Способ получения

 

(ii) 422147

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 07,04.70 (21) 1425236/

1705760/23-4 (32) Приоритет 08.04.69 5258/69 (ЗЗ) Швейцария

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень A 12 (51) М. Кл. С 07d 39/00

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изооретений в открытий (53) УДК 547,751 821.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 08.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Эбнетер, Жан-Мишель Бастиан и Фульвио Гадиент (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4aRS, 5SR, 9bSR)И (4aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4, 4а, 5,9b-ГЕКСАГИДРО-5-ФЕНИЛ-2НИНДЕНО-(1,2-с) ПИРИДИНО — СН -R-, Изобретение относится к области получения новых производных пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции восстановления с помощью, например, алюмогидрида лития применительно к соединениям пиридинового ряда дает возможность получить (4aRS, 5$К, 9bSR)- и (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5фенил-2Н-индено(1,2-с) пиридины общей формулы где R> — водород, низший алкил;

R2 — хлор, бром, фтор или низший алкил;

R3 — водород, хлор, бром, фтор, низшая алкил-, алкилтио- или алкоксигруппа, трифторметил.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения общей формулы где R 1 — водород, низшая алкил- или алкоксигруппа;

R2 и R3 имеют указанные значения. восстанавливают алюмогидридом лития, или гидридом алюминия, или дибораном в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде смеси или разделяют смесь (4aRS, 5SR, 9bSR)- и (4aRS, 5SR, 9bRS)-соединений на их изомеры известными приемами.

Соединения

Положение атомов водорода (4aRS, 5SR, 9bSR)-4а/96 транс-4а/5 транс25 (4aRS, 5SR, 9bRS)-4a/9b цис-4а/5 транс(4aRS, 5RS, 9bRS)-4а,<9b цис-4а/5 цис422147

В качестве инертного растворителя используют, например, тетрагидрофуран, диоксан.

Пример 1. (4aRS, 5SR, 9bRS) -2-этил-7хлор-5-п-хлорфенил-1,3,4,4а,5,9b — гексагидро2Н-индено (1,2-С) пиридин.

К 0,55 г алюмогидрида лития в 25 мл абсолютного простого эфира прибавляют по каплям при 0 С раствора 2,54 г (4aRS, 5SR, 9bRS)-2-ацетил - 7 - хлор - 5-n - хлорфенил1,3,4,4a,5,9b-гексагидро-2Н-индено(1,2-с) пиридина в 25 мл абсолютного простого эфира.

После перемешивания реакционной смеси в течение 1 час 45 мин при 0 С в течение 2 час

30 мин при комнатной температуре охлаждают до — 10 С и в течение 5 мин прибавляют по каплям 5 мл 20О/О-ного едкого натра. Отделяют эфирную фазу, сушат над сульфатом магния и концентрируют полностью. Перекристаллизовывают маслянистый остаток из н-гексана.

При охлаждении выделяется целевой продукт; т. пл. 75 — 77 С.

Пример 2. (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-хлор-5-пхлорфенил-1,3,4,4а,5,9b — гексагидро-2 - метил2Н-индено (1,2-с) пиридин.

К 2,35 г алюмогидрида лития в 70 мл аосолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям 0,63 мл моногидрата серной кислоты при — 10 С. Затем перемешивают смесь 1 час при комнатной температуре, опять охлаждают до температуры от — 10 до 0 С и прибавляют по каплям раствор 5,1 r сложного этилового эфира (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-хлор-5-п-хлорфенил-!,3,4,4а,5,9b-гексагидро - 2 (2Н) -индено(1,2-с) пиридинкарбоновой кислоты в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают смесь 50 мин при 0 С, при охлаждении прибавляют по каплям 10 мл насыщенного раствора сульфата натрия к смеси и разбавляют ее небольшим количеством тетрагидрофурана. Фильтруют смесь, полностью сгущают фильтрат и перекристаллизовывают маслянистый остаток один раз из н-гексана и после этого из этанола.

Получают целевой продукт; т. пл. 122—

125 С.

Исходные продукты получают следующим образом.

Пр и мер 3. (4aRS, 5SR, 9bRS)-2-ацетил-7хлор-5-п-хлорфенил-1,3,4,4a,5,9b - гексагидро2Н-индено(1,2-с)пиридин (для примера 1)

К 6,4 г (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-хлор-5-и-хлорфенил-1,3,4,4а,5,9b-гексагидро - 2Н - индено(1,2-с)пиридина в 40 мл пиридина добавляют по каплям 2,2 г уксусного ангидрида при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 час при комнатной температуре полностью сгущают смесь при пониженном давлении, поглощают остаток 50 мл хлороформа, промывают его 2 н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом магния и полностью сгущают его при пониженном давлении.

Получают (4aRS, 5SR, 9bRS) -2-ацетил-7хлор-5-п-хлорфенил-1,2,4,4а,5,9b - гексагидро5

2Н-индено (1,2-с) пиридин в виде бесцветного масла.

Пример 4. Сложный этиловый эфир (4aRS, 5SR, 9bRS) - 7-хлор-5-и-хлорфенил1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-2 (2Н) -индено(1,2-С) пиридинкарбоновой кислоты (для примера 2).

К раствору 48,5 г (4aRS, 5SR, 9bRS) -7хлор - 5 - п-хлорфенил -1,3,4,4a,5,9b-гексагидро-2 метил-2Н-индено (1,2-с) пиридина (т. пл.

122 — 125 С) в 300 мл бензола добавляют по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре раствор 63,5 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 80 мл бензола. Затем разогревают реакционную смесь

4 час с обратным холодильником, потом охлаждают до 20 С, промывают ее 2н. соляной кислотой и водой и сушат бензольную фазу над сульфатом натрия.

После отгонки растворителя при пониженном давлении получают указанный сложный эфир в виде бесцветного масла.

Пример 5. (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-хлор1,3,4,4а,5,9b - гексагидро-5 - и-хлорфенил-2Ниндено (1,2-с) пир идин.

К раствору 35 г (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-хлор1,3,4,4а,5,9b-гексагидро - 2-метил - 5-и-хлорфенил-2Н-индено(1,2-с) пиридина в 300 мл абсолютного бензола добавляют по каплям раствор из 43 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 80 мл абсолютного бензола в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем разогревают реакционную смесь в течение 3 час с обратным холодильником до кипения, охлаждают до 20 С, промывают ее

2 н. соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания раствора при пониженном давлении сушат остаток

3 час при температуре 90 С и растворяют его в 300 мл н-бутилового спирта, прибавляют

120 r гидроокиси калия и перемешивают 1 час

30 мии при 130 С. Охлаждают реакционную смесь до 20 С, разбавляют ее 600 мл толуола, промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют с помощью 2 н. винной кислоты.

При охлаждении доводят водные кислые экстракты карбонатом калия до щелочной реакции, после чего экстрагируют их метиленхлоридом. Промывают органические экстракты водой и сушат их над карбонатом калия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении выделяют остаток в вакууме; т. кип. 175 — 180 С/0,01 торр.

Пример 6. (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-хлор-5-пхлорфенил-1,3,4,4а,5,9b — гексагидро - 2-метил2Н-индено (1,2-с) пиридин.

К 800 г подогретой до 110 С полифосфорной кислоты прибавляют по порциям 100 г

4-(n-хлор-а - гидроксибензил)-3-п-хлорфенил1-метилпиперидина в течение 15 мин. Затем перемешивают реакционную смесь 8 час при той же самой температуре и при перемешивании наливают ее потом в смесь 3 кг льда и

1500 мл метиленхлорида. После этого нейтрализуют смесь концентрированным едким натром, отделяют органическую фазу и взбалты422147 ванием извлекают водную фазу еще три раза, употребляя по 1000 мл метиленхлорида.

Промывают органические экстракты водой, сушат их над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении.,Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем главная фракция превращается в масло при 195 — 200 С/0,01 торр. Кристаллическая часть, полученная пз ацетонитрила, представляет собой смесь изомеров с т. пл.

95 — 110 С. С помощью фумаровой кислоты в этаноле получают фумарат (4aRS, 5SR, 9bSR) — изомера с т. пл. 224 — 225 С. После отделения фумарата полностью сгущают маточный раствор фумарата при пониженном давлении и распределяют остаток между простым диэтиловым эфиром и 2 н. натровым щелоком. После высушивания и сгущения эфирной фазы перекристаллизовывают остаток из н-гексана.

Получают (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-хлор-5-пхлорфенил-1,3,4,4а,5,9b - гексагидро-2 - метил2Н-индено (1,2-с) пиридин; т. пл. 122 — 125 С.

Пример 7. 4- (n-хлор-а-гидроксибензил) -3п-хлорфенил-1-метилпиперидин (для примера 6).

А. 73 г магния в абсолютном тетрагидрофуране травят несколькими кристаллами йода.

Затем прибавляют по каплям раствор 574 г и-хлорбромбензола в 1200 мл абсолютного тетрагидрофурана так быстро, чтобы реакция продолжалась. Затем кипятят реакционную смесь еще 1 час 30 мин с обратным холодильником и при температуре флегмы прибавляют к образовавшемуся раствору Гриньяра раствор 169 г сложного этилового эфира 1,2,3,6тетрагидро-1-метилизоникотиновой кислоты в

500 мл абсолютного тетрагидрофурана.

После этого разогревают реакционную смесь еще 1 час 15 мин с обратным холодильником, затем охлаждают ее до 10 С и при перемешивании прибавляют ее к смеси 420 г хлорида аммония, 1000 мл воды, 1000 г льда и 1000 мл метиленхлорида. Отделяют органическую фазу и взбалтыванием извлекают водную фазу еще три раза, употребляя по 500 мл метиленхлорида. Промывают объединенные органические фазы водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме и при 220 — 230 С/0,06 торр получают 4-п - хлорбензоил-3-п-хлорфенил-1-метилпиперидин.

После перекристаллизации из метиленхлорида/пентана т, пл. 118 †1 С.

Б. К раствору 104 г 4-п-хлорбензоил-3-пхлорфенил-1-метилпиперидина в 700 мл этанола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 22 r борогидрида натрия и 3,5 r едкого натра в 70 мл воды так, чтобы температура не поднималась выше 40 С. Перемешивают реакционную смесь 2 час при 40 С и 3 час при

70 С и после прибавления 100 мл метанола по каплям выдерживают еще 30 мин при 70 С.

5 Затем сгущают реакционную смесь при пониженном давлении досуха п распределяют остаток между 1000 мл воды и !000 мл метиленхлорида. Отделяют органическую фазу и взбалтывапием извлекают водную фазу еще

10 два раза, употребляя по 500 мл метиленхлорида. Сушат ооъединенные экстракты метиленхлорида над сульфатом магния, отгоняют растворитель при пониженном давлении и маслянистый остаток — сырой 4- (и-хлор-а-гидрокси15 бензил) - 3-и-хлорфенил-1-метилпиперидин перекристаллизовывают из ацетона; т. пл. 140—

142 С.

Предмет изобретения

Способ получения (4aRS, 5SR, 9bRS)- н (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5фенил-2Н-индено (1,2-с) пиридинов общей формулы

25 где Ri — водород или низшая алкилгруппа;

Rg — хлор, бром, фтор или низшая алкилгруппа;

R3 — водород, хлор, бром, фтор, низшая алкил-, алкилтио- алкоксигруппа илн трифторметил, 40 отличающийся тем, то сосдннения общей формулы

50 где R i — водород, низшая алкил- нли алкоксигруппа;

К и В имеют указанные значения, восстанавливают алюмогидридом лития. HJIit

55 гидридом алюминия, или дибораном в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде смеси или разделяют смесь (4aRS, 5SR, 9bSR) - и (4aRS, 5SR, 9bRS) -соединений на их изомеры извест60 ными приемами.