Патент ссср 413676

 

:с

ОПИСАНИЕ 4136У6ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 49/18

Заявлено 28.ll.1968 (№ 1222279/23-4) Приоритет 01.111.1967, ¹ 2975/67, Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам нзооретеннй и открытий

УД1 547.772.2.07 (088.8) Опубликовано 30.l.1974. Бюллетень № 4

Дата опубликования описания 26Х1.1974

Автор изобретения

11ностран«ц

Вишва Пракаш Ария (Индия) 11ностраниая фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АЗАЦИКЛОАЛИФАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

H — „М=Z

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают кратным улучшепием свойств по сравнению с аналогичными соединениями подобного действия.

Предложен способ получения азациклоалифатических соединений общей формулы пир — (С = Х) — алк — С Н (К) — IN = Z, где — М =Z означает N-азациклоалифатический остаток, содержащий 5 — 8 кольцевых членов и в крайнем случае одну С=С двойную связь; п«р означает 4-пиразолилостаток, Х вЂ” атом кислорода или атом водорода вместе со свободной или замещенной оксигруппой; а гк — 1,1-низший алкилиденовый остаток;

R — водород или низшая алкильная группа, или их солей.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы пир — (С = О) — алк — Н подвергают реакции обмена с низшим алкаполем и азациклоалифатическим соединением формулы где — Х=Х имеет указанные выше значения, пли с его солью. Для получения конечного продукта формулы пир — C (=X) — плк — CH (R) — N=Z, с где Х вЂ” означает атом водорода вместе со свободной или замещенной оксигруппой, восс1анавливают группу — C(=01 — до группы — СН(ОН) —. Восстановление проводят вото10 родом в момент выделения комплексным металлгидридом или каталитически возбужденным водородом, или обработкой низшим алканолем в присутствии алкоголята. В качестве низшего алканола употребляют формальде15 гид, параформальдегид и т. д.

Продукт выделяют в свободном виде, нли в виде соли, или смеси или отдельных изомеров известными приемами.

Пример 1. Смесь из 4 г 4-ацетил-5-метил20 1-фепилпиразола и 3,2 г параформальдегнда в 65 мл этанола обрабатывают 4,25 г гидрохлорида 4-циан-4-фенилпиперидина и четырьмя каплями концентрированной соляной кисло Iû и кипятят ее с обратным холодильником

25 в течение 24 час. Охлаждением получают кристаллический гидрохлорид 4-(3-(4-цнан-4-фенил-1-пиперидино) -1-оксопропил) -5 — метил-1фенилпиразола, который плавится после пере413676 кристаллизации из изопропанола при 214 (разложение). Обработкой 2 н. водным натровым щелоком получают свободный 4- (3- (4-циан-4-фенил-1-пиперидино) -1 - оксопропил) - 5метил-1-фенилпиразол.

Пример 2, Смесь из 5,6 r 4-ацетил-1- (4оромфенил) -5-MeTH IHHpaau ia H 3,2 r параформальдегида в 75 мл этанола обрабатывают

5,1 r гидрохлорида 4-фенил-4-и-пропилоксипиперидина и 4 каплями концентрированной соляной кислоты и кипятят ее с обратным холодильником в течение 24 час. Охлаждением выкристаллизовывают гидрохлорид 1- (4-бромфенил) -5-метил-4- (1-оксо-3- (4 - фенил — 4 — ипропилокси-1-пиперидино)-пропил) - пиразола.

Он плавится после перекристаллизацпи из метанола при 240 C (разложение). Его свободное основание можно получить обработкой

1 н. водным натровым щелоком, Подобным

Обра30м изготоВляют 1- (4-<1?торфенил) -5-ibieтил-4- (1-оксо-3- (4-фенил-4 — и - пропилокси-1пиперидино) -пропил) -пиразол, моногидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси изопропанола и простого эфира при 230"С (разложение).

П р имер 3. Смесь из 5,6 г 4-ацетил-!-(5бром-2-пиридил)-5-метилпиразола и 3,2 г параформальдегида в 170 мл этанола обрабатывают 5,1 r гидрохлорида 4-фенил-4-и-пропилоксипиперидина и небольшим количеством концентрированной соляной кислоты и кипятят ее с обратным холодильником в течение 24 час.

Концентрацией до трети объема при пониженном давлении и охлаждением при 0 С получают моногидрат гидрохлорида 1-(5-бром-2пиридил)-5-метил-4-(1-оксо - 3 - (4-фенил-4-ипропилокси-1-пиперидино)-пропил) - пиразола в кристаллической форме; он плавится после перекристаллизации из метанола при 180 С (с разложением). Получают свободное основание обработкой надлежащим щелочным средством, например 1 н. водным натровым щелоком.

П р и мер 4. К смеси 4,36 г 4-ацетил-1-(4фторфенил)-5-метилпиразола и 3,2 г параформальдегида в 70 мл этанола приоавляют

3,92 г гпдрохлорида 4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридина и 4 капли концентрированной соляной кислоты и кипятяг ее 24 час с обратным холодильником. Охлаждением пол?чают кристаллический гидрохлорид 1- (4-фторфе ил) -5-метил-4- (1-оксо-3- (4-фен ил - 1,2,5,6-те грагидро-1-пиридил) -пропил) -пиразола, который плавится после перекристаллизации из изопропанола при 192 (с разложением). Свободное соединение получают обработкой ги.. рохлорида надлежащим щелочным средством, например 1 н. водным натровым щелоком.

Пример 5. Смесь из 4 г 4-ацетил-1-феппл5-метилпиразола и 3,2 г парафор альдегид l в

60 мл этанола обрабатывают 3,92 г гидрохлорида 4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридина и:Icтырьмя каплями концентрированной соляной кислоты и кипятят ее 24 час с обратным холодильником. Полугидрат гидрохлорида 5-ме5

65 тил-4-(1-оксо-3-(4-фецил-1,2,5,6-тетрагидро - 1пиридил)-пропилJ-1-фенилпиразола выкрисГаллизовыва10т lipH Охла?кдепии, oil плаВится после перекристаллизации из смеси метанола, этилового эфира уксусной кислоты и простого эфира при 195 c (c разложением). Получают свободное соединение обработкой ше.tl0чным с1?едством (1 H. Водным натроВым щелоком). Таким образом можно получить следующие соединения:

1- (4-Бромфенил) -5-метил-4- (1-оксо-3- (4-фенпл-1,2,5,6-тетрагидро-1 - пиридил) - пропил)пиразол, моногидрохлорид которого главится после перекрис-,аллизации из метанола при

205 С (с разложением);

1- (4-Метилфенил) -5-метил-1- (1-оксо-3- (4-фенил-1,2,5,6-тетрагидро-1 - пиридил) — пропил)пиразол, моногидрохлсрид ко орого плавится после перекристаллизации из смеси метанола, этилового эфира уксусной кислоты и простого эфира при 205"С (разло?кение).

К смеси из 5,4 г 4-ацетил-1-(2,5-дихлорфенил) -5-мет илпиразола и 3,2 г пар афор,. альдегида в 65 мл абсолютного этанола прибавляют 3,92 г гидрохлорида 4-фенил-1,2,5,6-теграгидропиридина и 4 капли концентрированной соляной кислоты. Кипятят реакционную смесь 16 час с обратным холодильником; после охлаждения и разбавления простым эфиром получают моногидрохлорид 1-(2,5-дихлорфенил) -5-метил-4- (1-оксо-3- (4 — фенил-1,2,5,6тетрагидро-1-пиридил) -пропил|-пиразола, который плавится после перекристаллизацпи из метанола при 175 С.

Данные примеры не ограничивают изобре ение, а лишь иллюстрируют его.

Пример 6. Смесь из 9,8 г 4-ацетил-1-карбэтокси-5-метилпиразола и 4,5 r параформальдегида в 125 мл этанола обрабатывают 9,5 r гидрохлорида 4-фепил-1,2,5,6-тетрагидропиридина и 10 каплями концентрированной соляной кислоты и кипятят ее 24 час с обратным холодильником. Охлаждением получают кристаллическии гидрохлорид 1-карбэтокси-5-метил-4- (1-оксо-3- (4-фенил-1,2,5,6 — тетрагидро-1пиридил) -пропил) -пиразола, который плавитсяя после перекристаллизации из метанола при

205 С (с разложением); обработкой щелочью, например 1 и. во,;пым натровым щелоком, переводят его в свободное соединение.

Пример 7. Смесь из 6,3 г 4-ацетил-(3,5бис-карбометоксифенил) -5-метил-пиразола и

1,8 г параформальдегида в 120 мл этанола обрабатывают 3,9 г гидрохлорида 4-фенил1,2,5,6-feipатидропиридина и пятью каплями концентрированной соляной кислоты и кипятят ее 16 час с обратным холодильником. Получают моногидрохлорид 1- (3,5-бис-карбометоксифенил) -5-метил- (1-оксо-3- (4-фенил — 1,2,5,6тетрагидро-1-пиридил) -пропил) -пиразола, который выкристаллизовывается и плавится после перекристаллизации из смеси изопропанола и простого эфира в виде моногидрата при

159 †1"C. Обработкой водного раствора этой соли соотве ствующим щелочным агентом

413676 пир — (С=О) — а гк — Н

Н вЂ” N=Z, Составитель Л. Пеняева

Техрсд 3. Тараненко

Корректор Н. Торкина

Редактор Л. Герасимова

Лаказ 1824/7 Изд. № 1211 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр Сапунова, 2 (1 н. водный натровый щелок) получают свободное соединение.

Исходный продукт получают следующим ооразом.

К раствору 2б,4 r этоксиметиленацетилацетона в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты прикапывают при 0 С раствор 37,5 г 3,5бискарбометоксифенилгидразина в 200 мл сухого этилового эфира уксусной кислоты и размешивают реакционную смесь 48 час при комнатной температуре. Отфильтровывают кристаллический осадок и перекристаллизовывают его из изопропанола, причем получают 4ацетил- (3,5-сискарбометоксифенил) — 5 - пиразол, котсрь:й плавится при 1б9 С.

Предмет изобретения

Способ получения азациклоалифатическнх соединений общей формулы пир — (С = Х) — алк — СН (R) — N = Z где — N=Z означает N-азациклоалифатический остаток, содержащий 5 — 8 кольцевых членов и в крайнем случае одну С=С двойную связь; пир означает 4-пиразолплостаток, Х вЂ” атом кислорода или атом водорода вместе со свободной или замешенной окспгруппой;

5 агк — 1,1-низший алкнлиденовый остаток;

R — водород или низшая алкильная группа, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы подверга1от вза11модеиствн10 с низшим алканолем и азациклоалифатическим соединением общей формулы

15 где — iN=Z имеет указанные выше значения, или с его солью, и полученный продукт отби20 рают или восстанавливают группу — С(=0)— до группы — СН (ОН) — с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его соли или смеси, пли отдельных нзомеров известными приемами.