Способ получения амидов аденозин-5'-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К П А ТЕК ТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 51/54

Заявлено 14.ЧИ.1971 (№ 1684055/23-4)

Приоритет 14Л П.1970, № P 2034785.7, ФРГ

Опубликовано 29.Ч.1973. Бюллетень № 25

Дата опубликования описания 29 Ч111.1973

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.857.7.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрих Фаул анд (Австрия) Вольфганг Камне, Макс Тиль, Карл Дитманн и Вольфганг Юран (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ

АДЕНОЗИH-5 -КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

NH;»

НОО N H.

0 0

Изобретение касается получения соединений, которые могут найти применение,в качестве физиологически активных веществ.

Широко известен апособ получения амидов карбоновых кислот, заключающийся в том, что эфиры карбоновых кислот подвергают, взаимодействию с аминами. Обычно взаимодействие происходит в растворах при комнатной температуре в течение длительного времени.

Предлагается способ получения новых соединений, обладающих значительной физиологической активностью, Способ получения амидов аденозин-5 -карбоновой кислоты общей формулы где R> и R — водород, гидроксильная, амино-, низшая алкильная, низшая алкенильная, низшая амивоалкильная, циклоалкильная, оксиалкильная группа или пиперидиновый остаток, или R и Яг — двухвалентная алкиленовая группа с 4 — 7 атомами углерода, которая может прерываться атомом кислорода втли серы, или имино-, алкилимино-, или арилиминогруппа;

Z — атом водорода или низшая алкилиденовая груп па, или их солей заключается в том, что реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы

20 где 2 имеет вышеуказан|ное значение, .подвергают взаимодействию с амином общей формулы

К, 25 NH

) г где R и R. имеют вышекуазанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или

30 в виде солей.

385448

В качестве реакционноспособного производного используют галогениды, смешанные ангидриды, имидазолиды и сложные эфиры низших алифатических илн аралифатических спирто,в.

B основном в качестве исходного соединения применяют сложные эфиры аденозин-5 -карбоновой кислоты.

Обычно реакцию проводят в инертном растворителе, преимущественно в метаноле, при комнатной температуре или при небольшом нагревании. Реакцию можно вести без растворителя в присутствии большого избытка амина.

Фармакологически применимые соли получают обычным способом, например .путем нейтрализации целевого продукта нетоксичной неорганической или органической кислотой, например соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой или янтарной.

Пример 1. Аденозин-5 -карбоксамид.

5 г метилового эфира аденозин-5 -карбоново кислоты смешивают со 100 мл 25 -ного метального раствора аммиака. Получают прозрачный .раствор из которого после некоторого стояния выкристаллизовывается осадок. Выделяют 4,1 г аденозин-5 -карбоксамида с т, пл.

244 †2"С (выход 91"/о от теоретического).

После перекристаллизации из воды вещество плавится при 249 — 250 С.

Пример 2. 2,3 -0-изопропилиденаденозин-5 -карбоксамид, а) Суспендируют 2,5 г метилового эфира

2,3 -0-изопропилиденаденозин - 5 -карболовой кислоты в 250 мл 25 /о-ного метанольного раствора аммиака и перемешивают 4 дня при .комнатной температуре в стеклянном автоклаве.

Выпавшее в осадок вещество отсасывают и перекристаллизовывают из воды. Получают 1,7 г (выход 60 /о от теоретического 2,3 -0-изопропилиденаденозин-5 -карбоновой кислоты в

50 мл 25 /О-ного метанольного раствора аммиака и раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем отгоняют .в вакууме растворитель и остаток .выкристаллизовывают из воды. Получают 2,4 г (46 /о от теоретического) 2,3 -0-изопропилиденаденозин-5 -карбоксамида с т. пл. 216 С.

Исходный продукт — хлорид кислоты получают известным способом из 2,3 -0-изопропилиденаденозин-5 -карбоновой кислоты путем нагреван ия со смесью тионилхлорида и диметилформамида. Соединение высаживают из реакционной смеси после охлаждения в кристаллическом виде и после отсасывания и промывания его можно сразу обрабатывать абсолютированными хлороформом и эфиром.

Пример 3. N-Аллиламид аденозин-5 -карбоновой кислоты.

5 г метилового эфира аденозин-5 -карбоновой кислоты суапендируют в 150 мл метанола, смешивают с 15 г аллиламина и при нагревании перемешивают 1 час. Полученный про5

5О

55 б0 б5

4 зрачный раствор выдерживают при комнатной температуре 2 дня, затем отсасывают кристаллический осадок,и сгущают маточныи раствор. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метанола. Выделяют 2,8 г (выход 54 /О от теоретического) N-аллиламида аденозин-5 -карбоновой кислоты с т. пл. 189—

190 С.

Аналогично взаимодействием метилового эфира аденозин-"-карбоновой кислоты со следующим соединениями получают: а) С метиламином — iV-метиламид аденозин-5 -карбоновой кислоты, т. пл. 237 †2 С (выход 45 от теоретического) б) С этиламином — N-этиламид аденозин5 -карбоновой кислоты, т. пл. 220 — 222 С (выход 67 от теоретического) в) С оксиэтиламином — N- (P-оксиэтил)амид аденозин-5 -карбоновой кислоты, т.,пл.

198 †1 С (выход 58 от теоретического) г) С изопропиламином — iN-изопропиламид аденозин-5 -карбоновой кислоты, т. пл. 145—

147 С (выход 53Я от теоретического) д) С бутиламином — N-н-бутиламид аденозин-5 карбоновой кислоты, т. пл. 109 — 111 С (выход 88 /О от теоретического) е) С изобутиламином — Х-изобутиламид аденозин-5 -карбоновой кислоты, т. пл. 194 — 196 С (выход 85 о от теоретического)

K) С диметиламиноэтиламином — N- (2-диметиламиноэтил) -амид аденозин-5 -карбоновой кислоты, т. пл. 136 — 138 С (выход 84 /О от теоретического) .

Пример 4.,Х-Циклопентиламид аденозин-5 -карбоновой кислоты.

5 г метилового эфира аденозин-5 -карбоновой кислоты .вместе с 20 мл циклопентиламина нагревают на паровой бане 30 мин, получая прозрачный раствор. Отгоняют избыточный амин, остаток промывают эфиром:и затем перекристаллизовывают из метанола и изопропанола. Получают 2,4 г (43 /О от теоретического)

Х-циклопентиламида аденозин-5 -карбоновой кислоты с т. пл. 201 — 202 С.

Аналогично взаимодействием метилового эфира аден озин-5 -карбоновой кислоты со следующими соединениями получают: а) С циклогексиламином — N-циклогексиламид аденозин-5 -карбоновой кислоты, т, пл.

134 †1 C (выход 50 от теоретического)

0) С морфолином — морфолид аденозин-5 карбоновой кислоты, т. пл, 248 — 249 С (выход

37 О/о от теоретического) г) С пиперидином — iNI-пентаметиленамид адензоин-5 -карбоновой кислоты, т. пл. 225—

226 С (выход 44О/о от теоретического) д) С М-метилпиперазином — М,N-(3-метил3-азапентаметилен)-амид аденозин-5 -карбоновой кислоты, г. пл. 155 †1 C (выход 48 /о от теоретического)

Пример 5. Лденозин-5 -гидроксамовая кислота.

5 г метилового эфира аденозин-5 -карбоновой кислоты смешивают в спиртовом растворе с избытком гидроксиламина, нагревают до

60"С до получения прозрачного раствора, затем без дополнительного нагрева перемешивают 2 час. Кристаллический осадок отсасываIoT и перекристаллизовывают из воды. Получают 4,0 г аденозин-5 -гидроксамовой кислоты с т. пл. 224 — 225 С (с разложением), выход 83 /о от теоретического.

Пример 6. Гидразид аденозин-5 -карбоновой кислоты.

5 г метилового эфира аденозин-5 -карбоновой кислоты суспендируют в 150 мл метанола, смешивают с 20 мл гидразингидрата и нагревают до кипения, При этом эфир растворяется, а гидразид выпадает II виде мелкокристаллического осадка. После стояния в течение ночи осадок отсасывают, промывают метанолом и сушат. Получают 4,4 г гидразида аденозин-5 карбоновой кислоты с т. пл. 270 — 272"С (с разложением), выход 93 от теоретического. Оединение перекристаллизовывают,из горячей воды.

ll р и м е р 7. N,N-Диметиламид 2,3 -0-изопропилиденаденозин-5 -карбоновой кислоты.

5 г хлорида 2,3 -0-изопропилиденаденозин5 -кар Ооновой кислоты рас гворяют в 50,нл

25 -ного раствора диметиламина в метаноле и выдерживают,при комнатной температуре

1 день. Затем в вакууме отгоняют избыточный амин и метанол, остаток растворяют в хлороформе, раствор дважды промывают водой. iloсле сушки над хлоридом кальция отгоняю. хлороформ и остаток сушат в вакууме. Получают 2,3 г (выход 44 "/о от теоретического)

N,N-диметиламида 2,3 -0-изопропилиденаденозин-5 -карболовой кислоты в виде аморфных матовых чешуек. Структуру определяют при помощи масс-спектроскопии.

Г1 р и м е р 8. Х-трет-Ьутилaмид аденозин"-карбоновой кислоты.

5 г метилового эфира аденозин-5 -карбоновои кислоты вместе с 100 ял трет-бут11ламина нагревают на паровой бане до получения прозрачного раствора. Затем раствор выдерживают при комнатной температуре 16 час. Далее отгоняют избыточный трет-бутиламин, остаток смешивают с метанолом, еще раз выпаривают досуха и сухой остаток отсасывают после суспендирования с холодным метанолом. Б результате двухразовой перекристаллизации из небольшого количества метанола получают

2,15 г (выход 38 от теоретического) х1-третбутилямнда аденозин-5 -карбоновой кислоты с т. пл. 279 — 280"С (c разложением).

385448

Пример 9. М-Пнперидиноамид аденозино -II 1I5OIIOIIOÉ J Jfo 1OTbI.

5 Я метилового эфира аденозин-5 -карбоновой кислоты и 25 г Х-аминопиперидина I!a!.ревают на паровой бане 2 час, затем,реакционную смесь охлаждают и соединение осаждают путем добавления 350 мл эфира. Твердый осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,6 г (выход 42 от теоретического) N-пипериднноамида аденозин5 -карбоновой кислоты с т. пл. 189 — 191 С, П р едмет изобретения

1. Спосоо получения амидов аденозин-5 карбоновой кислоты обгцей формулы:

30 где 1 и К вЂ” водород, п1дроксильная, ами1О- низшая алкильная, низшая алкенильная низшая аминоалкильная, циклоалкильная или оксиалкильная группа или пиперидиновый остаток, или К и Ка — двухвалентн ая алкиленовая группа с 4 — 7 атомами углерода, которая может прерываться атомом кислорода или серы, или имино-, алкилнмнно-, или арилиминогруппа

40 Z — ятом Водорода или низшая ялкилиденовая группа, илн их солей, отличающийся тем, что реакционноспособное производное соответствующей аденозин-5 -карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с амином с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей известным способом.

2. Способ по п. 1, отличаюи1ийся тем, что в качестве реакционпоспособного производного

5О используют галогениды или смешанные ангидриды, или имидазолиды, или сложные эфиры низших алифатических илн аралифатических спиртов.

Составитель В. )Кестков

Текред Л. Камышиикова

1зсдактор Л, Ушакова

Корректор Г. Агаян

Типогоабия. пп. Савинова, 2

Заказ 2287/14 Изд. Ма 721 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Когаитста по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 1К-35, Раушская наб., д. 4 5