Способ получения 1-

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

|||| 422137

Союз Советскими

Социалистимеских

Реслублик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 05.10.70 (21) 1481523/1705731|

23-4 (51) М. Кл. С 07с 93. 00 (32) Приоритет 06.10.69 (31) P 1950351.6 (33) ФРГ

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень ¹ 12

Гасударственный комитет

Саввта Министров СССР аа делам изааретений и аткрытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Кеппе, Карл Цейле и Альбрехт Энгельхард (ФР1 ) Иностранная фирма

«К.Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-ЦИЛНО-5-МЕТИЛ-ФЕНОКСИ)-2-ОКСИ-3-АЛ КИЛАМИ НОПРОПАНОВ

СН, ОСН вЂ” СНОН- СН -11НН

СН„

А

" 0СН,-С110Н- СН,-ЯЦ НЬ

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанов, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицинской практике, Предлагаемый способ получения новых соединений основан на известной реакции перевода соответствующей группы, например амидной, в циангруппу. B результате этой реакции получены новые соединения, которые обладают ценными физиологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается получать соединения общей формулы 1 где R — прямой или разветвлепн|||! алкиловый радикал с 2 — 6 атомами углерода из соединений общей формулы (11) где R — имеет указа!!и!.! значения, А - — переводимый в цианогруппу радикал, например, — СОХН или

CI 1 — — X O1посредством перевода радикала А известным способом в цпаногруппу, например путем дегидратацпп, в присутствии дициклогексилкарбодпим |да.

Соединения 1 согласно изобретению содержат в СНОН-группе асимметрический атом углерода и находятся поэтому как в рацемической форме, так и в форме оптических антиподов. Последние могут быть получены не только посредством расщепления рацсматов ооъ|чпымп вспомогательными кислотами, как дпоензопл-D-винная кислота, ди-толуил-Dвинная кислота плп D-3-бромкамфора-8-сульфоновая кислота, но также посредством применения оптически активных исходных соеди20 нен|ш.

Соединения общей формулы 1 согласно изобретен|по могут быть переведены обычным образом в пх физиологически переносимые кислотно-адд|ппвные соли. Подходящими кисло25 тами являются, например, соляная кислота, бромисговодородная кислота, серная кислота, матансульфоновая кислота, малепновая кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислот||, янтарная кисЗЭ лота плп 8-хлортеофпллпн.

422137

60 сн

Пример 1. 1- (2-циано-5-метилфенокси) -2окси-3-изопропиламинопропанхлоргидрат.

12,4 r (0,04 моль) 1-(2-амино-5-метилфенокси)-2-окси - 3 - изопропиламинопропандихлоргидрата растворяют в смеси из 50 мл воды и

14 мл концентрированной HCI и при 0 — 5 С прикапывают 5,6 г (0,08 моль) NaNO, растворенного в 10 мл Н20. Этот раствор быстро прикапывают при 90 С во второй раствор, полученный из 20 г сульфата меди, 23,2 r KCN и 120 мл воды и оставляют стоять при этой температуре 30 мин. После охлаждения смесь подщелачивают. Проводят многократную экстракцию путем встряхивания с хлороформом и органическую фазу высушивают над Мп804.

После отгонки хлороформа остается 4,7 г продукта, который обрабатывают эфиром. Нерастворимые части отделяют. Эфирную фазу подкисляют эфирным раствором соляной кислоты, при этом выпадает вязкое масло, которое растворяют в горячем ацетонитриле. Охлаждают и перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира полученный хлоргидрат.

Выход 2,1 г, т. пл. 168 — 170 С.

Пример 2. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-З-втор-бутиламинопропанхлоргидрат.

Аналогично примеру 1 из 6,5 г (0,02 моль)

1- (2-амино-5 - метилфенокси) -2 - окси-3-вторбутиламинопропанхлоргидрата, 10 мл концентрированной НСI, 40 мл Н20, 2,8 г (0,04 моль)

МаХОг и 10 мл Н О получают раствор соли диазония. Последний смешивают с нагретым до 90 С раствором, состоящим из 10 г сульфата меди, 11,2 r цианида калия и 60 мл Н20, и оставляют стоять при 85 — 90 С, в течение

30 мин. После охлаждения подщелачивают, отделяют выпавшую осмоленную часть, экстрагируют хлороформом, высушивают органическую фазу над MgSO4 и отгоняют хлороформ. Остаток очищают хроматографией на колонке, например, с силикагелем. После упаривания фракций с однородной субстанцией оставшееся основание растворяют в небольшом количестве эфира и подкисляют эфирным раствором соляной кислоты. Выпадающий хлоргидрат перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира, Выход 1,8 г, т. пл.

113 †1 С, Пример 3. 1- (2-циано-5-метилфенокси) -2окси-3-трет-бутиламинопропанхлоргидрат.

9,75 г (0,03 моль) 1- (2-амино-5-метилфенокси)-2-окси - 3 - трет - бутиламинопропандихлоргидрат диазотируют в 15 мл концентрированной НС! и 60 мл Н С с 4,2 г (0,06 моль)

NaNO в 15 мл Н О при 0 — 5 С. Раствор соли диазония смешивают с нагретым до 90 С раствором, состоящим из 15 г сульфата меди, 16,8 г КС! и 90 мл НгО, и затем размешивают далее в течение 30 мин при 85 — 90 С. После охлаждения подщелачивают NaOH. Всю смесь экстрагируют хлороформом, осмоленную часть и водную фазу отделяют. После промывания органической фазы водой ее высушивают над MgSO4 и отгоняют хлороформ, причем остается 6,8 г массы, которую перекристаллизовывают из этанола при дооавлении эфира.

Выход 4,9 г. После перевода в хлоргидрат аналогично приведенным примерам т. пл.

5 231 — 232 С.

Пример 4. 1- (2-циано-5-метилфенокси) -2окси-3- (1,1 - диметилпропиламино) — пропанхл ор гидр ат.

Из 10,2 г (0,03 моль) 1-(2-амино-5-метилфенокси) -2-окси-3 - (1,1-диметилпропиламино)пропандихлоргидрата, 15 мл концентрированной HCI и 60 мл Н О и 4,2 г (0,06 моль)

NaNOq в 15 мл Н О получают раствор диазония, как описано в примере 1. Этот раствор смешивают с горячим раствором, состоящим из 15 r сульфата меди, 16,8 г NaNO2 и 90 мл

Н20 и выдерживают в течение 30 мин при температуре приблизительно 90 С. После охлаждения подщелачивают и извлекают встряхиванием с хлороформом. Нерастворившуюся часть и водную фазу отделяют. После высушивания органической фазы над MgSO4 отгоняют хлороформ, а остаток очищают на силикагелевой колонне. После очищения фракций, содержащих получаемое вещество, смесь растворителей отгоняют и чистое основание растворяют в эфире. После добавления эфирного раствора соляной кислоты выпадает

30 кристаллический хлоргидрат. Еге перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира.

Выход 2,2 r, т. пл. 187 — 188 С.

Аналогично получают соединения формулы 1 со следующими характеристиками

35 R T пл., С вЂ” C H 160 †1 (гидрохлорид)

180 †1 (гидрохлорид) 40 — С (СНз) — СН вЂ” СН,— СНз

Предмет изобретения

Способ получения 1- (2-циано-5-метилфенокси) -2-окси-3 - алкиламинопропанов общей формулы (I) CH0CH2 — CH0H — СН вЂ” МНК

/ где R — прямой или разветвленный ради55 кал с 2 — 6 атомами углерода, отл и ч а ющи и с я тем, что в соединении об. щей формулы (II) А э осн,-снон-сн,-янк где R имеет указанные значения

65 А — переводимьш в циано-группу ради422137 о

Составитеги И. Гудкова

Корректор В. Кочкарева

Техред T. Курилко

Редактор К. Вейсбейи

Заказ 75j9 Изд. N 1486 Тираж 506 Подппсиое

ЦНИИПИ Государствеиио:о комитета Совета . 11ииистров СССР

Ilo Jcпам изобрстс пай H QTliJ)bITiiJI

Москва, К-35, Рамшская иаб., д. 1, 5

Типография, ир. Сапунова, 2 кал, например — СОХИ.— илп СН вЂ”. 0!1, последний переводят в цианогруlпlу известным способом, например, путем дегидратации в присутствии дициклогексилкарбодиимида и выделяют целевой продукт известным способом в свобо и ом виде или в виде соли в раце.;1ической пли в оптичсски активной форме.