Способ получения пенициллинов или их солей,или их или изомеров,или их диастереомеров

 

j г g

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (»)52364G (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.11.73 (21) 1972067/04 (23) Приоритет (32) 01,12.72 (31) P 2258973.7 (33) ФРГ (43) Опубликовано30,07.76, Бюллетень № 28 (45) Дата опубликования описания 12.04.77 (51) М. Кл.е

С 07 D 499/12, С 0 7 D 499/14;

С 07 2499/70//

//А 61 К 31/4.3

Государственный квинтет

6оввта Министров СССР оо делам изсоретений и открытий (53) V+K 547,789,6.

° 07 (088.8) Иностранцы

Ганс-Бодо Кениг, Карл-Георг Мецгер и Вильфрид Шрекк (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Байер АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ . ИЛИ И СОЛЕ

ИЛИ ИХ R ИЛИ Ь ИЗОТ ЕРОВ, ИЛИ ИХ

lIHAC TEP EON EP OB

АСОКНСНСщ гСНв !

,Р, о 4 ссНН3

6905

СН, 11 Н-з

3 СНС011Н

@4 О

20 где А означает группу

У,-00 — К

1 где B имеет вышеуказанные значения, N

Изобретение относится к способу получения новых производных о(. -аминопенициллинов, которые могут найти применение в медицине, Известтты способы получения различных

5 производных oL -аминопенициллинов взаимодействием 6 -аминопенициллановой кислоты и соответствующих замешенных по аминогруппео6 — аминофенилуксусной кислоты,обладающих антимикробным действием.

Предлагаемый способ отличается от известных тем, что получают новые производные ск, -аминопенициллина, обладающие широким спектром антимикробного действия.

Способ получения новых пенициллинов

15 общей формулы

О а о1 1,,г или g -g )Г—

/ где Х -алкил с 1-4 атомами углерода,. моноалкиламино — или диалкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода на каждый алкильный радикал, пирролидон — (2) — 1 -ил или пиперидин-1-ил;

Y-алкил с 1-4 атомами углерода, R- водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

 — и -оксифенил или 1,4-циклогексадиен-1 — ил; или их солей, или Р или S изомеров, или

1 их диастереомеров, заключается в том, что соединение общей формулы

523640 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

X.ÑO-N-COHUE uhu Y !!!

О

ll V

R-g N — C0Hol

\ в которых ХиЧимеют вышеуказанные )О значения, Наг. -галоид, в среде безводного или водосодержащего растворителя в присутствии основания, Продукты выделяют в свободном виде или )g в виде соли, в виде К или 6 изомеров или диастереомеров.

К нетоксичным фармацевтически переносимым солям принадлежат соли кислой карбоксильной группы, как соли натрия, 20 калия, магния, кальция, алюминия и нетоксичные соли аммония, замешенные аминами, такими как ди- и тринизшие алкилами( ны, прокаин, дибензиламин, N,N -дибензилэтилендиамин, М -бензил — -фенилэтиламин, р

N -метил — и й-этилморфолин, 1 - эфенамин, г дегидроабиетиламин, N,N- бисдегидроабиетилэтилендиамин, Ч -низший алкилпиперидин, и другими аминами, применяемыми для получения солей пенициллинов, 30

Под названием "низший алкил" следует понимать неразветвленную, а также разветвленную алкильную группу с числом атомов углерода до 4. В других группах, например динизшего алкиламино, выражение "низший алкил" касается только алкильной части соответствующей группы.

Соединения формулы гг находятся предпочтительно в форг (е . = R.

Соединсния формулы II в виде всевозможных кристаллов или солей годятся для применения в качестве исходного вещества для проведения предлагаемого способа.

Конфигурация асимметрических центров ядра 6 - аминопенициллановой кислоты в соединениях формулы Й должна быть идентична с конфигурацией соответствуюших асимметрических центров 6-аминопенициллановой кислоты, получаемой, например, из пенициллина -С с использованием ферментов„

Реакцию можно проводить, например, в 9) смесях с водой смешиваюшихся с ней органических растворителей, таких как ацетон, тетрагидро(((уран, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или изопропанол. Ilprr этом значение рН реакцион- 55 ной ".ìåñè добавлением щелочей или применением. буферных растворов поддерживают, например между 6,5-8,0„Предлагаемую реакцию можно осуществлять в области рН

4,5-9,0 или 2,0 — 3,0,Далее реакциюможно g) проводить в несмешивающихся с водой растворителях, например хлороформе или метиленхлориде, с добавлением триэтиламина, диэтиламина или и -этилпиперидина. Кроме того, реакцию можно проводить в смеси из воды и несмешивающегося с водой растворителя, например простой эфир, хлороформ, метиленхлорид, сероуглерод, изобутилметилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, бензол. Целесообразно интенсивно размешивать и поддерживать водородный показатель добавлением оснований или применением буферных растворов 4,5-9,0 или

2,0-3,0.

Количество применяемых оснований зависит от величины значения рН, В случаях, если измерение и регулирование значения рН не проводят или это невозможно из-за отсутствия достатбчных количеств воды в растворителе, то при применении соедине— ния формулы добавляют предпочтительно

2 М эквивалента основания.

Температура реакции может колебаться в широких пределах, В общем работают при температуре приблизительно от -20 до

+50 С, предпочтительно от 0 до +20 С. В большинстве случаев при проведег((и реакций можно применять более Br(C.:îêèå или низкие, чем указано в примерах температуры. Однако при значительном правь(((ении в возрастающей степени происходят побочные реакции, уменьшакшие выход или ухудшаюшие чистоту продуктов. Чрезмерно пониженные температуры реакции уменьшают скорость реакции, что снижает выход продуктов.

Реакцию можно проводить при нормальном давлении, а та <же при уменьшенном или повышенном.

Для проведения предлагаемого способа реагенты можно применять в эквимолярных количествах. Может, однако, оказаться целесообразным применять один из реагентов в избытке с целью более легкой очисткц или получения в чистом виде желаемого пеницил;.ппа и повышения выхода. Соединение формулы) можно применять, например, в избыч ке 0,1-0,3 т 1 эквивалентов, достигая при этом уменьшенного разложения реагентов формул г((или ((в содержащей воду смеси растворител й. Избыток реагента формулы (7 вследс твие хо:, .ошей(растворимости в водных миггсралын(х кислотах, во время пере« работки реакционной смеси легко можно удалять, C другой сторон(,г, также целесообразно применять реагенты формул III или v в избытке, например 0,1-1,0 М эквива ентов, Таким образом обеспечивается лучшее использование реагента формулы Ii и Ko¹ пенсации происходящего в водусодержаших растворителях разложения реагентов формул

<гг или г((. Так как добавляемые в избытке

5 523640

Пример 2. 2,0 вес.ч.Q — ос- мино— (1, 4 — циклогексадиен - 1 ил ) — метилпенициллина (эпициллин) сусцендируют в

45 об. ч. 80 /-ного водного тетрагидрофурана. Затем, размешивая, добавляют 1, 4 чес.ч. имидазолин — 2 — он — 1 - карбэнилхлорида и при этом добавлением триэтыламина поддерживают значение рН 7,5-8,0. Затем дополнительно размешивают до тех по,, пока для поддержания значения рН 7,5-8,0 дальнейшее добав ение триэтиламина не требуетсоединения формул III или /V в воде быстро превращаются в нейтральные амиды, мочевину или тиомочевину, которые легко можно удалять, чистота пенициллинов из-<за этого почти не ухудшается. б

Переработку исходной смеси для получения предлагаемых пенициллинов и их солей проводят известным для пенициллинов образом.

Новые пенициллины отличаются сильными антибактериальными свойствами. Они годятся для применения в медицине и ветеринарии для лечения и профилактики всех. заболевая ний,вызываемых бактериями,которые задерживаются с сответствуюшими дозами пенициллинов

Новые вещества известным образом мож36 но переводить в обычные препараты и применять обычным образом. Они в чистом виде или в комбинации с фармацевтически нейтральным веществом - наполнителем обычным образом могут быть добавлены в препараты.

Пример 1 ° 2,0 вес. части D- ц-амино- и-оксибензилпенициллинтригидрата раст» воряют в 25 об. ч. 80 / ного водного тетрагидрофурана и посредством добавления три- 31 этиламина устанавливают значение рН 8,5.

Размешивая, порциями добавляют 0,7 вес.ч

1 - хлоркарбонил-2 оксоимидазолина и добавлением триэтиламина поддерживают значение рН 7-8. дополнительно, размешивая 39 до установления постоянного значения рН, добавляют 20 об, ч, воды, с помощью ротационного испарителя удаляют тетрагидрофуран, экстрагируют водный раствор один раз уксусным эфиром, подают свежий уксусный 35 эфир, и, охлаждая льдом, с помощью раз» бавленной соляной кислоты подкисляют до значения рН 1,5, причем пенициллин получают большей частью в форме кристашп « ческой свободной кислоты, трудно растворяю- 46 щейся в воде и в уксусном эфире. Ее отсасывают и промываютводой, Оставшийся в маточном растворе раствор уксусного эфира отделяют ar водной фазы, промывают небольшим количеством воды, сушат над 45

MgSO<, добавляют 2,0 об. ч. 1 Я раствора натри1 2-етилгексаноата в содержащем метанол простом эфире, упаривают в вакууме досуха, растворяют в небольшом количестве метанола и вливают в 10- гикратное 6ф количество ледяного эфира, содержащего

10% метанола. Отсасывают, промывают с содержащим метанол простым эфиром и затем чистым простым эфиром и сушат над

Р О и стружками парафина в вакуум-экси- фф

5 каторе, Выход 0,3 вес. ч. 12,5%.

Отсосаннук пенициллиновую кислоту расъ воряют s 10 об-ч. диметилацетамида, до бавцяют 4 обьемн. частей раствора натрийэгицгексаноата и вливают в ледяной прас- 46 той эфир (70 об. ч.), Выделившийся осадок отсасывают и промывают содержащим метанол простым эфиром и затем чистым простым эфиром и сушат в эксикаторе над

Р> О и стружками парафина. Выход 1,9 вес, ч. (80%) 2 -d;t(2-оксэимидазолидин-1-ил)-карбониламино ) «р-оксибензилпенициллиннатрия, Полученные таким образом фракции соли пенициллиннатрия в результате испыта.ния инфракрасным спектр ом оказались иден« тичными. Содержание - лактама 88 — 90% (содержание определяют по инфракрасному спектру и спектру ядерно-магнитного резонанса).

Полосы ИК-спектра: при 3280, 1765, 1722, 1660, 1605,1538,1330 и1284см (ввазелиновом масле).

Сигналы ЯМР-спектра при Г= 2,7 (2H), 3,2 (2Н), 4.5 (2H), 4,55 (1Н)

5,8, (1Н); 5,9-6,35(2Н),6,4-6,8 (2Н), 8,4 (ЗН) и 8,5 ч, на млн. (3Н).

1-Хлоркарбонил-2-оксоимидазолидин.

К интенсивно размешиваемому раствору

3,5 вес. ч, имидазолидона -(2), полученного способом Фишера и Коха, 4пп . 232, стр. 224 (1886}, в 50объемн.ч. абсолютного тетрагидрофурана каплями добавляют 4 вес ч. фосгена в 10 о6. ч. абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мин. Затем при о температуре 10 С в течение 3 час размеши вают, через реакционную смесь пропускают ток сухого воздуха с целью удалени образовавшейся соляной кислоты и остатков фосгена. С помощью ротационного испарителя упаривают в вакууме досуха и твердый остаток сушат над концентрированной серной кислотой приблизительно при 3 2 торр.

Выход 93%; т, пл. 150 С, после перекристаллизации из ацетона-пентана, Вычислен9%: С 32,3; Н 3,4," N18,8; (,g 23,9.

Найдено,%: С 32,3; Н 4,5; 418,7;С(23,9.

Сигналы ЯМР спектра при Г 5,7 и 6,1 (2Н) и 6,3 и 6,7 (2Hj, (ацетон-6 как расч» воритель) симметричная А B > -система.

Полосы ИК вЂ” спектра при 3230, 1790,1700, 1270 и 1150 см

523640

7 ся. После разбавления с помощью приблизительно 80 объемн. частей воды тетрагидрофуран удаляют в ротационном испарителе, к оставшемуся водному раствору приливают этиловый эфир уксусной кислоты и, размешивая, подкисляют с помошыо 2 норм. соляной кислотой до достижения значения рН

1,5. Большее количество образовавшегося пенициллина выделяется при этом в виде о кристаллов. Выход 1,2 вес. ч. 43/о теории у

2-с .- (имидазолидин - 2 — он - 1 - илкарбониламино )-с(-,(1,4 - циклогексадиен- 1-.

-ил) — метилпенициллиновой кислоты. Содержание Р-лактама 80%.

Вычислено>%: С 49,5; Н 5,0; N14,4; и

Ь 6,6.

Найдено%: С 49,9; Н 5,9; N14,2; 56,6.

Полосы ИК-спектра в карбонильной области при 1785, 1730, 1680 и 1635 см (нужол.) 20

С целью переведения пенициллина в соль натрия его по возможности наиболее концепт рированно растворяют в метаноле или диметилацетамиде и добавляют рассчитанное количество эфирного, содержащего немногие проценты метанола, раствора натрий-2-этилгексаноата и затем выливают смесь приблизительно в бгикратное количество простого эфира. Выделившуюся соль натрия отсасывают, промывают содержащим мета- 30 нол простым эфиром, затем простым эфиром и высушивают.

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса приГ:4,1 (1Н), 4,2-4,5 (4Н), 5,0 (1Н), 35

5,7 (1Н), 5,9-6,7 (4Н), 7,3 (4H), 8,2-8,6 ч. на млн. (6Н).

Пример 3. Воздействием 1 65 вес.ч.

9 — î6 -GMHHo — И -оксибензилпенициллинтригидрата с 0,74 вес. ч. 1 -хлоркарбонил- 40

-2-оксопирролидина получают описанным в примере 1 способом. сэль натрияЭ- d (2-оксопирролидино -1-ил)-карбониламинс — и-оксибензилпенициллина, Выход 91%. 45

Содержание р -лактама 9 1% (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса).

Полосы ИК-спектра при 3300, 1772, 1716, 1669, 1610, 1532 и 1270 см (в нужоле) .

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в С2, ОЭ ) при72,7 (2Н);

3,15 (2Н), 450 (1Н), 4,53 (2Н), 5,8 (1H); 6э2 (2H); 7 4 (2H); 7 95 (2Н)

8,4 (ÇH) и 8,47 ч. на млн. (ÇH).

Пример 4. Взаимодействием 1,.25 вес. части Э- а -амино- d.«(1,4 - циклогек садиен-1 -ил) — метилпенициллина с 0,6

8 вес. ч 1-хлоркарбонил - 2 оксопирролидина получают описанным в примере 1 способом соль натрия 2 — oc — ((2-оксопирролидин-1-ил) -карбониламино) — о6 — (1,4 -циклогексадиен - 1 - ил) - метилпенициллина.

Выход 71 %.

Содержание 1-лактама 87% (содержание определяют с помощью инфракрасного спекч ра и спектра ядерно- магнитного резонанса) .

Полосы ИК- спектра при 3304, 1773, 1665, 1610, 1530,1327, 1268 и 1232 см (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в СЭ Оы ) при C 4,1 (1Н), 4,3 (2Н), 4,5 (2Н), 5,0 (1Н), 5,8 (1Н);

6,2 (2Н); 7,1-7,6 (6Н), 7,7-8,2 (2H);

8,35 (ÇH) и 8,45 ч. на млн, (ÇH).

Пример 5. Взаимодействием 1,75 вес. ч. 3-g-амино-и-оксибензилпенициллинтригидрата с 0,96 вес. части Я--хлоркарбонилЯ -пропил -N диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия D — с6 - (3(диметиламинокарбонил)-3-(н-пропил)-ypenao)-n — оксибензилпенициллина.

Выход 86%.

Содержание Р -лактама 91% (содержа» ние определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса) .

Полосы ИК - спектра при 3260, 1760, 1635, 1500, 1240 и 1126 см (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (> +Dg 0D ) при Г2,7 (2Н), 3,17 (2Н), 4,48 (2Н), 4,55 (1Н),, 5,8 (1Н), 6 5 (2Н) 7 03 (6Н)э 8.2-817 (2H)э

8,4 (ÇH), 8,47 (ÇH) и 9,06 ч. на млн. (ЗН).

Пример 6.Взаимодействием 1,25вес.ч.

D — cG -амино - о6-(1,4-ииклогексадиен 1-ил)-метилпенициллина с 0,77 вес. ч. НI

-хлоркарбонил - g- н» пропил - И- диметил-мочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия2.о6 -(3-(аминокарбонил) -3- f(a — пропил

-ypeHaoj-d;(1,4 - циклогексадиен -- 1 -ил)-метилпенициллина.

Выход 76%.

Содержание $- лактама 90% (содеРжание определяют с помешью инфракрасного спек1 ра и спектра ядерно-магнитного резонанса.)

Полосы ИК-с:пектра при 1762, 16801570, 1204, 1125 и 963 смф нужоле), Сигналы спектра ядерномагнитного резонанса (В C D > OD ) при:С 4, 1 (1 Н ), 4,2 5 (2H), 4 45 (2Н), 5,05 (1Н), 5,74 (1Н)

6,45 (2Н); 7 0 (6H); 7 25 (4Н) ъ

8,2 8,8 (2H); 8,33 (ÇH); 8,4 (ÇH) и

9.03 ч. на млн. (ЗН).

523640

Пример 7. Взаимодействием 1,75 вес. ч. D — А»амико-и-оксибензилпенициллинтригидрата с 0,75 вес. ч. К -хлоркарбонилt

-Й,й-диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия

O - - 1(3-метиламинокарбонил) - 3 — метилуреидо J- и - оксибензилпенициллина.

Выход 82%.

Содержание Р-лактама 90k (содержание определяют с помощью инфракрасногоспектра 0 и спектра ядерно-магнитного резонанса.

Полосы ИК-спектра при 3240, 1755, 1672, 1605, 1500 и 1310 см (s нужоле}.

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в CD OD ) при Т2 75 (2Н); 3 2 д (2Н); 4,55 (2Н); 4,65 (1Н)," 5,85 (1Н);

6,85 (ÇH); 7„25 (ÇH); 8,4 (ÇH) и 8,5 ч. на млн. (ЗН).

Пример 8, Взаимодействием 1 25 вес. ч 3 - - -амино - с - - (1,4 -циклогексадиен - 1 — ил)-метилпенициллина с

0,56 вес. ч М хлоркарбонил-,Я -диметилмочевины получают описанным в примере

1 способом соль натрия D-ck-(3 — (метиламинокарбонил} — 3 — (метил) - уреидо) - 25 — с -(1,4 — циклогексадиен — 1 — ил)метилпенициллина.

Выход 85 А.

Содержание P ïàêòàìà 87 Ь (содержание определяют с помощью инфракрасного спект- 30 ра и спектра ядерно-магнитного резонанса), Полосы ИК-спектра при 3260, 1760, 1675, 1604, 1500 и 1310 см "(a нужоле), Сигналы спектра ядерно-магнитного резо-35 нанса (в C2>OD) при Г4,1 (1Н); 4,3 (2Н)

4,5 (2Н)," 5,1 (1H); 5,8 (1Н); 6,8 (ÇH);

7,2 (ЗН); 7,3 (4Н); 8,35 (ÇH) и 8,43 ч. на млн. (ЗН ) .

Пример 9. Взаимодействием 1 75 40 вес. ч, 2 — - -аминор-оксибензилпенициллинтригидрата с О, 85 вес.ч. Й -хлоркарбонил— М -метил — М - диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом сол» натрия Д вЂ”, - З-(диметиламинокарбонил}- 3- 45

-(метил) — уреидо1- tt,-оксибензилпенициллина.

Выход 91 А.

Содержание Р-лактама 87 4 (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса). +

Полосы ИК-спектра при 3260, 1760, 1670-1590, 13 15, 1270-1230 и 1 125 сМ (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в CD>OD ) при Г2,7 (2Н); 3,2 (2Н) р 4 5 (1H); 4 54 (2Н)р 5,8 (1Н)

6,92 (ÇH); 7,06 (6Н); 8,4 (ÇH) и 8,46 ч. на млн. (ÇH).

Пример 10. Взаимодействием 1,25 вес. част. 3-А-амино- о -(1,4-циклогексадиен - 1 — ил ) — метилпенициллин с О, 6 1 ( вес. ч. К-хлоркарбонил- N -метил — N,N -диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом соль натриями-А-13-(диметиламинокарбонил) - 3 -(метил) -ypeago) -ц(- (1,4 - циклогексадиен - 1 — ил) — метилпенициллина.

Выход 857о.

Содержание Р-лактама 90 Ь (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса.)

Полосы инфракрасного спектра при 33 00, 1775, 1690-1610, 1530, 1320 и 1 140 см (в нужоле), Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса при С(в СВ 02) 4,1 (1H); 4,2 (2H);

4 45 (2Н); 5 05 (1Н); 5 8 (1H); 6 9 (ЗН); 7,02 (6Н); 7,3 (4Н); 8,36 (ЗН) и 8,43 ч. на млн. (ÇH).

Пример 11. Взаимодействием 1 75 вес. част, D-oL-амино - и - оксибензилпенициллинтригидрата с 0,82 вес, ч, хлорида

8 -ацетил — g -метилкарбаминовой кислоты получают описанным в примере 1 способом соль натрия 2-cL-(3 - ацетил — 3— .метилу реидо) — a -оксибензилпенициллина.

Выход 71 Ь.

Содержание Р -лактама 84 4 (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса).

Полосы инфракрасного спектра при

3220, 1758, 1678, 1602, 1508, 1306, 1235 GM (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса при С(в СЭ, 00) 2,73, 3,2 (2Н)

4,55 (ÇH); 5,8 (1Н); 6,75 (3H); 7,7 (3H); 8,42 (ÇH) и 8,49 ч. на млн. (ÇH).

Полосы ИК-спектра при 3220, 1758, 1678, 1602, 1508, 1306, 1235 см (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в CD>02 ) при У2,73 (2H);

3,2 (2Н}; 4,55 (3H); 5,8(1H)

6,75 (ÇH); 7,7 (ÇH); 8,42 (3H); и 8,49ч. на млн. <3H).

Пример 12. Взаимодействием

1,25 вес. части 2-3.-амино -Аф, Ф вЂ” циклогексадиен - 1 — ил) — метилпенициллина с

0,6 вес. ч. хлорида Ы -ацетил-Мметилкарбаминовой кислоты получают описанным в примере 1 способом соль натриями((3- ацетил3-метилуреидо) - cL — (1,4 -циклогексадиен — 1 — ил) — метилпенициллина.

Выход 84 Ь.

Содержание 3-лактама 90 4 (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно — магнитного резонанса) .

523640

Я имидазолидии — 2 - он - 1 илкарбсжил хлорида. Выход 1,7 вес. ч В-А-(3 - метиэимидазолидин — 2 - он — - amrap6oaaaaMaно)-4.-(1,4 — циклогексадиен - 1 - ил)5 -метилпенициллиннатрия.

Содержание Р-лактама 77%.

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (метанол- 4) при 74,05 (1Н);

4,25 (2H); 4,45 (2Н); 4,95 (1Н); р 5,75 (1Н); 5,9 6,6 (4Н); 7,1 (ЗН);

7,15-7,35 (4Н) и 8,2-8,5 ч. на млн. (6Н).

Формула изобретении

Способ получения пенициллинов общей формулы

Ф СН

АСОЯНСНСЖ1

3

2 р r

О

СН

Полосы ИК - спектра при 3220, 1760, 1680, 1603, 1508 и 1322 см (в нужоле), Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (вCD>o>) при 74,07 (1Н); 4,27 (2Н);

5,0 (1Н); 5,8 (1Н); 6,7 (ЗН); 7,3 (4Н);

7,65 (ЗН), 8,35 (ЗН) и 8,42 ч. на млн. (ЗН).

Пример 13. Этот пенициллин описанным в примере 2 способом получают из

2,0 вес, ч. 9-6-амино- и-оксибензилпенициллинтригидрата и 0,8 вес. ч. 3-метилимидазолидин - 2 - он - 1 - карбонилхлорида.

Выход 2 1 вес. части Ж -о(;(3-метил-имидазолидин - 2 - он - 1 - илкарбониламино)- Tl -оксибензилпенициллиннатрия. Содержание f3-IIazvaxa 90%.

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (метаноп - d4 ) при 72,6-3,2 (4H); 4в3-4э5 (3H); 5э8 (1Н) 6.1-6э6 (4Н); 7,1 (ЗН) и 8,2 8,5 ч. на млн. (6Н)., Вычислено, %: (9,2% с учетом Н О)

С 44,6; Н 5,3; N12,4; S 5,7.

Найдено, %: С 44,9; Н 6,0; N12,0;

55,6.

Пример 14. Этот пенициллин получают описанным в примере 2 способом из

1,5 вес. ч. D-aL-амино -а-оксибензилпенициллинтригидрата и 0,81 вес. ч. хлорида

Й-(пиперидин - 1 - ил)-карбонил - N -метилкарбаминовой кислоты.

Выход 1,6 вес. ч В-aL-(3-пиперидин - 1-илкарбонил - 3 метилуреидо ) - пара-юксибензилпенициллиннатрия. Содержание)3-лактама 91%.

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (метанол - 3; при Г2,5-3,3 (4Н);

4 4-4э6 (ЗН) 5е8 (1Н) i 6 4-616 (4H)j

6.9 (ЗН) и 8,2-8,5 ч. на млн. (6Н).

Пример 15. Этот пенициллин получают описанным в примере 2 способом из 1,5 вес. ч, 2 — д--амино- Ц1,4-циклогексадиен - 1-ил) - метилпенициллина и 0,96 вес. ч. хлоридаЯ-(пиперидит -1-ил) - карбонил - N- метилкарбаминовой кислоты. Выход 1, 7 вес.ч.9 -c6 (3-пиперидин-1 - ил -карбонил — 3 - метилуреидо ) -с(-(1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - метилпенициллин - натрия.

Содержание Р-лактама 84%.

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (метанол - dg) при Г4,1 (1Н); 4,25 (2Н); 4,45 (2Н); 5,1 (1H); 5,8 (1Н);

6,4-6,7 (4Н); 6,9 (ЗН); 7,3 (4Н) и

8,2-8,5 ч, на млн. (6Н), Пример 16.

&гот пенициллин получают описанным в примере 2 способом из 1,5 вес. ч.3-А-амино- d;(1,4 - циклогексадиен - l - ил)-метилпенициллина и 0.77 вес. ч. 3-метилСООТГ где А озкачает группу Х-СО-Н

Ч

25 или — у. ,б

1 г где Х вЂ” алкил с 1-4 атомами углерода. моноалкиламино- или диалкиламиногруппы с

1-4 атомами углерода на каждый алкильный радикал, пирролидон-(2)-1-ил- или циперидин-1 -ил; ч-алкил с 1-4 атомами углерода; к -водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

B t7 -oKcaQaKtl или 1 4циклогекса диен-1-ил; или ил сопей, или ихЗ или 6изомеров, или их диастереомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Ф S

В САЯН НЗ

1 Й

НЗ

СО0Н в которой В имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы j Iили Ю

1l

60 Х,CO- И-СОНай,г, ч (и ! R-34 М-С0На! где Х и У имеют указанные значения; и На -галоид, в среде безводного или воду содержащего растворителя в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде Я или Ь изомеров или их диастереоме ов относительно асимметричного

9Q центра С.