Новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы

Описываются гетероароматические соединения с фосфонатной группой формул (I) и (X) и их фармацевтически приемлемые соли, значения радикалов которых указаны в формуле изобретения. Соединения являются ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Описываются также фармацевтические композиции на основе соединений формул (I) и (X) и способ ингибирования ФБФазы, использующий соединение формулы (I). 5 н. и 179 з.п. ф-лы, 52 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Гетероароматические соединения с фосфонатной группой формулы (I)

где R⁵ выбирают из группы, включающей:

и

где каждый G независимо выбирают из группы, включающей С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se, и не более чем один G обозначает N;

каждый G' независимо выбирают из группы, включающей С и N, и где не более чем две группы G' обозначают N;

А выбирают из группы, включающей -Н, ОН, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, пиперидил, пиридил, тиенил, (С₁-С₆)алкилNH-, N-амино-N-метиламино-, N-третбутоксикарбониламино, адамантил, -СН₂ОН, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc и ноль;

каждый В и D независимо выбирают из группы, включающей -Н, -ОН, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, -CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С₁-С₆)алкиламином, циклогексилом, морфолинилом; N,N-диметилкарбамоил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, (С₂-С₆)алкенил; (С₂-С₆)алкинил, необязательно замещенный циклогексилметилом, CN; фенил; (С₃-С₆)циклоалкил; пиридил; морфолинил, тиенил; фуранил; бензил, -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -SR³, (С₁-С₆)пергалоидалкил, галоген и ноль;

Е выбирают из группы, включающей -Н, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, -C(O)OR³, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -SR³, (С₁-С₆)пергалоидалкил, галоген и ноль;

J обозначает ноль;

X обозначает фурандиил, пиридинилен, -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси (С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -карбониламино(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкил-карбониламино, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-, -(С₁-С₆)алкилтиокарбонил-, -аминокарбонил-(С₁-С₆)алкил-, необязательно замещенный галогеном;

Y независимо выбирают из группы, включающей -О- и -NR⁶-;

когда Y обозначает -O-, тогда R¹, связанный с -O-, независимо выбирают из группы, включающей: Н, фенил, который необязательно замещен галогеном, (С₁-С₆)алкокси; бензил, замещенный (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, низшим ацилокси; -C(R²)₂-OC(O)R³, -С(R²)₂-O-С(О)OR³, -C(R²)₂-OC(O)SR³, -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³; или (С₁-С₆)алкил, который необязательно замещен -C(R²)₂-OC(O)R³;

когда Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³

или когда каждый из Y независимо выбирают из -О- и -NR⁶-, то R¹ и R¹ вместе обозначают

где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н; фенил, необязательно замещенный галогеном, CF₃, (С₁-С₆)алкилом; бензил, нафтил, (С₁-С₆)алкоксифенил; пиридил, этоксикарбонил; или

вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных дополнительных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;

Z выбирают из группы, включающей -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²N₃, -Н;

q обозначает целое число 1 или 2;

при условии, что

a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н; и

b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил;

R² выбирают из группы, включающей R³ и -Н;

R³ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, фенил и бензил;

R⁴ выбирают независимо из группы, включающей -Н, (С₁-С₂)алкил, либо вместе R⁴ и R⁴ образуют циклическую алкильную группу, содержащую 3 атома;

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н, низший алкил или морфолинил;

каждый из R⁹ независимо выбирают из группы, включающей

-Н и (С₁-С₆)алкил;

R¹¹ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил; -NR² ₂; -OR²; фенил, необязательно замещенный фтором, хлором, метилом, метокси, или трифторметилом; нафталинил; тиенил или пиридинил; и при условии, что

1) когда G' обозначает N, то соответствующие А, В, D или Е обозначают ноль;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не могут быть выбраны из группы, включающей -Н или ноль;

3) когда R⁵ обозначает шестичленный цикл, то Х не может обозначать 2-атомное связующее звено, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкилтио;

4) когда G обозначает N, то соответствующие А или В не могут обозначать галоген или группу, непосредственно связанную с G через гетероатом;

5) R¹ не обозначает незамещенный (С₁-С₆)алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где R⁵ выбирают из группы, включающей

имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, причем все содержат, по меньшей мере, один заместитель.

3. Соединения по п.1, где А выбирают из группы, включающей -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, -СН₂ОН, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc и ноль;

каждый из В, D и Е имеют значения, указанные в п.1, и каждый из R⁴ представляет собой -Н.

4. Соединения по п.1, где R⁵ обозначает

5. Соединение по п.4, где R⁵ представляет

где А'' обозначает -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, -СН₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂ и -NHAc;

В'' обозначает -Н; N,N-диметилкарбамоил; (С₁-С₆)алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил; циклопропилметокси-карбонил; (С₂-С₆)алкенил; фенил; (С₃-С₆)циклоалкил; пиридил; морфолинил; тиенил; фуранил; бензил; -C(O)R¹¹; -C(O)OR³, C(O)SR³; -S(O)R³; -CN; -NR⁹ ₂; -SR³; галоген; (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С₁-С₆)алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; или (С₂-С₆)алкинил, необязательно замещенный циклогексилметилом или CN.

6. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂, -Cl, -Br или -СН₃; В'' обозначает -Н, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С₁-С₆)алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; C(O)R¹¹ или галоген.

7. Соединение по п.6, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает С₁-С₆алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил.

8. Соединение по п.5, где Х обозначает фуран-2,5-диил.

9. Соединение по п.1, где Х обозначает фуран-2,5-диил.

10. Соединение по п.1, где, когда обе Y группы обозначают -O-, тогда R¹ независимо выбирают из группы, включающей: Н, фенил, который необязательно замещен галогеном, (С₁-С₆)алкокси; бензил, замещенный (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, низшим ацилокси; -C(R²)₂-OC(O)R³, C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂-OC(O)SR³, -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³; или (С₁-С₆)алкил, который необязательно замещен -C(R²)₂-OC(O)R³.

11. Соединение по п.10, где обе Y группы обозначают -О- и R¹ обозначает Н.

12. Соединение по п.1, где, когда Y обозначает NR⁶, R⁶ выбирают из Н или низшего алкила; и R¹ независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает (С₁-С₂)алкил или Н, или два R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу, содержащую 3 атома, и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил, фенил или бензил.

13. Соединение по п.12, где Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

14. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает С₁-С₆алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; и Х обозначает фуран-2,5-диил.

15. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; и YR¹ обозначает ОН.

16. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

17. Соединение по п.8, где Х обозначает фуран-2,5-диил и YR¹ обозначает ОН.

18. Соединение по п.8, где Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

19. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; и YR¹ обозначает ОН.

20. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

21. Соединения по п.1, где R⁵ обозначает

22. Соединения по п.1, где R⁵ выбирают из группы, включающей

,

, и

;

где А'' выбирают из группы, включающей -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, галоген, фенил, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, и -NHAc;

В'' и D'' независимо выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, -CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, галогеном, диметиламино, морфолино, тиенилом; (С₂-С₆)алкенил; (С₂-С₆)алкинил, необязательно замещенный CN, циклогексилметилом; фенил; (С₃-С₆)циклоалкил; -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, галоген и ноль, пиридил; тиенил; фуранил; бензил;

Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, -CN, -NR⁹ ₂, -SR³, (С₁-С₆)пергалоидалкил, галоген и ноль, и

каждый из R⁴ обозначает -Н.

23. Соединения по п.22, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, ,

, и

24. Соединения по п.22, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, , и

25. Соединения по п.22, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, , и

26. Соединения по п.1, где Х выбирают из группы, включающей -(С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

27. Соединения по п.4, где Х выбирают из группы, включающей -(С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

28. Соединения по п.21, где Х выбирают из группы, включающей -(С₁-С₆)алкил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

29. Соединения по п.3, где Х выбирают из группы, включающей фурандиил, пиридинилен, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, -(С₁-С₆)алкоксикарбонил- и -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-.

30. Соединения по п.29, где Х выбирают из группы, включающей

фурандиил, пиридинилен и -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

31. Соединения по п.3, где указанное соединение обозначает соединение формулы II или IV

или

32. Соединения по п.22, где Х выбирают из группы, включающей -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкинил-, фурандиил, пиридинилен, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

33. Соединения по п.32, где Х выбирают из группы, включающей: фурандиил, пиридинилен, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, -(С₁-С₆)алкоксикарбонил- и -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-.

34. Соединения по п.33, где указанное соединение обозначает соединение формулы II

35. Соединения по п.33, где А'' выбирают из группы, включающей -NH₂, -CONH₂, -СН₃, -CF₃, галоген, -СН₂-галоген, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н.

36. Соединения по п.35, где А'' выбирают из группы, включающей -Cl, -NH₂, и -СН₃.

37. Соединения по п.33, где каждый В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR³ и -NR⁹ ₂.

38. Соединения по п.37, где каждый В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, галоген, пиридинил, тиенил, фуранил и -SR³.

39. Соединения по п.33, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген, -NR⁹ ₂ и -SR³.

40. Соединения по п.39, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил и галоген.

41. Соединения по п.33, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, галоген, -CN и -SR³.

42. Соединения по п.41, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, -Br и -Cl.

43. Соединения по п.1, где обе группы Y обозначают -O-.

44. Соединения по п.4, где обе группы Y обозначают -O-.

45. Соединения по п.21, где обе группы Y обозначают -O-.

46. Соединения по п.1, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

47. Соединения по п.4, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

48. Соединения по п.21, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

49. Соединения по п.1, где, когда Y обозначает -O-, тогда R¹, связанный с -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³;

когда Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбирают из группы, включающей: -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³;

или когда каждый из Y независимо выбирают из -О- и -NR⁶-, то вместе R¹ и R¹ обозначают

где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н, фенил, замещенный галогеном, CF₃, (С₁-С₆)алкилом; (С₁-С₆)алкоксифенил; бензил, нафтил, пиридил; или

вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют необязательно замещенную циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных дополнительных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;

Z выбирают из группы, включающей -CHR²ОН, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OCO₂R³;

q обозначает целое число 1 или 2;

при условии, что

a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н;

b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил;

c) обе группы Y не могут обозначать -NR⁶-;

R² выбирают из группы, включающей R³ и -Н;

R³ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, фенил и бензил;

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.

50. Соединения по п.49, где, когда обе группы Y обозначают -O-, то R¹ независимо выбирают из группы, включающей необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R²)₂OC(O)OR³ и -Н; и

когда Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с указанной группой -NR⁶-, выбирают из группы, включающей -C(R⁴)₂COOR³ и -C(R²)₂COOR³; и когда другая группа Y обозначает -O-, и тогда R¹, связанный с указанным -O-, независимо выбирают из группы, включающей: необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³.

51. Соединения по п.50, где обе группы Y обозначают -О- и R¹ обозначает Н.

52. Соединения по п.33, где обе группы Y обозначают -О- и R¹ обозначает фенил.

53. Соединения по п.33, где обе группы Y обозначают -О- и, по меньшей мере, один R¹ обозначает -C(R²)₂-O-C(O)OR³.

54. Соединения по п.33, где обе группы Y обозначают -О- и, по меньшей мере, один R¹ обозначает -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³.

55. Соединения по п.33, где, по меньшей мере, один Y обозначают -O- и вместе R¹ и R¹ образуют

где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н; фенил, замещенный галогеном, CF₃, (С₁-С₆)алкилом; бензил, нафтил, (С₁-С₆)алкоксифенил; пиридил, этоксикарбонил; или

вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют необязательно замещенную циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;

Z выбирают из группы, включающей -CHR²ОН, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OCO₂R³;

при условии, что

a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н;

b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил, и

c) обе группы Y не должны быть -NR⁶-;

R² выбирают из группы, включающей R³ и -Н;

R³ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, фенил и бензил;

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.

56. Соединения по п.50, где один из Y обозначает -О- и R¹ обозначает необязательно замещенный галогеном фенил; и другой Y обозначает -NR⁶-, где R¹, связанный с указанной группой -NR⁶-, выбирают из группы, включающей -C(R⁴)₂COOR³ и -C(R²)₂C(O)OR³.

57. Соединения по п.56, где R¹, связанный с -O-, выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-2 заместителями, которые выбирают из группы, включающей -F, -Cl, -Br; и где R¹, связанный с -NR⁶-, обозначает -C(R²)₂COOR³; каждый R² независимо выбирают из группы, включающей СН₃, -СН₂СН₃- и Н.

58. Соединения по п.57, где заместители указанного замещенного фенила выбирают из группы, включающей -Cl и -Br.

59. Соединения по п.22, где R⁵ выбирают из группы, включающей

,

, и

;

где А'' выбирают из группы, включающей -NH₂, -CONH₂, -СН₃, -CF₃, -СН₂-галоген, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н;

В'' выбирают из группы, включающей: -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR³ и -NR⁹ ₂;

D'' выбирают из группы, включающей: -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR⁹ ₂, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген и -SR³;

Е'' выбирают из группы, включающей: -Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, галоген, -CN и -SR³;

Х выбирают из группы, включающей: (С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом, -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-;

когда обе группы Y обозначают -O-, то R¹ является -Н; или

когда один из Y обозначает -O-, то R¹, связанный с -O-, обозначает необязательно замещенный галогеном фенил; и когда другой Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с -NR⁶-, выбирают из группы, включающей -C(R⁴)₂COOR³ и -C(R²)₂C(O)OR³; или

когда Y обозначает -О- или -NR⁶-, то R¹ и R¹ вместе обозначают

где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н, фенил, замещенный галогеном, CF₃, (С₁-С₆)алкилом; бензил, нафтил; пиридил; или

вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную одним гидроксизаместителем, соединенным с одним из указанных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;

Z выбирают из группы, включающей -CHR²ОН, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OCO₂R³;

R² выбирают из группы, включающей R³ и -Н;

R³ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, фенил, бензил;

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н и (С₁-С₆)алкил.

60. Соединения по п.22, где R⁵ обозначает

Х выбирают из группы, включающей фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна группа Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.

61. Соединения по п.60, в которых, когда Y обозначает -O-, то R¹, связанный с -O-, может быть независимо выбран из группы, включающей -Н, необязательно замещенный галогеном фенил, -CH₂OC(O)Et и -СН₂OC(O)-iPr;

когда Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с -NR⁶-, может быть независимо выбран из группы, включающей: -C(R²)₂COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, или

когда Y обозначает -О- или -NR⁶-, и, по меньшей мере, один Y обозначает -O-, то вместе R¹ и R¹ обозначают

где V выбирают из группы, включающей необязательно замещенный галогеном фенил и пиридил; и Z, W' и W обозначают Н; а

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.

62. Соединения по п.61, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -CH₂CO₂Et.

63. Соединения по п.61, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -С(Ме)₂CO₂Et.

64. Соединения по п.61, где А'' обозначает -NH₂, X обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -СН₂-СН(СН₃)₂.

65. Соединения по п.64, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -CH₂CO₂Et.

66. Соединения по п.64, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -C(Me)₂CO₂Et.

67. Соединения по п.61, где А'' обозначает -NH₂, Х обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -COOEt.

68. Соединения по п.67, где оба Y обозначают -O-, а R¹ обозначает -Н.

69. Соединения по п.67, где оба Y обозначают -O-, a R¹ обозначает -CH₂OC(O)OEt.

70. Соединения по п.61, где А'' обозначает -NH₂, Х обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -SMe.

71. Соединения по п.70, где оба Y обозначают -O-, а R¹ обозначает -Н.

72. Соединения по п.70, где оба Y обозначают -O-, a R' обозначает -CH₂OC(O)OEt.

73. Соединения по п.64, где А'' обозначает -NH₂, Х обозначает метиленоксикарбонил и В'' обозначает -СН(СН₃)₂.

74. Соединения по п.73, где оба Y обозначают -O-, а R¹ обозначает -Н.

75. Соединения по п.73, где оба Y обозначают -O-, a R¹ обозначает -СН₂ОС(O)OEt.

76. Соединения по п.64, где обе группы Y обозначают -О- и R¹ обозначает -Н.

77. Соединения по п.64, где обе группы Y обозначают -О- и R¹ обозначает -CH₂OC(O)OEt.

78. Соединения по п.64, где обе группы Y обозначают -O-, a R¹ и R¹ вместе обозначают

,

и V обозначает фенил, замещенный 1-3 галогенами.

79. Соединения по п.78, где V выбирают из группы, включающей 3,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил и 3-бромфенил.

80. Соединения по п.22, где R⁵ обозначает

Х обозначает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил, и А'' обозначает -NH₂; по меньшей мере, одна группа Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.

81. Соединения по п.80, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -CH₂CO₂Et.

82. Соединения по п.22, где R⁵ обозначает

А'' обозначает -NH₂, Е'' и D'' обозначают -Н, В'' обозначает н-пропил и циклопропил, Х обозначает фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна из групп Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.

83. Соединения по п.22, где R⁵ обозначает

А'' обозначает -NH₂, D'' обозначает -Н, В'' обозначает н-пропил, Х обозначает фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна из групп Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.

84. Гетероароматические соединения с фосфонатной группой формулы (X):

где G'' представляет собой -S-;

A², L², Е², и J² выбирают из группы, включающей -NR⁴ ₂, -Н, -OR², галоген, -COR¹¹, фенил, (С₁-С₅)алкил, циклопропил, -SCN, СН₂ОН, либо вместе Е² и J² образуют аннелированную циклическую группу, содержащую 4 атома углерода;

X² обозначает -O-(С₁-С₆)алкилен-; -(С₁-С₆)алкилен; -S-;

Y представляет собой -O-;

R' представляет собой -Н;

либо вместе R¹ и R¹ обозначают

где W, W' и Z представляют Н;

V представляет фенил, замещенный галогеном;

R² обозначает R³;

R³ обозначает (С₁-С₆)алкил;

R⁴ обозначает -Н;

R¹¹ обозначает -OR²;

и их фармацевтически приемлемые соли.

85. Соединения по п.84, где А², L², Е² и J² независимо выбирают из группы, включающей -Н, -NR⁴ ₂, -S-C≡N, галоген, -OR² и (С₁-С₅)алкил.

86. Соединения по п.85, где А², L², Е² и J² независимо выбирают из группы, включающей -Н, -NR⁴ ₂, -S-C≡N, галоген.

87. Соединения по п.86, где А² обозначает -NH₂, -Н, галоген.

88. Соединения по п.86, где L² и Е² независимо выбирают из группы, включающей: -Н, -S-C≡N, низший алкокси, С₁-С₅алкил и галоген.

89. Соединения по п.88, где J² выбирают из группы, включающей: -Н и С₁-С₅алкил.

90. Соединения по п.84, где X² обозначает (С₁-С₆)алкилен -O-.

91. Соединения по п.90, где X² обозначает (С₁-С₃)алкилен -O-.

92. Соединения по п.91, где X² обозначает -метиленокси-.

93. Соединения по п.84, где обе группы Y обозначают -O-.

94. Соединения по п.92, где Y обозначает -O-.

95. Соединения по п.84, где

R¹ обозначает -Н;

или вместе R¹ и R¹ обозначают

где W, W' Z представляют Н;

V представляет фенил, замещенный галогеном;

R² обозначает R³;

R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

96. Соединения по п.95, где заместители указанного замещенного фенила выбирают из группы, включающей -Cl и -Br.

97. Соединения по п.84, где А выбирают из группы, включающей -NH₂, -Н, и Br;

L² обозначает -Н, низший алкил, галоген, низший алкилокси;

Е² выбирают из группы, включающей -Н, галоген, SCN, или вместе с J² образует аннелированную циклическую группу, содержащую 4 атома углерода; либо

J² выбирают из группы, включающей -Н, галоген и (С₁-С₅)алкил;

X² обозначает -ОСН₂-.

98. Соединения по п.97, где А² обозначает NH₂, L² обозначает -Et, Е² обозначает -SCN и J² обозначает -Н.

99. Соединения по п.98, где V представляет 3,5-дихлорфенил.

100. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора ФБФазы, включающая фармацевтически приемлемое количество соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

101. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора ФБФазы, включающая фармацевтически приемлемое количество соединения формулы (X) по п.84 или его фармацевтически приемлемой соли.

102. Способ ингибирования ФБФазы, включающий введение композиции, содержащей носитель и ингибитор ФБФазы по п.1 субъекту в количестве, достаточном для ингибирования ФБФазы.

103. Способ по п.102, где R⁵ выбирают из группы, включающей: имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, причем все содержат, по меньшей мере, один заместитель.

104. Способ по п.102, где А выбирают из группы, включающей -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, -СН₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc и ноль;

каждый из В, D и Е имеют значения, указанные в п.1, и

каждый из R⁴ представляет собой -Н.

105. Способ по п.102, где R⁵ обозначает

106. Способ по п.105, где указанный R⁵ обозначает

где А'' обозначает -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, -СН₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂ и -NHAc;

В'' обозначает -Н; N,N-диметилкарбамоил; (С₁-С₆)алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил; циклопропилметоксикарбонил; (С₂-С₆)алкенил; фенил; (С₃-С₆)циклоалкил; пиридил; морфолинил; тиенил; фуранил; бензил; -C(O)R¹¹; -C(O)OR³, -C(O)SR³; -S(O)R³; -CN; -NR⁹ ₂; -SR³; галоген; (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С₁-С₆)алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; или (С₂-С₆)алкинил, необязательно замещенный циклогексилметилом или CN.

107. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH₂, -Cl, -Br или -СН₃; В'' обозначает -Н, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С₁-С₆)алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; C(O)R¹¹ или галоген.

108. Способ по п.107, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает С₁-С₆алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил.

109. Способ по п.106, где Х обозначает фуран-2,5-диил.

110. Способ по п.102, где Х обозначает фуран-2,5-диил.

111. Способ по п.102, где, когда обе Y группы обозначают -O-, тогда R¹ независимо выбирают из группы, включающей Н, фенил, который необязательно замещен галогеном, (С₁-С₆)алкокси; бензил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, низшим ацилокси; -C(R²)₂-OC(O)R³, C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂-OC(O)SR³, -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³; или (С₁-С₆)алкил, который необязательно замещен -C(R²)₂-O-С(O)R³.

112. Способ по п.111, где обе Y группы обозначают -О- и R¹ обозначает Н.

113. Способ по п.102, где когда Y обозначает NR⁶, R⁶ выбирают из Н или низшего алкила; и R¹ независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R²)₂]q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает (С₁-С₂)алкил или Н, или два R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу, содержащую 3 атома, и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил, фенил или бензил.

114. Способ по п.113, где Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

115. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; и Х обозначает фуран-2,5-диил.

116. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; и YR¹ обозначает ОН.

117. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

118. Способ по п.109, где Х обозначает фуран-2,5-диил и YR¹ обозначает ОН.

119. Способ по п.109, где Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

120. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; и YR¹ обозначает ОН.

121. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

122. Способ по п.102, где R⁵ обозначает

123. Способ по п.102, где R⁵ выбирают из группы, включающей

,

, и

;

где А'' выбирают из группы, включающей -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, -СН₂ОН, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, и -NHAc;

В'' и D'' независимо выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, -CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, галогеном, диметиламино, морфолино, тиенилом; (С₂-С₆)алкенил; (С₂-С₆)алкинил, необязательно замещенный CN, циклогексилметилом; фенил; (С₃-С₆)циклоалкил; -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, галоген и ноль; пиридил; тиенил; фуранил; бензил;

Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)пиклоалкил, -CN, -NR⁹ ₂, -SR³, (С₁-С₆)пергалоидалкил, галоген и ноль, и

каждый из R⁴ обозначает -Н.

124. Способ по п.123, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, и

;

125. Способ по п.123, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, и

126. Способ по п.123, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, и

127. Способ по п.102, где Х выбирают из группы, включающей -(С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

128. Способ по п.105, где Х выбирают из группы, включающей -(С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

129. Способ по п.122, где Х выбирают из группы, включающей -(С₁-С₆)алкил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

130. Способ по п.104, где Х выбирают из группы, включающей фурандиил, пиридинилен, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, -(С₁-С₆)алкоксикарбонил- и -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-.

131. Способ по п.130, где Х выбирают из группы, включающей: фурандиил, пиридинилен и -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

132. Способ по п.104, где указанное соединение обозначает соединение формулы II или IV

или

133. Способ по п.123, где Х выбирают из группы, включающей -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкинил-, фурандиил, пиридинилен, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, (С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

134. Способ по п.133, где Х выбирают из группы, включающей фурандиил, пиридинилен, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, -(С₁-С₆)алкоксикарбонил- и -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-.

135. Способ по п.134, где указанное соединение обозначает соединение формулы II

136. Способ по п.134, где А'' выбирают из группы, включающей -NH₂, -CONH₂, -СН₃, -CF₃, галоген, -СН₂-галоген, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н.

137. Способ по п.136, где А" выбирают из группы, включающей -Cl, -NH₂, и -СН₃.

138. Способ по п.134, где каждый В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR³ и -NR⁹ ₂.

139. Способ по п.138, где каждый В" выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, галоген, пиридинил, тиенил, фуранил и -SR³.

140. Способ по п.134, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген, -NR⁹ ₂ и -SR³.

141. Способ по п.140, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил и галоген.

142. Способ по п.134, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, галоген, -CN и -SR³.

143. Способ по п.142, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, -Br и -Cl.

144. Способ по п.102, где обе группы Y обозначают -O-.

145. Способ по п.105, где обе группы Y обозначают -O-.

146. Способ по п.122, где обе группы Y обозначают -O-.

147. Способ по п.102, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

148. Способ по п.105, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

149. Способ по п.122, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

150. Способ по п.102, где, когда Y обозначает -O-, тогда R¹, связанный с -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³;

когда Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³;

или когда каждый из Y независимо выбирают из -О- и -NR⁶-, то вместе R¹ и R¹ обозначают

где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н, фенил, замещенный галогеном, CF₃, (С₁-С₆)алкилом; (С₁-С₆)алкоксифенил; бензил, нафтил, пиридил; или

вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют необязательно замещенную циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных дополнительных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;

Z выбирают из группы, включающей -CHR²ОН, -CHR²ОС(O)R³, -CHR²OCO₂R³;

q обозначает целое число 1 или 2;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н;

b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил;

c) обе группы Y не могут обозначать -NR⁶-;

R² выбирают из группы, включающей R³ и -Н;

R³ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, фенил и бензил;

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.

151. Способ по п.150, где, когда обе группы Y обозначают -O-, то R¹ независимо выбирают из группы, включающей необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R²)₂OC(O)OR³ и -Н; и

когда Y обозначает -NR⁶-, то R', связанный с указанной группой -NR⁶-, выбирают из группы, включающей -C(R⁴)₂COOR³ и -C(R²)₂COOR³; и когда другая группа Y обозначает -O-, и тогда R¹, связанный с указанным -O-, независимо выбирают из группы, включающей: необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³.

152. Способ по п.151, где обе группы Y обозначают -О- и R¹ обозначает Н.

153. Способ по п.134, где обе группы Y обозначают -О- и R¹ обозначает фенил.

154. Способ по п.134, где обе группы Y обозначают -О- и, по меньшей мере, один R¹ обозначает -C(R²)₂-O-C(O)OR³.

155. Способ по п.134, где обе группы Y обозначают -О- и, по меньшей мере, один R¹ обозначает -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³.

156. Способ по п.134, где, по меньшей мере, один Y обозначают -О- и вместе R¹ и R¹ образуют

где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей: -Н; фенил, замещенный галогеном, CF₃, (С₁-С₆)алкилом; бензил, нафтил, (С₁-С₆)алкоксифенил; пиридил, этоксикарбонил; или

вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют необязательно замещенную циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;

Z выбирают из группы, включающей -CHR²ОН, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OCO₂R³;

при условии, что

a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н;

b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил, и

c) обе группы Y не должны быть -NR⁶-;

R² выбирают из группы, включающей R³ и -Н;

R³ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, фенил и бензил;

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.

157. Способ по п.151, где один из Y обозначает -О- и R¹ обозначает необязательно замещенный галогеном фенил; и другой Y обозначает -NR⁶-, где R¹, связанный с указанной группой -NR⁶-, выбирают из группы, включающей -C(R⁴)₂COOR³ и -C(R²)₂C(O)OR³.

158. Способ по п.157, где R¹, связанный с -O-, выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-2 заместителями, которые выбирают из группы, включающей: -F, -Cl, -Br; и где R¹, связанный с -NR⁶-, обозначает -C(R²)₂COOR³; каждый R² независимо выбирают из группы, включающей СН₃, -СН₂СН₃- и Н.

159. Способ по п.158, где заместители указанного замещенного фенила выбирают из группы, включающей -Cl и -Br.

160. Способ по п.123, где R⁵ выбирают из группы, включающей

,

, и

;

А'' выбирают из группы, включающей -NH₂, -CONH₂, -СН₃, -CF₃, СН₂-галоген, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н;

В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR³ и -NR⁹ ₂;

D'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR⁹ ₂, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген и -SR³;

Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, галоген, -CN и -SR³;

Х выбирают из группы, включающей (С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид (С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-;

когда обе группы Y обозначают -O-, то R¹ является -Н; или

когда один из Y, обозначает -O-, то R¹, связанный с -O-, обозначает необязательно замещенный галогеном фенил; и когда другой Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с -NR⁶-, выбирают из группы, включающей -C(R⁴)₂COOR³ и -C(R²)₂C(O)OR³; или

когда Y обозначает -О- или -NR⁶-, то R¹ и R¹ вместе обозначают

где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н, фенил, замещенный галогеном, CF₃, (С₁-С₆)алкилом; бензил, нафтил; пиридил; или

вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную одним гидроксизаместителем, соединенным с одним из указанных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;

Z выбирают из группы, включающей -CHR²ОН, -CHR₂OC(O)R³, -CHR²ОСО₂R³;

R² выбирают из группы, включающей R³ и -Н;

R³ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, фенил, бензил;

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н и (С₁-С₆)алкил.

161. Способ по п.123, где R⁵ обозначает

Х выбирают из группы, включающей фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна группа Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.

162. Способ по п.161, где, когда Y обозначает -O-, то R¹, связанный с -O-, может быть независимо выбран из группы, включающей -Н, необязательно замещенный галогеном фенил, -CH₂OC(O)Et и -СН₂OC(O)-iPr;

когда Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с -NR⁶-, может быть независимо выбран из группы, включающей: -C(R²)₂COOR, -C(R⁴)₂COOR, или

когда Y обозначает -О- или -NR⁶-, и, по меньшей мере, один Y обозначает -O-, то вместе R¹ и R¹ обозначают

где V выбирают из группы, включающей необязательно замещенный галогеном фенил и пиридил; и Z, W' и W обозначают Н; а

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.

163. Способ по п.162, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает - фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -СН₂CO₂Et.

164. Способ по п.162, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает - фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -С(Ме)₂CO₂Et.

165. Способ по п.162, где А'' обозначает -NH₂, X обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -СН₂-СН(СН₃)₂;

166. Способ по п.165, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -CH₂CO₂Et.

167. Способ по п.165, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает - фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -C(Me)₂CO₂Et.

168. Способ по п.162, где А'' обозначает -NH₂, Х обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -COOEt.

169 Способ по п.168, где оба Y обозначают -O-, a R¹ обозначает -Н.

170. Способ по п.168, где оба Y обозначают -O-, a R¹ обозначает -CH₂OC(O)OEt.

171. Способ по п.162, где А'' обозначает -NH₂, Х обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -SMe.

172. Способ по п.171, где оба Y обозначают -O-, a R¹ обозначает -Н.

173. Способ по п.171, где оба Y обозначают -O-, a R¹ обозначает -CH₂OC(O)OEt.

174. Способ по п.165, где А'' обозначает -NH₂, Х обозначает метиленоксикарбонил и В'' обозначает -СН(СН₃)₂.

175. Способ по п.174, где оба Y обозначают -O-, a R¹ обозначает -Н.

176. Способ по п.174, где оба Y обозначают -O-, а R¹ обозначает -CH₂OC(O)OEt.

177. Способ по п.165, где обе группы Y обозначают -О- и R¹ обозначает -Н.

178. Способ по п.165, где обе группы Y обозначают -О- и R¹ обозначает -CH₂OC(O)OEt.

179. Способ по п.165, где обе группы Y обозначают -O-, а R¹ и R¹ вместе обозначают

,

и V обозначает фенил, замещенный 1-3 галогенами.

180. Способ по п.179, где V выбирают из группы, включающей 3,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил и 3-бромфенил.

181. Способ по п.123, где R⁵ обозначает

Х обозначает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил, и А'' обозначает -NH₂; по меньшей мере, одна группа Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.

182. Способ по п.181, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R¹ обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R¹ обозначает -СН₂СО₂Et.

183. Способ по п.123, где R⁵ обозначает

А'' обозначает -NH₂, Е'' и D'' обозначают -Н, В'' обозначает н-пропил и циклопропил, Х обозначает фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна из групп Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.

184. Способ по п.123, где R⁵ обозначает

А'' обозначает -NH₂, D'' обозначает -Н, В'' обозначает н-пропил, Х обозначает фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна из групп Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.