Всесоюзная

 

374824

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 39/00

Заявлено 21.Ч!.1967 (№ 1165829/23 4) Приоритет 21 Ч1.1966, № 8984/66, 06.III.1967, № 3244/67, Швейцария

Опубликовано 20.lll.1973. Бюллетень № 15

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Миииотрав

СССР

УДК 547.821.2.07(088.8)

547.751.07 (088,8) Дата опубликования описания 7.V.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст Юккер, Антон Эбнетер и Жан-Мишель Бастиан (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) ВСЕСОЮЗНАЯ тат"@хо-тщ".т,«;,ц J

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

ПРОИЗВОДНЫХ ИНДЕНОПИРИДИНА

10. о — С=С 5

В.з

Предлагаемые соединения являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью, они могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Способ получения кислотно-аддитивных солей производных и нденопиридина общей формулы где R> — .водород, низшая алкил-, алкенилили алкинилгруппа, бензил- или фенилэтилгруппа;

R> — водород, хлор, бром или низший алкил, заключается в том, что оксисоединения общей формулы

0Н где R> и R2 имеют указаные значения, обрабатывают сильной минеральной или ор|ганической сульфокислотой с последующим выделением целевого, продукта известным способом, Если в качестве исходных продуктов используют соединения общей формулы

11 где R имеет указанные значения;

R, — алкенилгруппа, содержащая группировку

20,где R> —,водород или низшая алкилгруппа;

R4 и Ко — низшие алкилгруппы, то отщепление воды проводят в безводной среде.

Пример 1. 2-метил-1,3,4,9-b-тетратидро25 2Н-индено- (1,2-с) -пи ридин.

20,0 г 2-метил-1,2,3,4,4a,9b-гексагидро-,5Ниндено- (1,2-cJ -пиридин-5-ола нагревают с

200 лл 2 н. соляной кислоты в течение 20 мин с обратным холодильником до кипения. Затем

374824 охлаждают реакционную смесь до 0 С и отфильтровывают выпавший гидрохлорид указанного соединения, который сушат в эксикаторе и;перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 250 — 260 С (разложение).

Пример 2. 2-метил-1,3,4,9b-тетратидро-2Ниндено- (1,2,-с) - пиридин.

Раствор 5 г 2-метил-1,2,3,4,4а,9b- геюсагидро5Н-индено-(1,2-с) пиридин-5-ола и 15 г нафталин-1,5-дисульфокислоты в 50 мл:воды нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 час. Затем и спаряют реакционную смесь в вакууме досуха и;кристаллизуют остаток дважды из этанола. Бис-(2-метил-1,3,4,9b-тетрагидро- 2Н - индено- (1,2-с) -пиридин) нафталинен-1,5-дисульфонат плавится с разложением при 275 — 280 С.

Пример 3. 2-бензил-1,3,4,9b- гексагидро5Н-индено- (1,2-с) -пиридин.

10 г 2-бензил-1,2,3,4,4a,9b-.ãåêñàãèäðî-5Н-индено- (1,2-с) -пи ридин-5-ола нагревают,до кипения с обратным холодильником в смеси 15 мл концентрированной соляной кислоты и 35 мл воды,в течение 20 мин. При охлаждении реаюционной смеси кристаллизуют гидрохлорид указанното соединения, который отф IJIbTpoâûkâàþò и перекри сталлизоBbtвают сначала из воды, затем из этанола.

При,разогревании при 165 С он окра шивается постепенно в зеленый цвет и плавится с разложением при 215 — 225 С.

Пример 4. 1,3,4,9b-тетратидро-2Н-индено(1,2-с) -пиридин.

10,0 г 1,2,3,4,4a,9огексагидро-5Н-индено(1,2-с) - пнрндин-5-ол-гидрохлорида нагревают с 40 л1л 2 н. соляной кислоты при обратном потоке до кипения. Затем охлаждают реа кционн ую смесь до О С и отфильтровывают выпавший гндрохлорид указанного соединения, которое сушат в вакууме и перекристаллизовывают из мета,иола, т. пл. 302 — 308 С (разложение) .

Пример 5. 7-хлор-2-метил-1,3,4,9b-тетрагидро-2Н- и иден о- (1,2-с) -пи р идин.

10 г 7-хлор-2-метил-1,2,3,4,4а,9b-тексагидро5Н-индено- (1,2-с) - пиридин-5-ола нагревают со смесью 20 лл концентрированной соляной кислоты и 40 мл воды 20 мин с обратньв| потоком до кипения. Затем реакционную массу охлаждают, испаряют в вакууме и поглощают остающуюся лену ацетоном, причем кристаллизуется ги дрохлорид указанного соединения; т. пл. 256 — 258 С (разложение) после к ристаллизации из изопропанола.

Пример 6. 2,7-диметил-1,3,4,9b-тетрагидро2Н-и нден|о- (1,2-с) -пиридин.

10 г 2,7-диметил-1,2,3,4,4a,9b-тексагидро-.50индено- (1,2-с) -пиридин-5-ола нагревают с

100 мл соляной IKHicJIoты с обратным потоком до кипения в течение 20 мин. Затем испаряют реаюционную смесь в вакууме, добавляют

25 лл этанола и иапаряют еще раз. Получающийся в остатке гидрохлорид указанного соединения перек ристаллизовывают из этаяола/ эфира и затем из этанола. При нагревании

З0

65 он, начиная с 195 С, постепенно окрашивается в зеленый цвет и плавится с разложением при 250 — 255 С.

Пример 7. 2-н-пропил-1,3,4,9b-тетрагидро2Н-индено- (1,2-с) -пиридин.

8,0 г 2-н-пропил-1,2,3,4,4а,9b-гексагидро-5Ниндено- (1,2-с) -пиридин-5-ола нагревают с 80 мл

2 н. соляной кислоты 20 мин с обратным потоком до кипения. При охлаждении смеси кристаллизуется .гидрохлорид указанного соединения,,который отфильтровывают и перекрисгаллизовывают из 2 н. соляной кислоты, т. пл.

261 — 264 С (разложение).

П р,и м е р 8. 2-алкил-1,3,4,9b-тетрагидро-2Ниндено- (1,2-с) -пиридин.

10 г 2-алкил-1,2,3,4,4а,9b-гексагидро-5Н-индено-(1,2-с)- пиридин-5-ола на гревают с100 мл

2 н. соляной кислоты 20 мин с обратным потоком gto кипения. После охлаждения смеси отфильтровывают BbllIIBBIIIHH гидрохло1рид у каза нного соединения и перекристаллизовывают из 2 н. соляной кислоты, т. пл. 260 — 265 С (разложение) .

П р,и м е р 9. 2- (2-фенилэтил) -1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено- (1,2-с) - пиридин.

10 г 2- (2-,фенилэтил) -1,2,3,4,4а,9b-геюсагидро5Н-индено- (1,2-с) -пиридин-5-ола нагревают со смесью 30 мл концентрированной соляной кислоты и 70 мл воды 20 мин ic обратным потоком до кипения. Выпадающий уже во время нагревания гидрохлорид указанного соединения отфильтровывают после охлаждения Ichr10cu и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 240 — 242 С (разложение).

Пример 10. 7-бром-2-метил-1,3,4,9b-тетрагыдро-2Н-индено- (1,2-с) -пиридин.

4,8 г 7- бром-2-метил-1,2,3,4,4a,9b-.гексагидро5Н-яндено- (1,2-с) -пиридин-5-ола нагревают со смесью 14 мл концентрированной соляной кислоты и 28 мл воды 50 мин с обратным потоком до кипения. Затем реакционную массу охлаждают, испаряют в вакууме и погло щaют остаток этанолом, причем кристаллизуется гидрохлорид указанного соединения, т. пл.

251 — 255 С (разложение).

Пример 11. 2-этил-1,3,4,9b-:тетратидро-2Ни ндено- (1,2-с) пиридин.

10 г 2-этил-1,2,3,4,4а,9Ь-гексагидро-5Н-индено-(1,2-с)-пиридин-5-.ола нагревают с обратным потоком до ки|пения с 100 мл 2 н. соляной кислоты:в течение 20 мин. Выпадающий при охлаждении реакционной смеси гидрохлорид указанного соединения отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2 и. соляной кислоты; т. пл. 273 С (разложение).

П,р,и м е,р 12, 2-изопропил-1,3,4,9b-тетраги дро-2Н-индено- (1,2-с) -пиридин.

10 г 2-изолропил-1,,2,3,4,4a,9b-гексагидро5Н-индено- (1,2-с) -пиридин-5-ола нагревают до кипения с .oiopaTHblht 1потоком с 100 мл 2 н. соляной кислоты в течение 20 мин. При охлаждении,.реакционной смеси выпадающий гидрохлорид указанного соединения отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2 н, соляной кислоты; т. пл. 260 — 265 С (разложение).

374824

65

П р и и е р 13. 2- (2- пропинил) -1,3,4.96-т:: трагидро-2Н-индено- (1,2-с) -пири,дип.

10 г 2- (2-про пинил) -1,2,3,4,4а,9b-rezcar> gpo5Н-индено- (1,2-с) - пириди н-5-ола нагревают до кипения с 100 мл 2 н. соляной кислоты 20 мин с обратным потоком. При охлаждении реакционной смеси выпадающий гидрохлорид указанного соединения отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды; т. пл. 235 — 238 С (разложение).

Пример 14. A. (+)-2- метил - 1,3,4,96тетрагидро-2Н - индено-(1,2-с)-пиридин - гидрохлорид.

10 г (— ) -2-метил-1,2,3,4,4а,9b-гексагидро5Н-индено-(1,2-с)-пиридин-5-ола, т. пл. 135—

136 С из ацетона; (а)433 — 98,5 (с=1, метанол), нагревают до кипения с 50 мл 3 н. соляной кислоты в течение 15 мин с обратным потоком. Затем охлаждают реакционную смесь до 0 С и отфильтровывают выпавший осадок, который перекристаллизовывают пз

15 мл 2 и. соляной кислоты и сушат в вакууме при 80 С. (+) -2-метил-1,3,4,96-тетрагидро-2Н-индено-(1,2-с)-пиридин-гидрохлорид плавится с разложением при 250 — 255 С; (а) 43

+253 С (c=1,0, метанол).

Б. (— ) -2-метил-1,3,4,96 - тетрагидро-2Н-индено-(1,2-с)-пиридин-гидрохлорид.

Поступают, как Опвсано выше, но у потребляют в качестве исходного продукта (+)-2-метил-1,2,3,4,4а,9b-гексагидро-5Н - индено- (1,2-с)пиридин-5-ол, т. пл. 135 — 136 С (из ацетона); (а) 433 +97 (с = 1,0, метанол). ПолученЯый (— ) -2-метил-1,3,4,9b-тетрагидро-2Н - индено(1,2-с)-пиридин-гидрохлорид плавится с разложением и ри 250 — 255 С; (а) 43 4 — 253 (с = 1,0, метанол).

Пример 15. 2- (2-,бутинил) -1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-:индено- (1,2-с) -пиридин.

10 г 2- (2-бутинил) -1,2,3,4,4а,9b-гексагидро5Н-индено- (1,2-с) -пиридин-5-ола нагревают до кипения в 100 мл 2 .н. соляной кислоты в течение 20 мин с обратным холодильником. Далее матиссу оставляют охлаждаться и отфильтровывают. Остаточек перекристаллизовывают из

2 н. соляной кислоты. Полученный при этом гидрохлорид указанного соединения плавится при 210 — 215 С (разложение).

Пример 16. 2- (2-метилаллил) -1,3,4,96-тетрагидро-2Н-индено- (1,2-с) пиридин.

Поступают, .как в примере 15, но применяют в качестве исходного продукта 2-(2-метилаллил) -1,2,3,4,4а,9b-,гекоагидро - 5Н-индено- (1,2с)-пиридин-5-ол. Полученный при этом гидрохлорид указанного соединения плавится при

210 С (разложение).

Пример 17. 2-(транс-2-бутенил)-1,3,4,96тетрагидро-2Н-индено- (1,2-с) -пиридин.

Поступают, как:в примере 15, но в качестве сходного соединения применяют 2- (транс-2бутенил) - 1,2,3,4,4а,96 - гексагидро-5Н-индено(1,2-с) -пиридин-5-ол. Полученный при этом гидрохлорид указанного соединения плавится при 225 †2 С (разложение).

З5

Пример 18. 2-(3,3-диметилаллил)-1,3,4,96тет раги дро-2Н-и ндено- (.1,2-с) -пиридин.

К раствору 10 г 2- (3,3-диметилаллил)1,2,3,4,4а,9b-гексагидро-5Н - индено- (1,2-с) -пиридин-5-ола в 100 мл хлороформа лриливают

5,7 мл тионилхлорида и нагревают до ки пения в течение 30 мин с обратным холодильником.

Реакционную .массу после этого полностью испаряют. Остаток затем нагревают до 75 С в течение 10 мин с 20 мл воды, дают ему охладиться, отфильтровьгвают полученный при этом продукт и перекристаллизовывают из этанола. Гидрохлори д указанного соединения плавиться при 230 †2 С (разложение).

П р,и м е р 19. 2-(3-бутинил)-1,3,4,9b-тетрагидро-2Н-индено-(1,2-с)-пиридин.

10 г 2- (3-бутинил) -1,2,3,4,4а,96-гексагидро5Н-индено- (1,2-с)- пиридин-5-ола натревают до кипения в 200 мл 2 н. соляной кислоты в течение 20 мин с обратным холодильником. После этого реакционную массу оставляют охлаждаться и отфильтровывают. Остаток перекристаллизовывают из 2,н. соляной кислоты.

Полученный при этом гидрохлорид указанного соединения плавится при 235 — 237 С (разложение) .

Пример 20. А. (— )-7-хлор-2-метил1,3,4,9b-тетрагидро - 2Н - индено-(1,2-с) пиридин-гидрохлорид.

8 г (+ ) -7-хлор-2-метил-1,2,3,4,4а,96-гei<сагидро-5Н-индено- (1,2-с) - пиридин-5-ола, т. пл.

158 — 160 С из ацетона; (а)43 +144,9 (с =

= 1,0, метанол), натревают,до кипения с 40мл

5 н. соляной .кислоты в течение 40 мин с обратным холодильником. Помысле этого испаряют в вакууме, испаряют окончательно спиртом и перекристаллизовывают остаток дважды из изопрапанола, содержащего 5 /О концентрированной соляной кислоты. (— ) -7-хлор-2-метил1,3,4,9b-тетрагидро-2Н - индено-(1,2-с)- пиридин-гидрохлорид плавится при 255 — 260 С (разложение); (а) „ — 173,0 С (с = 1,0, метанол).

Б. (+) -7-хлор-2-метил - 1,3,4,9b-тетрагидро2Н-индено-(1,2-с)-пиридин-гидрохлорид.

Поступают, как у казано выше, но применяют в качестве исходного продукта (— )-7-хлор2-метил-1,2,3,4,4а,96 - гекса гидро - 5Н-индено(1,2-с)-пиридин-5-ол, т. пл. 158 — 160 С из ацетона; (а)43 144,9 (с = 1,0, метанол). Полученный (+ ) -7-хлор-2-метил-1,3,4,96-тетрагидро-2Н-индено- (1,2-с) -nHpt

Предмет изобретения

Способ получения кислотно-аддитивных солей производных инденопиридина общей формулы

374824

ОН

Составитель И. Бочарова

Редактор О. Кузнецова Техред Е. Борисова

Корректор Е. Денисова

Заказ 1150/12 Изд. № 371 Тираж 523 Подписное

UHI iI!11! Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Я вЂ” водород, низшая алкил-, aëêåíèëили алкинилгру!ппа, бензил- или фенилэтил1груп па;

1х — водород, хлор, бром или низший алкил, отличающийся тем, что оксисоединения общей формулы где Я, и Ка, имеют указанные значения, обрабатывают сильной минеральной или органической сульфокислотой с по!следующим выделением целевого продукта известным спосооом.

Приоритет 21.VI.1966 устанавливается по признаку Кт — водород, низший алкил или бензил; К, — водород, хлор или низ!ший алкил согласно заявке № 8984/166, поданной в Па10 тентное Ведомство Швейцарии, приоритет 06.111.1967 †признаку

R, †низш алкенил- или алкинилгруппа;

Кв — бром согласно заявке ¹ 3244/67, поданной в Па15 тентное Ведомство Швей Дарии.