Способ получения производных 1,4-дигидропиридина.12

 

о и -ае, к .и е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

383290

Союз Советский

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено 22.1.1971 (№ 1615395/23-4)

Приоритет 24.1.1970, № P 2003146.3, ФРГ

N. Кл. С 07d 29/40

ГосударстВенный комитет

Сонета Министрое СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 23.Ч.1973. Бюллетень № 23

УДК 547.822.1.07(088.8) Дата опубликования описания 26.XII.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Боссерт и Вульф Фатер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИ ГИДРО П И Р ИД И НА в, н

R200

СО-В

I

Предлагается способ получения новых соединений пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известного метода синтеза производных пиридина при конденсации эфиров р-кетокислот с альдегидами и аммиаком (метод Ганча) привело к получению новых соединений, обладающих интересными фармакологическимии свойствами.

Предлагаемый способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы где R — водород, насыщенный илп ненасыщенный, прямолинейный, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, который может быть замещен дикси- или алкоксигруппой, а также бвнзильный или фенэтильный радикал, арильный радикал которого может быть замещен 1 — 3 алкоксигруппами и/или 1 — 2 алкильными группами, и/или 1 — 2 атомами галогена, причем упомянутые алкильные и алкоксигруппы могут содержать 1 — 3 атома углерода, галоген — фтор, хлор или бром;

К1 — с прямой цепью или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атома углерода;

R2 — алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, который может быть с прямой цепью, разветвленным пли циклическим, насыщенным или ненасыщенным и который мо10 жет быть прерван в цепи 1 — 2 атомами кислорода и замещен оксигруппой;

Кз — арильный радикал, который может быть замещен 1 — 3 нитрогруппами и/. ли

1 — 3 атомами фтора, хлора, брома, и/или 1 — 2 оксигруппами, и/или 1 — 2 ацилоксигруппами, и/|или 1 — 3 алкоксигруппами, и/или диоксиметиленовой группой, и/или алкилмеркаптогруппой, и/или трифторметильной группой, и/или карбоксигруппой, и. илп карбалкоксигруппой, и/или алкилсульфонильной группой, и/или нитрильной группой, причем указанные алкильные, алкокси-, алкилмеркапто- или алкилсульфонильные группы содержат 1 — 4 атома углерода и перечисленные ацильные радикалы содержат 1 — 2 атома углерода, бснзильиый или стириловый радикал, пиридиловый, пиримидиниловый, фуриловый, тиениловый ил: пирролиловый радикал, причем указанные пиридиловый, пирролиловый, тиеииловый ил.!

30 фуриловый радикалы могут быть замещены

383290!!

О алкильным радикалом с 1 — 2 атомами углерода, а пиримидиииловый радикал может быть добавочно замещсн 1 — 2 метокси- или этоксигруппами;

R — низш ий прямолинейный или разв твленный алкильиый радикал с 1 — 4 aTouaìtt углерода, заключается в том, что производное и llt:(ñна общей формулы

R,— С вЂ” С =СН вЂ” R, 1!

О СΠ— R, где R и Ri имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с !3-кетосоединеиием общей формулы

R, — С вЂ” СН, — COOR, где Ri u Rq имеют указанные значения, и с аммиаком или амином общей формулы

Н,N — R где R имеет указанные значения, или с их солью, или с полученным из указанного 3-кетосоединения и амина енамиисм общей формулы

R, — С = СН вЂ” COOR, !

ХН вЂ” R где R, Ri и R имеют указанные зна (еш(я, при нагревании, например, до 70 — 120 С. Целевой продукт выделяют известным способом.

Реакцию можно проводить в среде органического растворителя при температуре кипения его. В качестве растворителя применяют спирт, ледяную уксусную кислоту,,пиридин, диоксан, диметил(роpмамид, диметилс ;Ih(jioксич, галогенироваиные углеводороды.

При получении предлагаемых соединений, в которых R не означает водород, реакцшо желательно проводить в пиридине.

Производное илидсна указанной формулы получают конденсацией альдсгида с (З-ликетоном.

Пример.

Л. Простой этиловый эфир 4- (3 -пи!м(дил)2,6-диметпл-3- ацето - 1,4 - дигидропиридии-5карбоновой кислоты.

Из 21,4 г пиридин-3-альдсгида, 20 г ацстилацстоиа, 2 см пиперид(ина в 250 сл беизола и 26 г простого этилового эфира !3-аминокротоновой кислоты получают целевой продукт.

После перекристаллизации из спирта образуется 17 г вещества с т. пл. 188 С. Attaлопгчно синтезируют и другие сосд,:(нения.

Б. Простой этиловый эфир 4-фенил-2,6-диметил-3- асцето - 1,4 - дип(дропиридин — 5 - карбоновой кислоты получают из 21 г бснзальдсгида, 20 г ацетилацетона, 2 смз пиперид((на в

250 см бензола и 26 г простого этилового эфира р-аминокротоновой кислоты в количестве 18 г (из спирта), т. пл. 167 С, 10

В. Простой этиловый эфир 4- (2 -нитрофснил) -2,6-диметил-3 - ацето — 1,4 — дигидроп:tpitдин-5-карбоиовой кислоты синтезируют из

30 г о-иитробензальдегида, 20 г ацетилацстона, 2 сл пиперидина в 250 слз бснзола и 26 г простого этилового эф,(ра f)-аминокротоновой кислоты в количестве 15 г (из спирта), т, пл.

174 176 C.

Г. Простой метиловый эфир 4- (3 -иитрофеиил) -2,6-диметил-3 - 3IIETQ - 1,4 — дигидропиридин-5-карбоиовой кислоты получают itç 7,8 г

3-нитробензилидснасцетилацетона и 3,9 г простого мстилового эфира !3-аминокротоиовой кислоты в течение 6 час при 100 С (наружная температура) в количестве 7 г (из спирта/димстилформамида), т. пл. 200 C.

Д. Простой метиловый эфир 4- (2 -фторфенил) -2,6- диметил — 3 - ацето- 1,4- дигидропиридин-5-карбоиовой кислоты ооразустся из

20,8 г 2-фторбеизилидеиацетилацстоиа и 13 г простого метилового э(1и(ра (3-а и и нокротоновой кислогы и течение 5 час при 100 C (ttaружная температура) в количестве 12 г (из метанола), т. пл. 177 С.

E. Простой этиловый эфир 4-(2 -трифтормстилфенил) -2,6 — диметил - 3 - ацето-1,4-дигидропиридин-5-карбоновой кислоты синтезируют из 12,8 г 2-трифторметилбеиз.(лидеиацстилацетона и 6,5 сл простого этилового эфира р-аминокротоновой кислоты в течение 6 час при 100 С (наружная температура) в количестве 7 г, т.,пл. 141 — 143 С.

/JAN. Простой метиловый эфир 4-(3 -трифторметилфеиил, — 2,6 — диметил - 3- ацсто - 1,4 - дигидропиридин-5-карбоновой кислоты ооразуется из 25,6 г трифторметилбснзилиденацстилацетона, 12 c1 метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8 г аммоиацетата в 25 сл пиридина в течение 2 час при 100"C (наружная температура) в количестве 11 г (из метанола), т. пл. 170 С.

3. Простой мстиловый эфир 4-(3 -нитро-4 хлорфснил) -2,6 - диметил — 3 - ацето- 1,4-дигидропиридии-5-карооновой кисл:ITI. получают (из 26,7 г 3-иитро-4-хлорб нзилидснацстилацетона (т. пл. 104 С), 12 с.и метилового эфира ацетоуксусиой кислоты, 8 г аммоиацетата в

25 сл ииридииа в течснllå 2 час при 100"С (наружная температура) в количесTBe 12 г (из метанола), i. пл. 177 C.

1 !. Р-Мстокси(этиловый эфир 4-фсиил-2,6-димстил-3 - ацето - 1,4 — дип(дропиридии — 5 - карбоиовой кислоты сингезируют из !8,8 г бсизилидена цстилацстона, 15 с.из rg-мстоксиэт (лового эфира ацетоуксусной кислоты и 1! сл аммиака в течение 3 час при 100 С (наружная температура), мас Io.

К. Фурфурилолый эфир 4-фсш(л-2,6-диметил-3-ацсто - 1,4 - д!(п(дроксипиридии - 5-карбоновой кислоты образуется из 18,8 г бсизилиденацстилацетона, 14 см фурфурилового эфира ацетоуксусиой кислоты и 11 см амkfttdка в течение 3 час при 100 C (наружная температура), масло.

383290

15.3300

C0 — Â, 33!!

0 СΠ— R, 20!

ХН вЂ” R

Составитель Г. Мосина

Техред Л. Богданова

1 е;)иктор О. Кузнецова

Корреи горы: Л. Царьков)1

Л. В))сил ьев,l

3!и)аз 343212 Изд. № 950 Тира-); 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, ир. Сапунова, 2

Л. Простой пропаргпловый эфир 4-фенил2,б-диметил - 3 - ацето -1,4-дигидропиридин-бкарбоновой кислоты получают из 18,8 г бензилиденацетилацетона, 14 см пропаргилового эфира ацстоуксусной кислоты и 10 см аммиака в течение 3 час прп 100 С (нарухкная температура) в количестве 11 г (из сппрта/простого эфира), т. пл. 199 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 1,4-дпгпдроппридина обшей формулы где R — водород, насьпценный плп Iei!3I.I Iщенный, прямолинейный, развствленный плп циклический алкпльный радикал с 1 — б атомами углерода, который может быть замешен окси- или алкоксигруппой, а также бензпльный или фенэтильный радикал, арпльныи радикал которого может быть замешен 1 — 3 алкоксигруппами и/или 1 — 2 алкпльнымп группами, и/или 1 — 2 атомами галогена, причем упомянутые алкильные и алкокспгруппы могут содержать 1 — 3 атома углерода, га,зо ген — фтор, хлор или бром;

R1 — с прямой цепью или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атома углерода; 35

R — алкильный радикал с 1 — б атомамп углерода, который может быть с прямой цепью, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный и который может быть прерван в цепсп 1 — 2 атомами кпс- 40 лорода п замешен оксигруппой;

R3 — арильныЙ радикал, KQTOpbIH может быть замешен 1 — 3 нптрогруппами и/плп

1 — 3 атомами фтора, хлора, брома, п/плп 1 — 2 оксигруппами, п/плп 1 — 2 ацилоксигруппа ми, 45 и/илп 1 — 3 алкокспгруппами, и/пли дпокспмстилеповой группой, и/или алкилмеркаптогруппой, и/плп трпфторметильной группой, п/илп каРбокспт!3Уппоп, 11 !nil ка РОЗ IK01

1i1ëîâûé, ф, Ри 10131111, )пс;п)ловь)Й 11.111 ппР!30l i I.1 013 ы Й P 3 . I п к 3.1, I I P I I 10 31 У к а 3;1 и и ы е !! п Р ! д и, I 0 B bl Й, п и P P o. п1, 1013 b) É, 1 не п п л 013 ы Й I i,l I I ф,,) ) I ловый радикалы могут быть замен)епы алкпльным радl к1)лом с — 2 атомllмп углерода.

3 ппрпмидпн) 1013hiii радикал мож T быть:IOба)30 1но 33 1! с I H (11 — — 2 1)еТОксп- II 111 ЭТО кспгруппами;

R.l — низший прямолинейный плп разв твлснный аl! Iiльный радикал с 1 — 4 атомамп углерода, от)ииаюш11ися тем, что производное п lll ltH3 обп!ей формулы

R,— С вЂ” С =СН вЂ” R, где Rl n Rl имеют указанные значснп;„

l1() 113СРГ3ЮТ 1333ПМ0.1СИCTВП)0 С (3-1 СТОСОСДИНС

lllIL м общей ф;)рмулы

R, — С вЂ” CH — COOR!!

0 где Rl и Кз имеют указанные значения, и с аммиаком пли амином общей 1!)Ормулl)

Н,Х вЂ” R где,", имеет указанные значения, илп с пх солью, пзи с Iloëó÷åííhlì пз ука33пного 1з-кетососдпне)шя и амина OI!Bi»II!0» общей формулы

R, — С =- СН вЂ” COOR где R, К и Кз имеют указанные зпаче)шя.

IlplI нагревании с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Спосоо по и. 1, OT.III÷à)oùïèoÿ тем, !то реакцию и роно.)ят и р и 70 — -120 С.

3. Спосоо по и. 1, от.)11иающ!111ся тем, что реакцию проводят и среде органического растворителя. например спирта, ледяной уксусной кислоты, пирпдп на, дпоксана, 1пмеT!I )формамида, дпмстплсульфокспда, галогсн )ро131)ННОГО 3 ГЛСВО IOPO:13, 11PII ТЕМПСРат3 PC 1И1ПЕ нпя растворителя, 4. Способ пO и. 1, От.)1)чан)ш!н)!ся тем, что дл 11 нолт чспп я co(дп пепи Й, Где 1;, не Озн)lч)lеT водород, реакцию Ilpoi)ol))ò в пирпдинс.