Патент ссср 423297

 

(ii) 423297 о и и с é"È"Â

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сбюз Советских

Социалистииеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 14.08.70 (21) 1472737/1723840/

/23-4 (32) Приоритет 16.08.69 (31) P 1941761.9 (33) ФРГ

Опубликовано 05.04.74. Бюллетень № 13 (51) М, Кл. С 076 49/30

С 07д 63/12

С 07Й 51/28

Государственный комитет, Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547 734 781. .1 855.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Риппель, Хайнрих Рушиг, Эрнст Линднер и Манфред Шорр (ФРГ) Иностранная фирма

«Фарбверке Хехст АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2-(ТИЕН ИЛ-3 -АМИ НО)-1,3-ДИАЗОЦИ КЛОАЛ КЕНО В

Pl o

1!

Ъ B » к

10

ФЪ вЂ” — 7

ЖН

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 2-(тиенил-3 амино) -1,3 - диазоциклоалкенов общей формулы где R>, R2 и R3 — водород, низший алкил, галоид, циан или фенил или Ко и R3 вместе образуют три- или тетраметиленовую цепь;

Z — С2 — С4-алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором 2 — 3 атома углерода находятся в кольце, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения 2-ариламино1,3-диазоциклоалкенов, обладающих физиологической активностью, взаимодействием изотиурониевых солей с алкилендиамином при

100 †2 С.

Предлагаемый способ получения .патентуемых соединений заключается в том, что амиотиофен общей формулы где R>, R2 и R3 имеют указанные выше значения, обрабатывают 2-алкилмеркапто-1,3-диазоциклоалкеном общей формулы где R4 — низший алкил; Z — как указано вы15 ше, ил и его солью, в случае необходимости полученные соединения, в которых ло меньшей мере один из радикалов R<, R2 или Ко— водород, галоидируют известными:приемами, с лоследующим выделением целевого продук20 та известным способом в свободном виде или в виде соли.

Реакцию можно проводить в присутствии растворителя или без него при температуре

70 — 200 С. Растворителями могут служить

25 высококипящие эфиры, спирты, иапример метанол, этанол, пропанол, насыщенные циклические углеводороды, такие, как циклогексан

423297 и метилциклотексан, ароматические углеводороды, например бензол, толуол,,ксилол, и хлорированные углеводороды, такие, как хлорбензол и дихлорбензол.

Исходный алкилмеркапто-1,3 - диазоциклоалкен, используемый в форме соли, например йодгидрата, можег быть получен известным путем, в частности алкилированием соответствующей алкилентиомочевины.

При галоидировании целевого продукта, в котором IID меньшей мере один из заместителей Кь R или R3 — водород, .получают соединения, в которых R>, и/или К, и/или R3 представляют собой один или несколько атомов галогена. В качестве галоидирующего агента используют элементарные бром или хлор, хлористый сульфурил, N-хлор сукцинимид, Nбромсукцинимид, 1,3-дихлор-5,5 — диметилгидантоин и йодмонохлорид. В зависимости от характера галоидирующего агента реакцию проводят в эфире, метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, сероуглероде, ледяной уксусной кислоте, нитробензоле, тион илхлориде или хлор истом сульфуриле в интервале температур от 0 С до температуры кипения растворителя, иногда в присутствии катализатора, например хлористого алюминия или хлористого железа.

Полученные целевые продукты могут быть переведены обычным и способами в соответствующие соли IIpiH использовании неорганических и органических кислот, например уксус ной, молочной, пропионовой, малеиновой, фумаровой, винной, лимонной, ацетиловой, аскорбиновой, оксиэтансульфоновой, соляной или бромистоводородной.

|Пример 1. К раствору 1,8 г 2-(4 -метилтиенил-3 -амико) -1,3-диазоциклопентена- (2) в

15 мл ледяной уксусной кислоты при помешивании и комнатной температуре добавляют,по каплям раствор 1,02 мл брома в 15 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивают 20 мин, вливают суспензию в 50 мл ледяной воды и полученный раствор подщелачивают при охлаждении льдом. Осадок отделяют, промывают ледяной водой, сушат и:переводят в хлоргидрат, используя эфирный раствор соляной кислоты. После перекристаллизации из смеси изопропанол-эфир выделяют 2- (2,5 дибром-4 -метилтиенил-3 -амино) — 1,3-диазоциклюпентен- (2), Т. нл. 224 — 225 С.

Аналогично получают 2- (2, 5 -дибромтиенил-3 - амино) - 1, 3-диазоциклопентен - (2);

2-(2,5 - дибром - 4 — хлортиенил-3 -амино)1,3-диазоц иклопентен- (2); 2- (2 -бром-4,5 диметилтиенил-3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентен- (2); 2- (2 -бром-4 -этил-5 - метилтиенил - 3 - амина) - 1,3 - диазоциклопентен-(2) и 2- (2, 5 — дибромтиенил-3 -амино) -1,3-диазоциклогексен-(2).

Пример 2. К раствору 10 г 2-(4 метилтиенил - 3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентена(2) в 125 мл хлороформа при 0 С по каплям добавляют раствор 7,5 мл хлористого сульфурила в 15 мл хлороформа, кипятят 2 час, 5

65 охлаждают, отгоняют в вакууме хлороформ и избыток хлористого сульфурила, растворяют остаток в разбавленной соляной кислоте, несколько раз экстрагируют метиленхлоридом и фильтруют через уголь. Кислый раствор при охлаждении льдом подщелачивают б н. раствором едкого натра и осадок сразу экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат, отгоняют растворитель в вакууме, растворяют остаток в большом количестве эфира и, используя эфирный раствор соляной кислоты, выделяют хлоргидрат, который перекристаллизовывают из смеси изопропанол-петролейный эфир. Т. пл. 228 — 229 С. Т. пл. 2-(2 хлор-4 -метилтиенил - 3 - амино) - 1,3-диазоциклопентена- (2) 152 С (метилциклогексанбензол) .

Аналогичным образом получают 2- (2,4 дихлортиенил-3 - амино) — 1,3-диазоциклопентен-(2), т. разл. хлоргидрата 295 С; 2-(2 хлор — 5 — метилтиенил — 3 - амино) - 1,3-диазоциклопентен- (2); 2- (2 -хлор-4, 5 -диметилтиенил-3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентен(2); 2-(2 - хлор - 4 - этил - 5 - метилтиенил3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентен- (2); 2- (2 хлор - 4 - метилтиенил — 3 — амино) — 1,3-диазоциклогексен-(2), т. пл. хлоргидрата 208

209 С; 2- (2 -хлор-4, 5 - тетраметилентиенил3 - амико) - 1,3 - диазоциклопентен-(2); 2(2 хлор-4 — метилтиенил - 3 - амино) -1,3-диазо4-метилциклщчентен- (2), т. пл. хлоргидрата

168 — 169 С; 2- (2 -хлортиенил-3 -амино) -1, 3диазоциклопентен- (2), т. пл. хлоргидрата

181 — 182 С, и 2- (2 -хлор-4 -этилтиенил-3 -амино) -1,3-диазоциклопентен- (2) .

Пример 3. К раствору 1,8 г 2-(4 -метилтиенил-3 -амино) - 1,3-диазоциклопентена-(2) в 30 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре прикапывают раствор

1,63 г йодмонохлорида в 17 мл ледяной уксусной кислоты, приливают 75 мл воды, в тече- ние 20 мин нагревают до 80 С и при этой температуре выдерживают до исчезновения окраски йода. К охлажденному раствору прибавляют активированный уголь, фильтруют и при охлаждении подщелачивают раствором едкого натра. Твердый остаток растворяют в эфире, подкисляют эфирным раствором соляной кислоты, отгоняют растворитель, кипятят с ацетоном и последний отсасывают. После перекристаллизации из смеси этанол-диизопропиловый эфир выделяют хлоргидрат 2-(2 йод-4 -метилтиенил - 3 - амино)-1,3-диазоциклопентена-(2), т. пл. 215 — 216 С.

Аналогичным путем получают 2-(2 -йодтиенил-3 -амино) - 1,3 — диазоциклопентен — (2);

2-(2 -йод - 4 — метилтиенил - 3 - амина)-1,3диазо-4-метилциклопентен- (2); 2- (2 -йод-4 хлортиенил-3 -амино) — 1,3 - диазоциклопентен - (2); 2-(2 -йод - 4 - метилтиенил - 3 амино) - 1,3 - диазоциклогексен-(2); 2-(2 -йод5 -метилтиенил-3 -амнно) - 1,3 — диазоциклопентен- (2); 2- (2 -йод-4,5 -диметилтиенил-3 амино) -1,3 - диазоциклопентен- (2); 2- (2 -йод4,5 -тетраметилентиенил - 3 - амино) - 1,3—

423297

А)4 .

К1" 8 1

1Щ

Составитель Т. Титова

Техред Л. Богданова Корректор Т. Добровольская

Редактор Т. Шарганова

Заказ 2451/11 Изд. № 708 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, %-35, Раушская наб., д. 4;5

Типография, пр. Сапунова, 2 диазоциклопентен-(2); 2-(2 -йод - 4,5 -тетраметилентиенил-3 - амино) - 1,3-диазоциклогексен- (2); 2- (2, 5 - дийодгиенил-3 -амино)1,3 - диазоциклопентен- (2); 2- (2, 5 -дийод4 -метилтиенил-3 -амино) — 1, 3 - диазо - 4-метилциклопентен- (2); 2- (2, 5- дийод-4 -метилтиенил-3 -амино) - 1,3 - диазоциклогексен-(2);

2- (2, 5 -дийод-4 -хлортиенил — 3 - амино) -1,3диазоциклопентен- (2); 2- (2, 5 - дийод-4 хлортиенил-3 -а мино) -1,3 - диазоциклогексен(2) и 2- (2, 5 - дийод-4 -хлортиенил-3 -амино)—

1,3-ди аз о-4-метил ци клоп ентен- (2) .

При использовании 3,25 r йодмонохлорида получают 2- (2,5 -дийод-4 -метилтиенил-3 -амино) — 1,3-диазоциклопентен-(2), т. тек. хлоргидрата 204 — 205 С.

Пример 4. 5 г хлоргидрата 2- (4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3-диазоциклопентена - (2) суспендируют в 10 мл бензола и по каплям добавляют 5 мл хлористого сульфурила, нагревают

2 час до кипения, отгоняют бензол, кипятят остаток с ацетоном и последний отсасывают. После перекристаллизации из смеси этанолдиизопропиловый эфир выделяют хлоргидрат

2-(2,5 - дихлор-4 -метилтиенил-3 -амино)-1,3диазоциклопентена-(2), т. пл. 167 †1 С.

Аналогично получают: 2- (2, 5 -дихлортиенил-3 -амино) -1,3 - диазоциклопентен - (2);

2- (2,4,5 -трихлортиенил-3 -амино) -1,3 - диазоциклопентен-(2); 2-(2,5 - дихлортиенил - 3 амино) - 1,3 - диазо - 4 - метилциклопентен(2); 2- (2, 5 -дихлор-4 -метилтиенил - 3 -амино) - 1,3 — диазоциклогексен- (2); 2- (2, 5 -дихлор-4 -метилтиенил — 3 - амино) -1,3-диазо-4метил-циклопентен- (2); 2- (2, 5 -дихлортиенил-3 -амино) -1,3-диазоциклогексен- (2); 2- (2, 4, 5 - трихлортиенил — 3 - амино) - 1,3-диазо4-метилциклопентен- (2) и 2- (2, 4, 5 -трихлортиенил-3 — а мино) - 1,3-диазоциклогексен- (2) .

Пример 5. 1,9 г гидрохлорида 4-метил-3аминотиофена и 1,4 г 2-метилмеркапто-1,3-диазоциклопентена- (2) нагревают 20 час до

60 — 80 С, растворяют в разбавленной соляной кислоте, фильтруют на активированном угле и подщелачивают 5 н. раствором едкого натра. Осадок экстрагируют хлористым метиленом, «роматографируют на колонне с окисью алюминия и получают 0,05 r 2-(4 -метилтиенил-3 -амино) -1,3 - диазоциклопентена5 (2), т. пл. 156 — 158 С (изопропанол). Т. пл. гидрохлорида 200 — 202 С.

Предмет изобретения

Способ получения 2-(тиенил-3 -амино) lo 1,3-диазоциклоалкенов общей формулы где R>, R и Кз — водород, низший алкил, галоид, циан или фенил или R и R3 вместе образуют три- или тетраметиленовую цепь;

20 Z — С2 — С4-алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором 2 — 3 атома углерода находятся в кольце, отличающийся

;ем, что аминотиофен общей формулы где R, R2 и R3 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с 2-алкилмеркапто-1,3 - диазоциклоалкеном общей формулы

Где R4 низший алкил

Z — как указано выше, или его солью, 40 при необходимости полученные соединения, в которых по меньшей мере один из радикалов

R>, К или Кз — водород, галоидируют известными приемами с последующим выделением целевого продукта известным способом в

45 свободном виде или в виде соли.