Патент ссср 415871

 

О П И С А Н И Е (и) 415871

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕ НТУ (61) Зависимый от патента (51) М, Кл. С 07d 27/02

С 07с1 27/12

С 07d 29/12

С 07d 87/28 (22) Заявлено 25.03.69 (21) 1314908/1496691/

/23-4 (32) Приоритет 13.01.69 (31) 790863 (33) CILIA

Опубликовано 15.02.?4. Бюллетень № 6

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.583.5.07 (088.8) по делам изобретеиий и открытий

Дата опубликования описания 24.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СЛО)КНЫХ ЗФИРОВ, ИЛИ АМИДОВ, ИЛИ ТИОАМИДОВ, ИЛИ НИТРИЛОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Л 3 — Р1

R

l1

А N — Ph — С вЂ” СООН

R2

25

Изобретение относится к области получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Используя известную в органической химии реакцию взаимодействия ароматических углеводородов или арилметалла с галоидкарбоновыми кислотами или их производными применительно к замещенному бензолу или за рщенному фенилметаллу, получают новые соединения с высокой биологической активностью — третичные аминокислоты, а также их производные: сложные эфиры, амиды, тиоамиды, нитрилы и их соли.

Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы где Rl — водород, алкил;

Rz — водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил- низший алкил;

Ph — замешенная или незамещенная фениленгруппа;

А — незамещенный или замещенный оксо-, окси- или алканоилоксигруппой алкилен или алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиалкилен, причем два имеющихся гетероатома

5 отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их сложных эфиров, или амидов, или тиоамидов, или нитридов, или их солей заключается в том, что соединение общей фор10 мулы где А и Ph имеют указанные значения;

Кз — водород, атом металла или группировка металла, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Rl и R> имеют указанные значения;

R4 — реакционноспособная этерифицирован415871 ная в сложный эфир гидроксильная группа, например атом галоида, или его сложным эфиром, или амидом, или тиоамидом, или нитрилом в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида алюминия, в случае, если R> — водород, с последующим выделением целевого продукта или переведением его в соль известным способом.

Пример 1. Смесь 10 г 1-фенил-3-пирролина, 3 г хлороуксусной кислоты и 7 г хлорида алюминия перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре и в течение 6 час при

60 С, потом ее вылившот на воду. Водную смесь промывают простым эфиром, доводят до рН 5,3 при помощи водного раствора гидроокиси натрия и эксграгируют эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 4-(3-пирролин-1ил)-фенилуксусную кислоту, т. пл. 162 †1 С.

При подходящем выборе исходных веществ можно получать аналогичным образом следующие соединения:

3 - хлор - 4 - морфолинофенилацетонитрил, т. пл. 124 — 126 после перекристаллизации из петролейного эфира;

3-хлор — 4 - пиперидинофенилацетонитрил, т.,пл. 55 — 56 ; амид - 4 - пиперидинофенилуксусной кислоты, т. пл. 172 — 175 после перекристаллизации из этапола; морфолид - 4-пиперидинофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 156 — 158 после перекристаллизации из этанола; морфолид-4- пирролидинофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 168 — 171 после перекристаллизации из этанола; морфолид - 4 - морфолинофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 164 — 166, сложный метиловый эфир 4-пиперидинофенилуксусной кислоты, тонкослойная хроматограмма с силикагелем как стационарной фазой и смесью бензола и ацетона (9: 1) как мобильной фазы; Rf=0,61; сложный метиловый эфир 3-пиперидинофенилуксусной кислоты, т. кип. 105 — 115 (0,05 мм рт. ст.);

3-хлор — 4 — пирролидинофенилуксусную кисту, гидрохлорид которой плавится после перекристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194 — 196 ;

4 - пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл. 138 — 141 ; морфолид-4 - М - гексаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 127 †1 после кристаллизации из метанола; морфолид - 4-N - гептаметиленаминофепилтиоуксусной кислоты, т. пл. 122 — 124, амид — а- (4 - пиперидинофенил) - пропионовой кислоты, т. пл. 165 — 167, а-циклопропил - а - (4 - пиперидинофенил)уксусную кислоту, т. пл. 149 †1 после перекристаллизации из метанола; морфолид-4 - (4 - метилпиперазино)-фенил5

65 тиоуксусной кислоты, т.,пл. 208 — 211 после перекристаллизации из ацетона;

4-пиперидинофенилацетонитрил, т. пл. 64—

67 после перекристаллизации из гексана;

4- (3 - пирролин - 1-ил) -фенилуксуснуlo кислоту, т. пл. 162 — 165, сложный этиловый эфир o.- (4-пиперидинофенил)-р - циклопропилпропионовой кислоты, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из уксусного эфира при 149—

15ус. сложный этиловый эфир 4- (2-оксопирролидино) -фенилуксусной кислоты, т. кип. 171—

175 (0,15 мм рт. ст.), т. пл. 63 — 65, сложный этиловый эфир 4- (2,5-диоксопирролидино) — фенилуксусной кислоты, т. пл.

118 — 120 после перекристаллизации из бензола; морфолид - 4- (4 - гидроксипиперидино) - фенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 170 — 172 после перекристаллизации из метанола; сложный этиловый эфир 4-(2,6-диоксопиперидино)-фенилуксусной кислоты, т. пл. 147—

149 после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира; сложный этиловый эфир а-(4-(2-оксопирролидино)-фенил)-пропионовой кислоты, т. кип.

180 — 185 (0,15 мм рт. ст.), т. пл. 42 — 44, сложный этиловый эфир а- (4- (3-пирролидин-1-ил) -фенил) -P - циклопропилпропионовой кислоты, т. пл. 56 — 58 после перекристаллизации из гексана; сложный этиловый эфир а- (4- (3-пирролин1-ил)-фенилизомасляной кислоты, т. кип. 98 (0,22 мм рт. ст.); сложный этиловый эфир 4- (2,5-диоксо-3пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, т. пл.

77 — 79 после перекристаллизации из циклогексана; сложный этиловый эфир а-(4-(2,5-диоксо-3пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты, т. пл. 87 — 89 после перекристаллизации из циклогексана.

Пример 2. Смесь 7 г сложного этилового эфира а-(4-(4 - гидроксипиперидино)-фенил)пропионовой кислоты, 100 мл метанола и

2Ф мл 45 /О-ного водного раствора гидроокиси натрия нагревают на паровой ванне в течение

2 час при перемешивании и затем выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток поглощают в изопропаноле и раствор концентрируют; таким образом получают соль натрия а-(4 - (4-гидроксипиперидино) - фенил) - пропионовой кислоты, которая плавится при

270 †2 С.

Пример 3. При обрабатывании концентрированного раствора 2,33 r а-(4-пиперидинофенил) -пропионовой кислоты в простом эфире 0,45 г этиламина юлучают соответствующую соль аммиака, которая плавится после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира при 167 — 170 С.

Подобным образом можно также получать соли аммиака а- (4-пиперидинофенил) -пропионовой кислоты с этанолами ном (0,61 г), т. пл.

415871

К г1.1 — С- СООТГ

Bа

Составитель С. Дашкевич

Техред 3. Тараненко

Корректор А. Дзесова

Редактор Е. Хорина

Заказ 2046/6 Изд. И 1290 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

109 †1 после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира, с 2-диметиламиноэтанолом (0,89 г), т. пл. 73 — 75 после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира, с и-гексиламином (1,01 г), т. пл.

136 — 138 после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты, с пирролидином (0,71 г), т. пл. 127 — 129 после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты, с пиперидином (0,85 r), т. пл. 143 — 145 после перекристаллизации из сложного этилового эфира и с морфолином (0,87 г), т. пл. 117 — 120 после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты.

Пример 4. Раствор 24 т 1-(4-бромфенил)пиперидина в минимальном количестве диэтилового эфира прибавляют по каплям при перемешивании в атмосфере азота к суспензии

1,4 г лития в 100 мл диэтилового эфира. После полного израсходования лития фильтруют через стеклянный войлок, фильтрат добавляют при перемешивании в атмосфере азота к раствору 18 г этилового эфира а-бромпропионовой кислоты в 100 мл диэтилового эфира и смесь кипятят в течение 3 час с обратным холодильником. Добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония; органический слой отделяют, высушивают, упаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом, получаемый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают гидрохлорид сложного этилового эфира а- (4-пиперидинофенил) -пропионовой кислоты, т. пл. 190 †1 .

Исходный материал получают следующим образом.

К смеси 8,5 г 4-броманилина, 100 мл этанола и 35 г карбоната натрия прибавляют по каплям 23 г 1,5-дибромпентана и кипятят в течение 16 час с обратным холодильником. фильтруют, фильтратупаривают досуха и.в результате проведенных операций получают

1- (4-бромфснил) -пиперидин.

Предмет изобретения

Способ получения третичных аминокислот общей формулы где R — водород, алкил;

Rq — водород, алкил, цпклоалкил, цикло10 алкил — низший алкил;

Ph — замещенная,или незамещенная фениленгруппа;

А — незамещенный или замещенный оксо-, окси- или алканоилоксигруппой алкилен или

15 алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их сложных эфиров, или амидов, или тиоамидов, или нитрилов, или их солей, отл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где А и Ph имеют указанные значения; ч0 Кз — водород, атом металла или группировка металла, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

40 где Ri u Rq имеют указанные значения;

R4 — реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, например атом галоида, или его сложным эфиром, или амидом, или

45 тиоамидом, или нитрилом в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида алюминия, в случае, если R3 — водород, с последующим выделением целевого продукта или переведением его в соль известным способом.