^""р::—"^изобретения

 

4О79ОО

Союз Сбобтбкии

Соцмалматмчежмн

Р@спубттнн

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства ¹â€”

М, Кл, С 07с! 27 56

С 07! 9,08

С 071 9/22

С 07f 9,36

Заявлено 22.Х1.1971 (№ 1717129, 23-4) с присоединением заявки ¹â€”

Приоритет

Опубликовано 10.Х11.1973, Б1оллетснь ¹ 47

Дата опубликования описания 14.VI.1974

Государственный комитет !

Совета Министров СССР ва делам изооретений и открытий

УДК 547.26.118.07(088.8) Авторы изобретения А. К. Шейнкман, Г. В. Самойленко, С. Н. Баранов и П. А. Гуревич

Заявитель

Донецкий Государственный университет

ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ

ПРОИЗ ВОДHblX И НДОЛА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ГЕТЕРОЦИ КЛИЧ ЕСКИХ

«»

»

Н

Изобретение относится к получению неописанных ранее фосфорсодержащих производных ипдола, етключа1ощих остатки шестичле|зIlbIx азотистых гетероциклов и диал1килфосфиновых и фосфоновых кислот, 1которые могут представить интерес как лекарственные и физиологически активные соединения.

Способ получения указанных соединений является новым и в литературе не описан.

Описывается способ получения фосфорсодержащих гетероциклических производных индола, который заключается в том, что диалкилгалоидфосфа ы или алкилгалоидфосфогд» К вЂ” изо ==- С,11<,, М = I<"-=ОС,И,, C:,I-I„, C4I-19) СI (2С!.

Пример 1. Получение дибутил-,(1- (3 -индолил) - 1,2-дигидроизохинолинил)-2-фосфиноксида.

К смеси 6,5 г изохинолина и 3,5 r хлорангидрида дпбутилфосфиновой кислоты добавля1от 2,9 г ипдола и перемешивают при комнаты подвергают взаимодействию с шестичле1»пым азовистьом осп11ваншями и исчдолом с последующим выделением целевого продукта извесTIlblivIII приемами.

Процесс ведут,в среде инертного органического распворителя, например бензола, при кипячении реа1кционной смеси либо без растворителя пр1и комнатной температуре. Реак10 ция протекает по схеме, включающей образование в качестве активного промежуточного соединения N-фосфорильных солей шестичленных азотистых гетероциклов, IIII IIIoII температуре в течеппе. 2 час. После загустевания реакционной массы ее перегоняют с водяным паром. Оставшуюся H перегопноп колбе смолу перекристаллпзовываюг из ме1анола, Выход 7 г (70% от теоретического)дибутил-(1- (3 -индолил) - 1,2-дигидроизохинолиил) - 2-фосфинаксида с т. пл. 245 — 246 С.

Вычислено, %: С 73,8G; Н 7,63; N 6,89;

Р7,,63.

СеоН,11 РО.

407900

Фогфорсодержащие гетеродиклические производные индола типа

R II

Р— К (и), в"!

1

H в о

Ю

i с>

Р»

Вычислено, %

Найдено, %

Бруттоформула

t=( о

К

Га

-R"

С H N

P CI

N Р

C,Í0 H

СгН6

С,Н„

CH,Cl

65,96 6,05

70,03 6,89

72,00 6,57

73,86 7,63

58,33 4,39

7,33

7,12

8,00

6,89

7,16

155 — б

153 — 4

231 — 2 245 — 6

1801 с,и,о иэо-С,Н,О

Сгй, С4нв

СН С!

Сг1нгз!ЧгРОв

СггН„! !РО, С.г Нгз!Ч г РО

Сгвнз йгРО

С в Н „Мг РОС!г

32

86

8,10

7,85, 8,86 7,63

7,90

65,73

70, 06, 71,53I

73,85

59,06

6,06

6,77

6,37

8,00

4,85

7,85

7,53

8,45

7,23

8,52

7,86

7,32

8,12

7,35

7,55

18,12

17,21

С,Нв

С4Нв

Сгнг

Сгнв

СН,С!

72,00 6,57 8,00

73,86 7,63 6,89

104 — 5

110 — 1

Сгнв

С4Нв

8,86

7,63

6,72

7,32

Сг нгг!ЧгРО

СгвНдХгРО

71,85

73,51

8,25 8,02

7,23 7,2

66,21 6,70 9,36

71,01 7,89 7,89

52,80 4,43 8,21

141 — 2

152 — 3

151 — 2

Сгнв

Сгнв

CH,Cl

10,71

8,71

9,07

9,85 9,38

8,90 7,95

8,56 8,69

6,92

7,95

5,20

С!гнгв! !гР0,67 82

СЛА!70С!, 53,5

20,80

19,89

Предмет изобретения

Найдено, 7>. С 73,85; Н 8,00; N 7,25; P 7,35.

Пример 2. Получение диэтил-(1- (3 -индолил) -1,2-дигидроизохинолил)-2-фосфоната.

К смеси 6,5 r изохиполина и 4,3 r диэтилхлорфосфата в 20 мл бензола добавляют 2,9 г индола и перемешивают при кипячении реакционной смеси in течение 4 час. Затем реакционную массу перегоняют с водяным паром, а оставшуюся смолу перекристаллизопывают нз смеси метанол: вода (3: 1) .

Выход 3,8 г (40е о от теоретического) диэтил-(1-(3 -индолил) - 1,2 - дигидроизохинолнпил)-2-фосфоната с т. пл. 155 C.

Кислый гидролиз дибутил-(1- (3-индолил)1,2-дигидр оизохинол ил)-2-фосфи ноксида.

Смесь 0,2 г указанного вещества с 30 мл разбавленной соляной кислоты (1: 1) кипятят в течение 2 час. Вначале вещество не растворяется, но через час;кипячения раствор становится прозрачным и желтеет. К охлажденной реакционной смеси добавляют 20 мл воды, нейтрализуют и экстрагируют хлороформом.

Из экстракта выделен изохинолин, атикрат когорого 223 — 225 не дает депрессию с пикратом изохинолина, а также выделен трииндол— полимер индола.

Щелочной гидролиз дибутил-(1-(3 -индолил) - 1,2-дигидроизохинолил)-2-фосфиноксида.

К 0,35 г указанного вещества,в 10 мл 707Оного этилового спирта добавляют 1,5 г ИаОН и смесь кипятят в течение 3 час. Затем, после отгонки спирта остаток экстрагируют хлороформом и экстракт хлороформа хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Вна4

Вычислено, %: С 6596; Н 605; N 733;

Р 8,10.

Сл Н2зИгРОа.

Найдено, е е: С 65,73; Н 6,06; 7,85; P 7,86.

Полученные соединения дают положительную цветную реакцию Эрлиха на индол с диметиламинобензальдегидом в,кислой среде.

Для подтверждения строения получения соединений проведен кислый и щелочной гидролиз,полученных соединений.

По указанной мстодике получены остальные вещества, характеристики которых представлены в таблице. чале выделен .индол с т. пл. 51 — 52, изохиполин, пикрат которого 223 — 225, и изохинолининдол с т. пл, 196 — 197 .

Оставшийся после экстракции .водный слой подкисляли и экстрагировали эфиром. После упаривания,вы пала дибутилфосфиновая .кис20 лота с т. лл. 69 — 70".

1. Способ получения фосфорсодержащих

25 гетероциклических производных индола, о тл и ч а ю шийся тем, что диалкилгалоидфосфаты или алкилгалоидфосфонаты подвергают взаимодействию с индолом и шестичленным азотистым основанием с последующим выде30 лением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде инертного органического растворителя.

^р::—^изобретения ^р::—^изобретения 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым бисамидатным фосфонатным соединениям, являющимся ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способам получения фосфорных эфиров тиамина, которые (а именно фосфотиамин и гидрохлорид кокарбоксилазы) применяются в медицине как лекарственные препараты

Изобретение относится к производным формулы I CE и их применению при лечении заболеваний, ассоциируемых с агрегацией тромбоцитов где P(O)R5R8 выбран из R1 выбран из фенила; W выбран из связи, -O-, -NR3-; R2 выбран из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкила, фенила, гетероциклила или гетероарила, алкоксикарбонилалкила, карбоксиалкила или фенилалкила; R3 выбран из водорода или алкила; или R2 и R3 образуют вместе с атомом азота кольцо; R a выбран из водорода или метила; R4 выбран из алкокси; n от 0 до 3; m от 0 до 1; V выбран из связи и фенила; R5 и R8 выбраны из гидрокси, фенилокси, бензилокси, -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7, -O-(CHR 6)-O-C(=O)-O-R7, -O-(CHR6)-C(=O)-O-R 9, -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9, -NH-С(СН 3)2-С(=O)-O-R9; q равен 2; R 6 выбран из водорода и алкила; R7 выбран из алкила или циклоалкила; R9 выбран из алкила; R 10 выбран из водорода, алкила, фенила или бензила; и R 11 выбран из водорода, алкила или алкокси

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора РНК полимеразы HCV NS5B, и к способам их получения. Соединения могут быть использованы для лечения и профилактики вирусных инфекций, включая гепатит C, возможно с дополнительными агентами, выбранными из ингибитора инозин-5-монофосфата дегидрогеназы, например Рибамидина, ингибитора протеазы гепатита С NS3, например Asunaprevir (BMS-650032), ингибитора протеазы гепатита С NS3/4A, например Sofosbuvir (TMC435), ингибитора РНК-полимеразы NS5A, например Daclatasvir (BMS-790052) или Ledipasvir (GS-5885). В общей формуле 1 R1 представляет собой C1-C4алкил; R2 и R3 представляют собой фтор, или R2 представляет собой фтор, а R3 представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой C1-C6ацил, необязательно замещенный α-аминоацил, выбранный из группы, включающей (диметиламино)ацетил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пропилкарбонил, 1-метилпирролидин-2-карбонил, 1-метилпиперидин-3-карбонил и 1-метилпиперидин-4-карбонил, R6 представляет собой водород, метил, метокси или галоген. 12 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 14 пр.

^р::—^изобретения

Наверх