Вптб

 

399)33

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимь и от патента М>

М. Кл. С 07 51/52

Заявлено 04,1Х.1969 (№ 1358113/23-4)

Приоритет 18.IХ.1968,;V P 1795357.0, ФРГ

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений н открытий

Опубликовано 27.1Х.1973. Бюллетень ¹ 38

УДК 547.853.3/963..32.07(088.8) Дата опубликования описания 27Л .1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Хельмут Форбрюгген и Петер Штрелке (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2-ТИОП ИРИМ ИДИ ННУКЛ ЕОЗИДОВ нн Г

Ах

Б Х

15 нн ,),л

S N А,  — Si — А, А, Изобретение 0т носится к новому способу получения соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Тиопиримидиннуклеозиды до сих пор получали неудобными способами и с плохими выходами, например, путем взаимодействия Nглюкозилтиомочевины с а-замещенным р-алкоксиакрилхлоридом. Предлагаемый способ открывает простой путь получения 2-тиопиримидиннуклеозидов путем прямого N-глюкозидирования соответствующих тиопиримидинов.

Использование указанной модифицированной реакции Гильберта — Джонсона с галогенсахарами, которая приводит к получению N>нуклеозидов, также является неожиданным, поскольку имеются сведения, что при аналогичных реакциях образуются не К1-нуклеозиды, а О-глюкозиды.

Предлагается способ получения 2-тиопиримидиннуклеозидов общей формулы где Х вЂ” атом кислорода или группа ХН, Y атом азота или группа Cl-!, R — атом водорода, алкильная группа, содержащая 1 — 4 углеродных атома, галоген, нитро-, нитрпльная, низшая алкиламино-, низ5 шая алкоксильная, или группа — (СНе) „— — СΠ— Л, где в=О, 1 или 2, а А — О-алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода, амино-, или низшая алкиламníîãðóïïа, 2 — остаток сахара.

10 Способ состоит в том, что соединение общеи формулы

20 в которой Х, Y u R имеют указанные значения, обрабатывают силилирующим реагентом с получением соответствующих дисилилпроизводных, причем в качестве силилирующего реагента применяют соединение общей

25 формулы

30 где Аь А и Аа — низшие алкильные группы, 399133 а  — нуклсофнльная группа, например галогсн, ацстамидная или тримстилсилиламиногруппа, в соответствующих случаях, в присутствии трстичных аминов. Дисилилированное соеди подвергают взаимодсйстви1о обычным способом с защищенным галогенсахаром в присутствии псрхлората серебра до образования защищенного NI-нуклсозида и от последнего отщспляют защитныс группы известным способом.

Пример 1. 6,4 г 2-тиоурацила кипятят с обратным холодильником в течение 16 час с

130 мл гексамстилдисилазана, 1,5 мл тримеTHJIхл0рcH 1 а II H H ОО >1 l,« ио1 cà II <1. П0c. Iс гонки всех кипящих до 120 С (760 мм рт. ст.) компонентов реакционной системы, остаток персгонястся. Температура кипения 140 С (0,4 мм рт. ст.). Выход 13,8 г (количественный) 2-трнмстилсилилтио-4-тримстнлсилилОКСНН ИРИ МИДHIIII.

6,8 г 2-триметилсилнлтио-4-тримстилсилилоксипиримидина растворяют в 80 мл абсолютного бснзола и дооавляют к раствору 12,1 г

1-хлор-2,3,5-три-О-бензоилрибофуранозы в

80 мл абсолютного оснзола. При добавлении раствора 5,2 г псрхлората серебра в 100 мл абсолюпюго бензола раствор окрашивается в желтый цвет и при этом выпадает белый осадок хлорида серебра, После одночасового стояния при комнатной температуре в темноте реакционную смесь экстрагируют по одному разу насыщенными растворами бикарбоната натрия, тиосульфата натрия и поваренной соли и после высушивания упаривают, Выход 15 г IIeo IHIIICIII1010

2-тиоуридинтрибензоата. Путем кипячения неочищенного продукта с гсксаном (2X300 мл) удаляются остатки непрореагировавшего сахара и таким образом получают 10,5 1. (что составляет 73,5% от теоретического выхода) некристаллического продукта средней степени чистоты (а) o = — 28,4 (C=0,5 в хлороформе).

3,5 г 2-тиоуридинтрибснзоата растворяют в

250 мл мстилового спирта, насыщенного аммиаком, и оставляют стоять в течение ночи.

После этого унаривают в вакууме, остаток после упаривания переносят в смесь, состоягцую из воды и уксусноэтилового эфира, и водную фазу после этого экстрагируют еще

6 раз диэтиловым эфиром. Послс упаривания водной фазы получают 1,65 г нсочищсш1ого

2-тиоуридина (количественный BI Ixojl,), который затем перекристаллизовывается из смеси этилового спирта и воды; т. пл. полученного соединения 214 — 215 С. (а) О=+39,53 (С =

=0,5 в воде).

Пример 2. 10 г 2-тиоурацил-5-этилового эфира уксусной кислоты, 100 мл гексаметилендисилазана и 1,5 мл триметилхлорсилана кипятят в течение 2 час с обратным холодильником, Обработку реакционной смеси производят, как в примере 1. Полученный 2-триметилсилилтио-4 - триметилсилилоксипирими5

2!)

?5

Зо

65 дин-5-этиловый эфир уксусной кислоты имеет т. кип. при 170 С (0,1 мм рт. ст.). Выход указанного продукта 14,8 г (88% от теоретического) .

5,38 г 2-триметилсилилтио-4-триметилсилилоксипири IH3HII-5-3ТН. 101301 эфира уlcc) cIIOII кислоты и 7,22 г 1-хлор-2,3,5-три-О-бснзоилрибофуранозы в 60 мл абсолютного бснзола добавляют к 3,11 г псрхлората серебра в 30 мл абсол1отного бснзола. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Выход составляет 10,5 г. Перскристаллизован ый из смеси ацетона с циклогсксаном продукт, вес когорого составляет 7,8 г (78% от тсорсти 1сског0), -2-тиоуридин-5-этиловый эфир трибснзоат имеет т, пл. 118—

120 С. (n)1> — — — 83 C (C=0,5 в хлороформе).

3,3 г 2-тиоуридHII-5-эгнлового эфира уксусной кислоты-трибс1 зоата растворяют в 250 мл аосолюI ИОГО мети.!Оного спн11т11 H Оставля10т стоять в течение почи с 5,25 мл 1 М раствора мстнлата натрия. После нейтрализации при помощи Дауэкc 50 (11- -форма) упарнвают растворитель в вакууме и остаток после упаривания распределяют в смеси воды с уксусноэтнловым эфиром, Водную фазу сщс чва>кды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Во.1ный раствор обраба Iûâàþò углем, филыруют, упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси мстилового спирта с водой в coo1110»1eIIHH 4: 1. Выход составляет 1,18 г (74% от теоретического) 2-тиоуридин-5-мстнлового эфира уксусной кислоты, т. Ил. полученного соединения 195 — 197 С. (а J 0 =+19,8 С (C = 0,5 в воде) .

500 мг 2-тиоуриднн-5-этилового эфира уксусной кислоты — трибензоата растворяют в

40 мл концентрированного водного раствора аммиака и перемешивают в течение 16 час при температуре 24 С. Раствор упаривают и образовавшийся остаток перскристаллизовывают из мстилового спирта. Получают 165 мг (68% от теоретического) 2-тиоуридин-5-амида уксусной кислоты, т. пл. которого 217 — 218 С.

П р и м с р 3. 10 г 5-этил-2-тиоурацила кипятят с 100 мл гексаметилдисилазана и 2 мл трнметнлхлорсилана в течение 2 час с обратным холодильником, Обрабатывают продукт, как в примере 1. Получают 17,5 г 2-триметилсилилтио-4-триметилсилилокси-5 - этилпиримидина, т. кип. продукта 120 С (0,01 мм рт. ст.).

4,7 г 2-триметилсилилтио-4-триметилсилилокси-5-этил-пиримидина перемешивают с 6 г

1-хлор-3,5-ди-О-п-толуил-2 - дезоксирибофуранозы и 3,7 г перхлората серебра в 100 мл бензола в течение 30 мин при комнатной температуре. После обработки продукта реакции, как в примере 1, получают 7,1 г неочищенного продукта (81 % от теоретического). Путем фракционной кристаллизации от этилового эфира уксусной кислоты получа1от бета-энантиомер, т. пл. 199 — 202 С. (а)п= — 82,5 (С=

=0,5 в хлороформе) и альфа-энантиомер

399133 (кристаллизуется из ацетона), т. пл, 1G4—

166 С. (а)г5=+6 (Г=0,5 в хлороформе) 2тио-5-э гил-2 -дезокс нури LH I I;Lè Toëó H;! a Ta.

Л, 450 мг чистого бета-энантиомсра оставляют стоять с 80 мл метилового спирта, 113

cI IHlcIIIIofo аммиаком, в Tc÷åíèå 48 час при комнатной температуре. По истечении укязашюго промежутка времени раствор уняривают, встряхивают оставшееся масло с диэтиловым эфиром дo тех пор, пока нуклеозид не закристаллизуется полностью, дскантируloT и псрскристаллизовывают продукт и", смеси ацетона с серным эфиром. Выход 180 мг (75% от теоретического). 2-Тио-5-этил-2 -дс:— оксиуридин плавится при 187 — 188 С. (а)п=

=+6,5 (С=0,5 в ИеОН).

5. 95 1-хлор-3,5-ди-О-п-толуил-2-дезоксириоофурянозы суспендиру1от в 150 мл бензола, приливают раствор 70,5 г 2-триметилсилилтио--1-триметилсилилокси-5-этилпиримидина в

250 мл LIcl!30.!3 и после этого при охлаждении прилива!от раствор 54 г перхлората серебра в 700 мл бензола. Тотчас же образуется вязкий осадок. Через 30 мин прибавляют 1 л хлороформа, отделяют хлорид серебра и тотчас же нейтрализуют фильтрат насыщенныч раствором бикарбоната натрия и поваренной соли и упаривают смесь. Полученную смесь энантиочеров кипятят в 1 л смеси уксусного эфира и ацстона (в соотношении 1,5: 1). осгавляloT îx:!aæäaòüñÿ и отделя!от чистый Оетаэнантиомср 5-этил-2 -дизоксиуридиндитолуилата с т. пл. 196 — 198 С). Упяривя!От и снова

IIoBTopBloT указаннуlî процедуру, при этом снова получается 6,8 г бета-энантиомера. Общий выход составляет 56,5О!О. После перскристаллизации из смеси ацетона и этилового эфира получается 30 г альфа-энантиомсра.

П р и ч с р 4. 5 г 2-триметилсилилтио-4-триметилсилилокси-5-этилпиримидина, нолучсll ные, lcaic в примере 3, нагревают с 5,72 г ацстобромглюкозы и 3,8 г перхлората серебра в 150 мл толуола в течение 75 15!HII при тсмпературс 60 С и затем реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. Получают

6,1 г (85% от теоретического) срс,шсй степени чистоты, но не кристаллического 2-тио-5-этил1 - бета - тстраыцетилглюкопиранозилурянила.

Г1осле омылсния, кяк в примере 1, получают с количественным выходом некристалличсский 2-тио-5-этил-1-!бета-ГЭ-r;нoкnпиpяз!!.7х ряцил.

Пос.!c обработки смесью пиридина с бснзоилхлори,7ом полу IaloT кристаллический 2тио-5-этил-1-бета-D - глюкопиряaèлуряцилтстрабензоят с 80,/1-ным выходом и т. пл. 156 ——

157 Г. (а)и=+98,5 C (С=0,5 В хлороформе).

Пример 5. 5,2 г 2-тио-б-азаурацила, 100 чл гексачстилендисилазана и 1,5 мл триметилхлорсилана 1 час кипятят с обратным холодильником и затем обрабатывают, как в примере 1, получают с количественным выходом

3- тримстилсилилтио - 5- триметилсилилокси1,2,4-триазип, т. кип. 120 С (0,1 мм рт, ст.).

1) г 3-триметилснлилтио-5-тримсгилсилилокси-1,2,4-триазина, 20 г 1-хлор-2,3>5-три-О-бснзоилриоофуря!н1зы и 12 г перхлоратя серебра перемешивают в течение ночи в 200 мл бсllзола. Обработку продукта производят в соответствии с примером 1. Получают 18,5 г (78 !о OT тcîðåòè÷ññêîãî) кристаллического 2тио-5-!131!ури,!ин риб!Снзоята, который перскристаллизовывяется из небольшого количества хлороформа и этилового cllHpTI!. После перскристаллизанни т. пл. 173 С. (а) H=

= — 35Л=С (С=0,5 в хлороформе).

12 г 2-тио-5-язяуридшп.риоснзоата омыляют в соответствии с примером 1 в присутствии

1,2 л метилового спирта, насыщенного аммиаком. Получают 4,6 г (87ОО от тсорстичсского) неочищенного продукта. После перекристаллизации из этилового спирта получают 3,7 г кристаллического 2-тио-6-3зауридиня (701!о от теоретического) с т. нл. 197,5 С. (а)п= — 96,6 (С=0,5 в воде).

Пример 6. 18 r 2-тиотимина кипятят с

200 мл гексямсгилендисилязаня (ГМД) и

10 мл трнчстилхлорсилана в течение 20 час с oop37 !1ь! м кол о:!ил ьни ком. П17!! I!op ìaë!>IIOì давлении сначала отгоняют основное количество ГЛ1.г(. нос,!с этого удаляют остальное количество ГМ(прн 100 С (!5 мм рт ст,) и остаток нсрегонястся при 120 Г (0.02 мм рт. ст.). По !xi!;»07 34.6 г (95,5 "(от теоретического) 2-тримстнлсилилтио-4-! рих!07илсилилокси-5-мсти,!пнримндиня (1) .

К смеси 34,6 г (1) в 250 мл бснзо !3 и 42,2 г

1-а-хлор-3.5-1и-О-(! - толунл-2-дсзоксирибофуранозы в 250 мл бснзоля (причем рястворенис неполное) при охлаждении льдом прибавляют

22,6 г псрхлорята серебра в 350 чл оензола, при э !>Ом pallcc мутны jl pacTBOp ст3ВОВитс51 и p03 р;! ни>! 1 1. 1срсз 1 0 XIIIII н 3 ин11 ется Вь!дс!!ениее хлорида серебра. После одночасового стояния в темноте раствор переносят в насыщенный раствор бикярбонята натрия и встряхивают до нсйтря.7ьной реакции. Нс дожидаясь разделения фяз, прибавляют около 200 мл насыщенного раствора тиосульфатя натрия, снова гстряхивяют и разделяют фазы, Органическую фязм встряхивают с насыщсншям раствором хлористого натрия, сун!ат и упариВяloT. 1,0HcT3,7,11!i!cclcHj !70дУкт pañòÂOp51IoT II cvccH. c0cTo51IHcjI из 350 М,7 15!сТН IОВОI О с 11H p T 3 11 1 50 .,1л 3 I I OTO I I 3. 11 Ост 1!I,7 310 T cT051 TI> в холодильнике 17 течение ночи. Выделившиеся кристаллы — !1.6 г (22 Оп от теоретического) имеют т, пл, 197 — 201 Г и прсдставля!от собой практически чистый бета-энантиомср 2Т!!ОТИ>!ИДИНДИTOЛ, И737 . 51<1ТОЧНЬ!!! Р3СТВОП ЧНЯривают н зятсч растворяют при нагревании в 250 м.! метилового спирта и 50 мл уксусного эфира. Ппи про ц1лжитсльном охлаждении выделяют 15,5 r (29О, от теоретического) кристаллического осадка я,п.фя-энянтиомера, т. пл. 182 — 184"C.

Л.7ьфя-эпантиомер

Вышслено, ", -, С 631: Н 526; N 566; S

6,47, 399133

Найдено, %: С 63,0; Н 5,33; N 5,67; $6,73.

fn)n — — +2,8 (C=0,5 в хлороформе).

Бета-энантиомер

Найдено, %: С 62,9; Н 5,34; N 5,80; $6,71. (<>.)n= — 96,8 (С=0,5 в хлороформе).

Очищенный альфа-, соответственно, бетаэнантиомер оставляют стоять со 175-кратным количеством метилового спирта, насыщенного аммиаком, в течение двух дней, после этого упаривают в вакууме, дважды декацтируют с серным эфиром ц маслообразный осадок кристаллизуется. Получают с 62%-ным Bblxoдом альфа-2-тиотимнлиц с т. цл. 152 — 153 С, (а)г>=51,5 (C=0,58 в метиловом спирте) и бета-энантиомер получают с выходом 82% с т. пл. 182 — 183 С, (<>.)n=+16 (С=0,5 в метиловом спирте).

Пример 7. Растворяют в свежеприготовленном растворе этилята натрия (7,55 г натрия, 205 мл этилового спирта и 24,9 r тиомочевины). В течение 40 мин к данному раствору прибавляют 40 г этоксиметиленмололинитрила (путем соответству1ощего подогрева жидкости) и кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. После этого добавляют 575 мл волы, раствор полкцсляют 60 мл уксусноц кислоты и кипятят 5 мин. Выпавшие кристаллы после охлаждения отделяют от раствора. Получают 57 г (98% от теоретического) 2-тио5-цианоцитозина. Полу 1енное соединение окрашено в желтый цвет и может быть перекристаллизовано из смеси лиметилфорчачила с водой.

10 г полученного тонко измельченного соединения кипятят с 500 л>л смеси лцоксяца и гсксаметилендисилазаца (1: 1) ц 1 г сульфата аммония в течение 24 час с обпатцым холодильником. Получают 13,5 г (70% от теоретического) маслообразцого продукта — 2триметилсил илтио-4-тпн метил сил ила м и но — 5цианопиримидина (2), который затем легко кристаллизуют.

К DBcTBopy 15,2 r (2) и 24,7 r 1-хлор-2,3,5три-О-бензоилрибофурацозы и 300 чл бецзола добавляют 10,7 г церхлората серебра, растворенного в 100 мл бензола, црн комнатной температуре. Образуется темный осалок, перемешивание црололжают еще в течение 2 час, прибавляют 200 мл уксусного эфира и обрабатывают продукт обычным способом. Получа1от

30,2 r неочишенного 2-тио-5-циацоцитил1шатрибецзоата (3). Полученный продукт растворя1от в небольшом количестве метцлецхлорцда и oc >K:làþò в большом избытке серного эфира. Выпадает 20 r аморфного продукта, который перекристаллизовывают из смеси ацетона и циклогексяца. Кцисталлы имеют т. пл. 141 — 144 С, (к1л= — 50,7, 3 г (3) растворяют в 90 мл четилового спирта и совмеща1от с 7,5 мл 1 М раствора метилата натрия.

Оставляют стоять в течение 3 чяс пни комнатной темпе!>ятине, 1пяцивают половин объема при течперятч<1>е 30 C и оставляют гто871 раствор в тсчси1цс почи 13 хо,.11одильпике, 5

ЗО

:>О

{j;>

Выделяют 1,12 г кристаллического осадка 2тио-5-цианоцитцдица с т. цл. 192 †1 C.

Вычислено, % . .С 41,8; 11 5 06; N 17 7; S

10,1.

С1<1Н1гК404 > С11з011.

1-1айдецо, %. С 12,2; Н 5,50; N 17,4; S 9,85.

П р ц м е р 8. Смесь 206 г метцлового эфира метоксиуксусцой кислоты ц 222 г этилового эфира чуравьицоц кислоты в течение 8 час прикапывяют к охлажласмой льдом суспензни

120 г п1дрида натри» г, масле (50%-цая). Реакционную смесь осгавляют стоять в течение ночи в холодильнике, црибягляют л леляцой воды, добавляют эфир ц полкцсляют водну1о фазу при c«льцом охлаждении разбавленной серной кислотой (в соотношении 1: 1).

Полученный продукт экстра гнруют серным эфцроч, эфирный экстракт промывают раствором бцкарбоната цятрця, высушивают ц упаривают, полученный остаток ф(>ак11цонируют.

Пол1 1<»1от 66,5 г этилового эфира форчилметоксиуксусцой кислоты.

40 г этилового эфира ормцлчетоксиуксусцой кислоты и 4? r карбоцата калия прибавл»1от к гор»чему раствору 23,2 r тномочевины в 34 мл волы. pII смеси >доводят .чо значения

3 при помощи концентрированной соляной кислоты н обрязогявшцйся осадок отделяют.

Получают 32 г (74% от теоретического) 5-метокси-2-тноураццля, который после церекристаллцзяции цз волы плавится прц 270 С с рязло>кецнем.

7 г 5-четоксц-2-чцоурацила, 70 чл гексаметнлдцсцлязяця ц 2 чл трцметцлхлорсиляца кипятят в течение 20 час с обратным холодильником. Прц нормальном давлении сначала отгон»нот vcc легкокцпящце фрякциц (ло

1счпературы 125 С). Остаток прц вакууме Волоструйцо1î насоса прц температуре 100 С освобо>кляк>т от лсгкокипящих остатков и затем псрс1оц»1от прц температуре !40 С ц в в>1к уме 0,05 мч рт. ст. Получают 13,2 г кристilëëи«еского 2-триметилсцлцлтцо-4-трцчетилсцлцлокси-5-метоксипиримцлиня с т. пл.

64 — -65 C.

1 г 2-тричетилснлцлтио-4-триметилсилилоксц-5-метоксцциричичиця 13 50 мл бецзола, 20 г

1-хлор — 2,3,5 - трибецзоилрцбофурацозы в

50 чл бензола и 9 r перхлорат 1 серебра в

150 чл бензола перемешива1от прц комнатной температуре в те1ение 2 час.

В первое время раствор прозрачны11 и имеет зелецовятыц отт<цок, который затем переходит в желтый цвет. Через 5 мцц ца«ццается вы 1елецце хлорц.ча серебра. Прибавляют

300 чл укс.сцоэтцлового эфира, встряхивают с раствором бикарбоцата натри» ло нейтральной реакции, после этого прибавляют насыщенный раство1> тиосульфата натрия ц снова встряхцвя1от. Оорязую1ц юся при этом эмульСЦ1О От lr Ют П TC М кчь1 с DBcTB<>poM поваренной соли, в11сушивя1от. "цпятят с г;1см ц, паривают. Полу1ают?3 г по«ти бесцветного масла, которое

399133

10 растворяют в 20 мл хлороформа и добавляют

150 мл гексана. С выпавшим веществом повторяют вышеуказаниую процедуру Ii получают 19 г (73% от теоретического) 5-метоксп-2тиоуридиитрибензоата в виде бесцветной смолы, которое практически идентифицировано при помощи тонкослойной хроматографии (растворитель диэтиловый эфир) .

2,6 r маслообразного трибензоата 5-метоксп2-тиоуридицтрибензоата перемешивают в течение ночи в 100 мл метилового спирта, насыщенного аммиаком. Упаривают в вакууме, встряхивают остаток с уксусноэтиловым эфиром, при этом происходит кристаллизация 5метокси-2-тиоуридина. Отфильтровывают и получают 800 мг кристаллического продукта.

При стоянии в течение ночи из уксусноэтилового эфира выпадает еще 100 мг кристаллического продукта. Общий выход составляет

92%. После перекристаллизации из этилового спирта продукт плавится при 221 — 222 С.

Вычислено, %: С 41 4; Н 4 82; N 9 65;

11,0.

С го Н14И20о 5.

Найдено, %: С 41,3; Н 4,99; N 9,68; S 11,5. ! а) и =+ 18,2 (С = 0,5 в воде) .

Пример 9. 20 r 2-тио-5-метил-б-азаурацила кипятят с 200 мл ГМД и 10 мл триметилхлорсилана в течение 2 час с обратным холодильником. После обработки в соответствии с примером 6 получают 38,7 г (97% от теоретического) 3-триметилсилитио-5-триметилсплилокси-б-метил-1,2,4-триазона (4) в виде интенсивно-желтого масла с т. кип. 160 С (0,02 мм рт. ст.).

28 г (4), 50 r 1-хлор-2,3,5-три-О-беизоилрибофуранозы и 20,7 г перхлората серебра взаимодействуют в 400 мл бецзола. После 30 мин взаимодействия раствор оставляют стоять в течение ночи при температуре +4 С ц зятем обрабатывают в соответствии с примером 7.

Получают 77 г неочищенного продукта, который очиц|ают при помощи тоикослойной хроматографии из системы хлорофоРм (10 f,-цый изопропиловый спирт) и который после стояния в течение недели без растворителя частично зякписталлизовывяется. Продукт обрабатывают бензолом и получают 8,8 г бесцветных кристаллов 2-тио-5-метил-6-азауридинтрибензоата (5), который после перекристаллизяции из смеси бензола с метиловым спиртом плавится при 151 †1 С.

20 г маслообпазного трибензоата (5) перемешивают с 600 мл метилового спирта, насыщенного аммиаком, в течение ночи при комнатной температуре. Полученный темно-коричневый раствор упаривают и распределяют в среде серного эфира и воды. Выпавший черный, вязкий продукт растворяют в смеси метилового спирта и метиленхлоридя и совмешают с больп|им количеством воды и серного эфира. Водную фазу очищают и снова обрабатывают дважды серным и уксусноэтиловым эфиром, полученные экстракты упаривают. Получа!от 7,5 r (80% от теоретического) желтого

60 б5 продукта. Из этилового спирта сначала получается 0,8 г аморфного материала, после этого кристаллизуется 1,5 r 2-тио-5-метил-6-азауридина (16% ), который после перекристаллизации из метилового спирта имеет т. пл. при

218 †2 С.

Вычислено, ",о. С 39,3; Н 4,73; N 15,3; S

1 1,6.

Найдено, %: С 39,7; Н 4,99; N 14,9; S 11,2. (n) rt= — — 84,2 (С =0,5 из метплового спирта).

Пример 10. 30,6 r тиосемикарбазонэтилового эфира оксалилуксусной кислоты суспендируют в 500 мл этилового спирта и совмещают с 2 экв. и. раствора КОН в этиловом спирте. Через 5 мцш при комнатной температуре прп помощи концентрированной соляной кислоты величину р!-1 устанавливают около 3 и растьор упяривают. Остаток после упаривания кипятят с уксусцоэтиловым эфиром и фильтруют горячим. После этого упаривают уксусцоэтиловый эфир и остаток кристаллизуют из воды. Получают 20 г (80% от теоретического) этилового эфира G-аза-2-тпоурацил5-уксусной кпслоты (6) с т. пл. 186 — 188 С.

10 г (6) кипятят со 100 мл ГМД и 1 мл трпметилхлорсилана в течение 1 час с обратным холодильппком. После обработки получают

12,9 г (77о/о от теоретического) этилового эфира 3-трпметилсплплтпо-5-триметилсилилоксц1,2,4-трплзпн-б-уксусной кислоты (7) в виде бесцветного масла с т, кип. 140 C (0,01 мм рт. ст.) ..

19,! r (7) и 23 г 1-хлор-2,3,5-три-О-бепзоилрибофурлнозы и !4,5 г псрхлората серебра взаимодействуют в 400 мл бецзола (продолжительность реакции <(ac). После обработки в соответствии с примером 7 получают 32 г

2-тио-6-язлурндип-5-этилового эфира уксусной кислоты-трпбепзолта (8) B виде неочищенного продукта, который практически очшцлстся при помощи тонкослойной хроматогрлфип, однако це в кристаллическом состоянии. Выход количествсппый.

2! г (8) оставляют стоять с 1 л 0,1 М раствора метилатл натрия в мстиловом спирте.

После этого нейтрализуют разбавленным раствором серпой кислоты в метиловом спирте, отфильтровывают сульфат натрия, упяривают, остаток рлсп!1еделяют в смеси воды и серного эфира. Воднчю фазу экстрягнруют еще дважды серным эфиром и после этого упаривают в вакууме. Рлство!ояют пеочпщенпып продукт в 50 мл во ibl, фильтруют через 30 г Длуэкс 50 (Н+-форма), элюпруют 250 мл воды, обесцвечивают кори1непый раствор углем н упаривают. Продукт сначала перекристаллизовывается пз яцстонитрила. а затеM и", этилового спирта. Получл|от 4 г (38% от теоретического) метплового эфира 2-тпо-6-л",ÿóðè;öït-5-уксусной кислоты с т. пл. !27 — 129 C.

П р и м с р 11. 9,95 г 5-карбоэтокси-2-тиоцитозина и 10,8 r (13,4 мл) триметилхлорсиллца смешивают в 50 мл бензоля с 13,9 мл триэтиламина, причем прпбягление компонентов

399133

12 производят по каплям, После этого реакционную смесь ттсремешпвают при комнатной температуре еще в течение 21 час, а затем

ОТфп т(Ь! POBLI83IOT Ila It«! ЧС СОЛЯ Ilo!(IIC;I \ то СОЛЬ

ТРиэтиламИП3 в уС(!Овт(Я«, ттск тточатотпи« I()ступ влаги. После зпарииапття бензола в I)3. кууме производят перегонку 2-триметилсилил I tlo-4- рнмстплспгптлокси-5 — карбэтоксипирпмидипа (т. Ил. !40 /0,8 мм рт. ст.), вы«од 8,1 г (4 o).

Раствор 11 г t)o;ty«ct!t!Oto продукта в 90 мл бензола, 16 г 1-«)тор-2,3,5-трц-О-бсттзоилрпбофур Itl()зы в 130 «Iл бсцзo13 и 7 г перхлората серебра в 150 мл ()ctt30ла соединяют и pc3t(ttt3otttlyto смесь rtcpe«tct!I!tea!01 30 мип при комнатной температуре. Обраоотку реакционной смеси пропзьодят I ак, как этО описано в и")пмсрс 1. В рсзультапгс прове:теппых опсра, ий получатот 27 г маслообразцого пеочшцсц»oIо про т,)кта, очистку которого производят с помощью хроматографии ца трпдцатпкратном количестве силикагеля (элтоирующий растворитель — эфир). Выход кристаллического 1(2„ 5-три-О - бспзоцлрпбофурацозпл) -5-карбэтокси-2-тпоцитозпца составляет 13 /„от теории, т. Ил, 153 — 155 С.

Вычислено юю С 61,5; 11 4,51; т«т 6, )3; S

4,97.

СззНзюХзОюЯ.

113йдспо,,ю. С 61,1; Н 4,70; N 6,21; S 5,!О.

300 мг трибепзоата смешитзатот в 30 мл этилового спирта с 5 мл 1 <1 раствора этилата натрия и рсакттиоппу!0 смесь остав!5!loT стоять в течение ночи. После этого производят нейтрализацию поцооомеппой смолой Дауэкс 50 (1-1+-форма), упариватот растворитель, к полученному остатку прибавляют смесь воды и дпэтплового эфира, упаривак)т волну!о фазу н перскристаллизовь(гают остаток из этилового спирта. В результате прове le!tltL!x операций получают 35 мг (23 /ю) крпсталлпчсскогo 5карбэзокси-2-тпопггги цша. Bctllcct!)o пе плавится нп)кс 200 Г, I

Пример 12, 7,35 г аттетооромглюкозь<, 8,1 г

2-тримстплсплплтио-4-триметилсилиламицо - 5КарбЭтОКСИПИрПМтт.III!!3 П 4.9 Г Пер«ЛОрата ССребра псремсшиватот г, 200 л<л ()ettaoла сттаЧаЛа В TC

2.7 г 1-(j)-D-тетраацетилглюкопирапозпл)-5кароэтокси-2-тиопитозтша. После перекрпсталЛИЗЗЦИИ ИЗ C»ICCI! ДИЭТЦЛОВОГО Эф lna И ПСПтана (3: 1) встцсство имеет т, пл. 139 — -141 Г.

Вычислено, /<) . I 47 7; Н 5 11; N 7 95;

6,06.

С,Н.,N)olis.

4О

4)

5()

á

Найдено /þ: С 47 7; Н 5 33; N 8 10: S 6 08.

1,8 г кристаллического трибецзоата оставляют стоять L течение 4,5 час при комнатной температуре с 200 мл пасыщепцого аммиаком лт("! ттзтотзого спирта. Обработк«реакционной смеси производят обычным ооразом. В результате прове.1еттцьтх операций получают

600 мг кристаллического 1-(j)-D-глюкопирано- зил)-5-карбэтокси-2-тиоциtoatttta (из смеси метилового спир!а и эфира, 49"„от теории, т. пл. 118 — 120 С прп сил ьцом разложеппи) .

Судя по спектр . ядерного мапштцого резоtIaIIcс), прот!« кт п)зедс! тттзл)тст сооой э! иловый эфир.

П р и м с р 13. 4,7 г ацетобромглтокозы раствор I!01 в 3)00 мл абсолтотного бснзола. После добавления 13,2 г 3-трпметилсилилтио-5Tptt«!c! илсилилокси-1,2,4-1ðèàçè!Ia, растворенного г 48,3 мл абсо1IOTttoto бецзола, к смеси прибавлятот 8,3 г перхлората серебра в 100 мл бснзола и рсакциопцуто массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час.

После этого смесь обрабатывают, как это описано в примере 1, Из этилового спирта кристаллпзуют 1 8-Г)-глюкопирацози!1-2-тио-6-азаурацпл-2,3,4,6 -тетра-О-ацетат в виде бесцветны«игл с выходом 12,5 г (68ю/ю от теории, т. пл. 225 С).

В результате о !LI;tet!It)I 5 г тетраацетата, аналогично описанному в примере 2, получают с 85ю()-пым гыходом 2,7 г 1-(i3 D ITttoêoïèðàíoзпл) -2- гпo-6-азаурацил, который имеет т. пл.

246---250 С (с раззтожеттиелт) .

П р и м с р 14. 1,5 г I-хлор-2,3,4-три-О-ацетилрпбоппрапозы растворятот в 70 мл абсолютш)го бецзола. После добавлепия 1,7 г 3трпмстплсилилтио - 5 - трпметцлсилилокси1,2Л-триазпца в 6,04 мл абсолютного бепзола к смеси прибавляют 1,07 " перхлората серебра в 15 мл бспзола при комнатной температуре. После перс, ешивация при компатпой темттср)тг рс в тсчсппе одного часа реакционную смесь оорабатыватот alta IQI H

1,35) I I-j)-D-рибопирапозпл-2-тпо-6-азаурацпл2,Т,4 -три-О-ацстата в виде аморфного вещее;ва, которое тто,данным «ромггтографип в тоцком слое представляет собой чистое всщество.

620 мг маслообразпого трпацетата смешивают cÎ 100, л 0,05 М раствора меси!лата натрия в мстиловом спирте и смесь оставляют стоять при комнатной te)!Iten!)Tape в течение 3 час.

Ватсм реяt(IIIIOIIIIN смсс<, псйтрализуloT иоцооомсттпой смолой (в 1-! < -форме), упариватот растворитсль, остаток направляют па иоцообмсццуto когтошд (11+-форма, 1 10 см). После

«33pt!33»Its! фильтрата получают 300 мг (1-j)D-n!I<)oIIlIp3tto3ttл)-2-тио-6-азаураштла с т. пл.

239 — 241 Г (пз метплового спирта).

П р и м с р 15. 50 ммоль (6,36 г) 2-тиоцитозипа:(ппят5 т II смеси с 100 мл гсксаметилдисилазпна, 60 мл диоксацэ и 1 мл триметилхлорсилапа в;ечеппе 96 час при температуре в бане 150 С, Избыто шое количество реагетт899133

Прел:..ст изобретения нк "!

„!..

S N

Составитель М. Пеняева

Техред Л. Богданова

Корректор T. Хворова

Редактор Е. Хорнна

Заказ 553,8 И зд. ¹ 1086 Тира!к 523 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

Москва, )К-35. Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Са!пунова, 2 гов отгоняют при нормальном давлении (г. пл. до 128 С). Остаток перегоняют при темнср»туре воздушной баии 160"С и при давлении

0,01 мм рт. ст. Дистиллат представляет сооой вязколекучсе масло светло-желтого цвета. 5

Выход — 12,4 г (91 ф> ) 2-трпметилсилилтно4-триметилсилиламинопирнми,цша растворя)от в 200 мл абсолютного бензола и полученный раствор смешивают с раствором 55 ммоль (26,46 г) 2,3,5 -трибензоилрибофуранозилхло- 10 рида в 120 мл бензола. К раствору, принявшему зеленовато-голубую окраску, прибавляют 45,5 ммоль (9,44 г) перхлората серебра в 100 мл бензола. При этом лотчас происходит окрашивание раствора в желтый цвет 15 и наблюдается выделение из раствора оесцветного рыхлого вещества. Суспензию перемешивают в течение 18 час при температуре

24 С, непосредственно за этим реакционную смесь разбавляют хлороформом и смешивают 2!) с 5 мл этилового спирта. После добавления насыщенного раствора бнкарбоната натрия (ao р1-1 8) к реакционной смеси прибавл; 1от

Na>S>O> до возникновения двух прозра тных фаз. Органическую фазу отделяют, водную 25 фазу несколько р3з экстрагир) Iот . !. Iороформом. Объе,l»!le!!Ill!e органические фракции сушат под сернокислым натрием и упаривают. Остаток после хроматографировання на

А120з (степень активности II, нейтральная) 30 представляет собой бесцветное снронооор»зное вещество (19,8 г), которос перс p!lcT»;Iлнзовывают из метилового спирта. Выход 18,2 г (70% ) 2-тиоцитидиитрибензоата, т. пл. 198—

195 С. 35

10 ммоль (5,71 г) 2-тиоцитидинтрибснзо»т» растворяют в 200 мл метанольного раствора аммиака, реакционну!о массу выдер)кива!от в течение 48 час при температуре 24 С и затем 41) упарива!от, Остаток после упаривания растворяют в воде, несколько раз экстрагируют серным эфиром и затем упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта.

Выход 2>12 г (82%) 2-тиоцнтидння, т. Il;I.

208 †2 С.

Равным образом 2,07 г (80%) 2-тноннтнднна было получено в результате омылення

10 ммоль (5,71 г) 2-тиоцитидинтрпбензоата 50

1,05 мл 1 М раствора метилата натрия в 50 мл абсолютного метилового спирта.

1. Способ получения 2-тнопиримидиннуклсозндов общей формулы.де Х вЂ” атом кислорода нлп NH-группа, Y — атом азот» нлн С1-1-группа, R — ятом водорода, ялкнльная группа с

1 — 4 углеродными ятом»ми, галогсн, ннтро-, !

1ит1)илы!яя, низlетяя алкнл»м llllo- II, нl низшЯЯ алкокснльняя группа, нлн группа — (С1-12) — СΠ— А, где и числа О, 1 пли 2, а А — О-алкильная группа с 1 — 5 углсроднымн атомами, ямино- нлн ннзн11)я !1лкнлттминогрунпа, Х вЂ” остято) с»к!тря, о Tл н ч я 10 щ н и с я Tc ì, что соед)шеиие общей фор»улы где Х, Y, R имеют указанные значе)шя, подвергают обработке силнлирующим агентом общей формулы

° А,  — Si — А .А где А1, А и Аз — низшие алкильные группы, а  — нуклсофпльняя группа, например галоген, яцстамн,!o-, грнметнлснлнляминогруппа, с последу!он!нк! последовательным взаимодействием полученного диснлилпроизводного с зашищенным гялогенсахаром в присутствии перхлорятя серебра, снятием защитны; группировок н выделением целевого продукта.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что 1 стадшо процесса ведут в прнсутстьни третичного амина,