Способ получения производных пиперазина

 

(, ! ь

Ф

",«о!оя .оае. ".иих!

,.,оциалмстияескик т"есп бт!ии

ОЛМС.АЯИЕ

ИЗОБРЕТЕН Йя (») 5A0767(бт) Доттолиительиый к патенту

2 (51) М. Кл. С 073 241/04 (22) 3аявлеио 16.05.74 (21) 2023670/23-4 (23) Приоритет (32) 21.05. 73 (31) П 2325633.9 (ЗЗ} ФРГ (43) Опубликовано 25.0 1.76 Бтоллетеиь № 3 (45} Дата опубликования описаиия06 0 76

::.!:!ларетаенный каыатет ;,:авета Инннстреа СССР .злам нзобретеннй н етнра!тйй. (63) УДК547:861.3. .0 2 (088.8 }

<72>,а. втори 1!!остранды изобретения Эрнст-Отто. Рент, Курт Шромм, Антон Ментруп и Петер Даннеберг (ФРГ}

Иностранная фирма

"К. Х. Ьерингер Зон" (ФРГ) (7!) 3 гявитель (54) СПОСОГ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

/ 1

82

СН-N

\ (1)

0R Сн, 3

35 4

CH — СН вЂ” N

1

Он Снз (II) 1зобрет«ние относится к способу получения новых производных Ипераз!н я, обладяю::.! х н.иными фярмако;,о! Ическими свойствами.

С!1особ получения основан ня широко из;..с !!!о!! в органической химии реакции алки:!!!! ова!и!я и ацилировяния спиртов и поэвоО

:3и«T получить новые соед!!И«I!HB.

Описывается способ получения,!роизводнь!х ппперязнна обшей формулы. д А — триметплен- или тетраметилен-, три;,!етил«!!окси-, метилендиокси- или этиле!!диокспгруппя и вместе с бензольным ко 1ьдом р -няфтильный радикал; — а;!килрядикял с 1-4 атомами

20 т углерода,, иилрадикял с 2-6 атомами угле-!

>ода, алкилкарбямил с 1-4 атомами углерода, феп!с!кярбямил;

Я вЂ” атом водородя, алкилрадикал г Я

14 атомами углерода, алкоксирадикал с

1-4 атомами углерода, атом галогеня или трифторметилрядикал;

P — атом водорода, алкилрадикал с

1-4 атомами углерода, алкоксирядикал с

1-4 атомами углерода или атом гялогена, кроме того R u К вместе могут

2 3 означать присоединенное конденсаиией бензольное кольио, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.

Описываемые соединения могут находиться в форме ран«матов (эритро- или треоформа, или в чистой оптически активной форме.

Предлагаемый способ получения соединений обшей формулы 1 заключается в том, что спирт формулы

500757 3 где А, Я, 8 имеют приведенные

В Я

СН

СО- (."S- 81 значения, подвергают ацилированию или алкилированию соответствующими агентами для

1 введения заместителя Я, а для вве .дения карбамильных групп - a=-аимодействию с соответствующим изоцианатом, Для введения ацильной группы годятся ангидриды кислоты или ацилгалогениды. Для получения простого эфира спирты формулы

И могут быть обработаны соответствующими диазоалканами в присутствии эфирата трифторида бора или другими средствами

1 алкилирования, например (после переведе- @ нмя спирта в алкоголят с помощью гидрида натрия или амида натрия) алкилгалогенидами.

Если при этих реакциях исходят из эритро- или трео-формы спирта формулы

11, то целевой продукт также получают в эритро- или треоформе.

Полученные по предлагаемой реакции рацематы могут быть обычным образом раз-, делены путем получения диастереомеров и оптичеси» пригодной активной кислоты и выделения посредством фракционированной кристаллизации.

Если сначала получают свободные основания, то из них могут быть обычными ме- ЗО тодами получены соли„Если сначала получают соли, то они могут быть обычным об.разом переведены в свободные основания или в соли других кислот. !

Спирты формулы ll могут быть получены, 35 следующим образом: бромкетоны формулы

1с, тического восстановления в присутствии никеля Ренея, платины или палладия.

Трео-спирты формулы 11 (Z -форма) об разуются при восстановлении кетонов комп лексными гидридами, например боргидридом пчтия, натрия или калия, алюмогидридом

- лития, бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидридом натрия или при условиях по ИеЕ и е д- Рокпдом - Ver l,eg.

Для получения чистых эритро- или треосоединений формулы 1 исходят предпочтительно из чистых эритро- или трео-спиртов формулы 11.

Пример 1. Гидрохлорид О-ацетона зри тро--1- (1,4-бензодиокс ан-6-ип ) -2- (4-(о-топил)-1-пиперазино) -пропанола.

K 7,4 г (20 ммоля) предварительно полученного производного эритропропанола добавляют 50 мл ацетангидрида, размешивают и кипятят в течение часа с обратным холодильником. Затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и добавляют рассчитанное количество концентрированной соляной кислоты. Разбавляют водой в соотношении 1.1„размешивают в течение 30 мин, отсасывают и перекристалпизовывают из спирта, Выход 75 r (84% от теории); т. пл, 232-235 C.

Исходные производные эритро пропанола получают следующим образом: а ) 6-(2-бромпропионил)-1,4-бензодиоксан,, 417 г (2,18 моля) б-пропионил-1,4-бензодиоксана растворяют в 1,5 л простого. эфира. При 30 С медленно добавляют о

112 мл (2, 18 моля) брома. Затем размешивают еше в течение 30 мин и в вакууме отгоняют растворитель. Остаток размешивают в 1 л метанола, охлаждают, отсасывают и сушат. Выход 491 г (83% от теории); т. пл. 91 92оС. подвергают взаимодействию с пиперазинами формулы

45 и получают пиперазинокетоны формулы

Зритро-спирты формулы П (У-форма) получают из кетонов формулы У путем катали-, 60

СН, 1 г —

C0-(-H -И 1

R (И. ч

1 1 о ) дигидрохпорид 3, 4 — этилендиокси-2-(4-(о=топил)-1-пиперазино) -пропио- . фенона.

9G г (0,33 моля) полученного согласно пункту а) бромкетона растворяют в

1000 мл бензола. Сначала добавляют 1,5 мл

r» изопропиламина и затем 116 г О,о6 моля) о-толиппиперазина, Размешивают в течение 24 час при комнатной температуре, охлаждают и отсасывают от выпавшего гидрсбромида о-толилпиперазина. Бензол отгоняют в вакууме. К поглощенному в

200 мл метанола остатку добавляют эфир= ную соляную кислоту. После добавки 600 мл о метилизобутилкетона нагревают до 80 С

1 пока не образуется прозрачный раствор (причем простой эфир отгоняют большей частью с нисходяшим охладителем). После

5() .)757

31>0 1 Ч

-и. 1 1---2 20.- >) г г 3НСI?(B:

;-(1 > .,л 1))ЯРИВЯ- 25

t t >i >г).j B метанол".

I:OЛИчество к >) .

Р а з б;-:-.. i « ...;.,,1 . ;: l, )О)1 ЛОТЫ.

>г„.ггг; цо

- c 1.. —, н 1)еРе.. ЗО

ПОЛНОИ К>-)ИС,;г;г, )(г!!! J: j пл Ксl.lи.». >

-;. ЯЗОМ:

"3 i!? (ЕНДИ,.: >н>"(-ПГ>от. Пл„

40 ) .i ) ) (v(O

:>,! >>Т В

)t t ." ОСТЬ! М ...,,„,у„,„45 !!. );»(ета»ВЫ JIHBG>OT

- Э )HPOJ (, а ..

И ОСга)»ЛР Гр нола °

Выход

109-3.1!., ) „;г, !(Jl. бО

: > . =)! j а н рата р>

1« г . 1„ 1

l. 3,, - (-бензо. 1)(порази- я

;.;.! ЯцетО lc?!H ) Х?10

В ТЕЧЕНИЕ .> .00ËÅ

;.; -Лиают B 60 Вания.

Охла)КдеНИя ОЧ Сг»г (») г К>:. i !i!:-; 1, Б „=)ХОД

97 Г (67% ОТ т()орп.):,г?, В) зрит()0" l:. ),, -). -6>(>)>".,С )(1 »11-;:-(Н-(3 ИЛ)-2- )4-(О.:Толиil )- ) .!l!! >=„::;.,l!! .. ) ),:; (>11>»НОЛ., .«,"3 () 1- () (15:,.;...:,!,! „.. i i 1;,,г >;:;", !3)?)да

Э 4 -этипендиок ."..-.2 .!.-,?«))Н()-3.-пине > раЗИН() ° ) tp01!1! C),«C! i . (,:, г . »(!;t ll>) "(ОТ В 2ОО мл BI3)3« . и ..: >>,.лр:13,>1 „. !>;1»1 разбавl

ЛЕННОГО ЯЛ! Л>) И (>1 а .:::- г -П" (Ф10.>(В»-!H 3а)от ° г, Затем эк.:г:а ()>-:.; >,.:1);. —,. .м, разбавляют ме",»Ол i. i-.: . . "! и . ).: 1 и гидри)3у?(>1 .,:.;,:" 3 .: . :: . После

ПОГЛОI(ЭН) ",, i";" ": . . г) =:", ) BB ВОДОрсда .)") Ягс)?ЛЯ : -;:., ":-, растВОрИтель о р)-0. >и .:»Ок ИЕРЕКР!10;-а п,))

ВЫХС Ji ) )» г);, Т, ПЛ, 1 ) 7 .(2)»0(-Г) р та тр00-. ).-

> ) г

- ) г»;-! Р> - (.) J:, 18 "-г ", .. . : » "г, . г .:,.1)! !11 э)11»н)3

-" 5

ПОЛУНЕ(п.:3)-O †: ":; . t i » >"i" B,!CCТЕ с 1ОО:.:;> -) -= »,— „ t Игi! И := ЧBCB.

С Об()а i)i)3лl: )>1 ..

B .)«, К)3ИСТЯ?1?)>)ЗГ>). г

Б) )ход

23 8-2» : "

ИС ХО> (!!

-б-ил)-.2-

-Прона НО.>1 EIOJ»i гга >:3

36,6 г::)., 1. окси--2-- -»> -! ) с ). —.) -: - .. пиофе l юl) а

3. 160С, ры.:.-.",. >«1!ри 3LC> -1,:- : ля ) áop!,11,.!;: тр г(Е!(г(»

П р

) эрт(Тро" "" - "-> (О-ТОЛИI(1 - ., 9,2 г диоксан--6- г

НО --ПрОП.-:.HO,!:

Нитрила, jii3!30 1. "г- 1 рида энант-:1-, .:..;С. )От;-45 мп!* C г.бг.- .1

1*

ОКО)П>- >Г((Г", « . : г -, » ° «

)ВОДУ И SICCTPG! 1>PÓi0>i УКСУС)(ЫЛ! Е)т)П)>3»l, РЯСТВ>3рИТЕЛВ ОТ ОНИЮт В ВЯК; ".(гг-.,0>г ТЯТОК .растворяпот B спирте, J)o)I)(jlcляют сл.:;бе:.

ЭфИРНОй СОЛЯНОЙ КИСЛОТОИ, - >Х?)г).:.:.?!.1)ОТ, - )CG .; сывают и 1(ерекр)?сталлизовь)ВЯ)3т 1>э изопро, панола.

ВЫХОД (3 >(3 Г (4 t», >5 :г» 0 Т T ;;. .;i I ".. Пл.

215-21(.)) 1

1! P H I«.;,; г (, ИД)3(3„-Л > » г)»г">;, ) 1-)РЯ Та Эрнтро 1-- (г), - ""11 ") .,)c J(>»;(O! г И())г»:t!i, i ?"

-(2 4-КОИ?(!(?(., -Г!«1:Е)>ЯЗ>1» lj»-)1)3>3»,1(О);га, (1), » МЛ(!3!ii() ПРЕ IBC>Н>) 1 Е П-)10

ПОЛ" »11 !1!!С>Г> ЭР)1> 00-. -" (:", - -) -МЕ Т, г:! .!û >1:"3КС i фЕНИ?() ;»(i..- g» t .) -. >»СИЛИЛ) -.3.-ПИ)>0) а г)IЧ>3)

i l1poI1т>н>1)?Та (! . У>, .,I. »3.>. 3., > «С j fit >)i 5!>B i<;—

IOT )О Лг?) .: >11 Л(:ИЮ(! МЯСЛЯН-)Й кlк! J .,OT)>j и рязлие(цjj :!);t t - 1:-."!iQH)IB t!!!i-.а ) lt t!(3. > С 153Р С..>а!"-; )3()1-творитель OT)-)н))?0) 1»

ВЯКуу.ИЕ, 0 1 >К E:.;Стнор; >Т:.- .:);,! Т>3 11 добаВЛяК>Т !>11) )1>г!! г?1 )HE!VJO СО?1;! . ., >О К !С t)ОТ г до СПябок))СЛОЙ 0 =.:ЯК!IHH* С) .: !i.,l : >10 t !(?)ЕрЕ кристаллизг)В).>веют liB сп)))т> г-). Бы ход ..".,() Г г > (65 >t» oT те0!»)il ), >, пл. 22 7--2, -.,8 (,.

)>(СХОД)П»)Й B)3)!Tt)O ."П! !0!ti НОП По?! ) г(1)К)Т П>3 примеру 1 1=-В \ 11,, 1-,11 тl!., i .=:Ii гп ; «1 ),-->р и)-;.o. ф Нона, П p !> Л > ., j Ид))О;;?>0>»Г(.:=г),; 1 Г >0

«ил)«2 ), (.>, - ." " р;гл) j .-.1,;((); ° г t?i, )гг(t .

-П )ОП) .)1-ур i ), ) . ;, 1- (О, ",7,>".(г; >«)

I ..1

Э))И )Р>3- г„(. i >г. 1> !i Д) «ОКСЯ!! — О"-(!. 1-.:

-(9 -1(0>))T!i!!! I .1!» )ер()аиl(0) i() it>i! 11!C>;):) (, 1 pGСТ,",!>),Н>гтр Г >>,);,,>Л

6p?tQQ JIG j i t " „ ) ): t. ")I0 О .:! г и- T)!i! .HB01iI!GHB! г!: 1 .:!: i!. t)3»)!C»T В »Г(: )" Ч >!C B р)

ПРИ > () - И iGC (Вг!r);)Te(i(» ОТГО((>Я)0Т и Ва-- куумее. (C:jT)T0t(!)ЯСТВОряlо"! i Сr.))р3 г. и слаб.3 подкис1я)от 2 н. соляной к«(слото)3.

ОТСЯСЫВЯ)-,«Т 1! "! . 1)»i! .PHCTBj)JIHB>3Bb!! -а ЮТ ИЗ изопропано;1а ".)»1,.0 ц 1,О 1 (5>С"; .» t те>3рии)

Т. Пл. 1г 1 > : 3 . (, П р и М ":: i> г- . Гид()ОХЛО))1!,"1 Эрн « гро-- 1—

- хроман-6=1-)л) --2-; )-.-((1 -нв ()тил)-3--пипе1 -)-. разино)-пропп;,(етн?(ового эфир:.. г

-б-нл)-2,--(4-1, 1 .;>GÔTött)«1 ï:,!I!0-:...; 11;О),—

-ПрОГ(аи()ЛЯ>. I>GCTBО);ЛЮТ В 100;1 РОСТ.:Го, s(PHgG, Зате M т(!)11 тгг) л(пературе 11!3 В;.l;i! О

2О С добявля).» 1,4 r (1О л (моля j )t))j(pBTB трифто)?и(да C О): 1 и льедлен)ж. О. 1 н, рВсТ« вора эф)(р(?Ог(> )и(с:с) )л(етана до обра )Овання неменя(оц(е-.о- .. « .. Лтого окпа)ниваьн я. OcTBBЛЯЮт Ст>Зита В-. ТЕЧЕНИЕ Но (и, 11>1С;Во())(ТЕЛЬ

ОТГОНЯЮТ и Г- 1> ; "Уl,". > ПОГ )OJUG(0 i E;,ii TGl)O?1!г и добавляют Вазбавленну.о со)1(1)ую к к.(ло —.у дО кислОЙ рса) ц!)Ii Быпавш)(е кг)licTG!lл)«

ОтСЯСЫВЯЮТ И ПГЭ))Г»-.КрнетаЛ.Н )ОВЫВЯ;0-1 ИЗ

МЕТЕНО?)а (и i>t В.-;;)>рлКЕ уГля д., l J ()б..: В(10>(и"1a If ) 5 7 пл. 224 С.

Фор;! а: зритро

Лс = С I I СИ3! . пл. 242 С.

Форма. зрит ро

}, /

Т, пл. 227-228 С

Ф рм !. зритро!

". чл. 228-22"!

Форма; зритро! . пл, 2 .35 - 3 f

Э,)РI.!а: З;3!f:;>О

Ьв!код 2, . :: теории );. т. пл, 2 р и м с з 7, Р-,.дрохлор.. д зритро-1. (; 5-кидании --. -;-" . 4-(!! нафт!*л )» 1-пипера;.HH: ) 1;;; ."л = .-"бутилового з!!:ира, !

1„ ! - д >. >ля - ч" р " 1". индани.: -2- «",-, Q . Нафтил) 1-и ле", ал. но -пр !:янол;! (т. »;,:. 142-.144,! ...та о,, рдеют B 1О."..!, !л .-.С,":ол.отного 1глл,:,. ь Г!р!! перемешиваиии . !бавляют = .,О г "О о--ного ! идрида натрия;. !!л. =.fffNI IG I B Tcт- ение с,.

ЧаСа ;рн .! -, !!> !Зхоннаинн O6p äI;,.;; ffHН

Газе! Ох)!аждак!т и добав

3„4 г (25 ммоля) и-бу гилброк!ида, ::.!!пятя с течеHие, . час 06pQTI!III I холОди)!вникО . и затем выливают в 200 мл ледяной воды.

,. к" !! .агируют уксуси! м эфиром, упаривают в вакууме досуха, погло!1!ают в метан >ле и добавля!о! ра; бавленную сголяную кислоту до кислой реакции. Выход 3,8 r !,43 о от теории); т. пл. 268-269 С.

1(!

Аналогично получают с.!едующие соеди:няя;

00757

«о«

T пл. 234-235 С

Форма .эрит1.

CH

I /

CH — СИ вЂ” N

О

1 (,g -— - NHtH

Т. пл. 181-182 C

Форма. эритро

Т. пл. 219-221 С

Форма; эритро Х . пл. 202-205оС Форма: эритро

1 Г

Ф; рмула изобретения

Способ получения производных пипера40 зин обшей формулы

Р„

lH — (H --, / — р

CH 3 г... А — тримет.;,;:и- н.,и етраметилен-, ф . ри" 1;тиленокси., метиле,::.диокси- или этил .циоксигр у"ппа и вместе с бензольным кольцо;- ф -::афтильный радикал; — алкилрадикал с 1-4 атомами

ЬЬ у перца„ациi,:",адикал с -E> атомами ..гле ода, алкилклрбамил с 1-4 атомами гле да, ф, .и:.:!3ар :;а я:.л; — атом водорода, алкилрадикал с "=4 а-;-жами угле,ода, алкоксирадикал с 60

1-4 атомами угаерода, атом галогена или трифторметилрадикал;

Я - атом водорода, алкилрадикал с

1-4 атомами углерода, алкоксирадикал с

1-4 атомами углерода или атом галогена; кроме того, ° и К вместе могут ! означать присоедиНенное конденсацией бензольное кольцо, или их солей, о т л и ч а ю m и и с я тем, что спирт формулы 2

CH СН вЂ” N

QH QH 3 хх) где А, Я2 и Ц. имеют указаннь е

3 значения, подвергают взаимодействию с алкииирующим или ацилируюшнм соединением, 500757 .остави гель (: цернова

Редактор ц д @арагетт„ ехред 1,увил -,о

Корректор Д,Котова

Заказ 6 -,У

t l, ÈÈÏ! i Государственного комике а Совета Министров <. ГСР по делам иаобрс теищ и открытий

Москва,. I (03. ., Раупккая нво., 4

Фщлиал 1И П "На нт ". г. ужгород, ул. Проежжая, 4

11 содерж:=.н1и,,адикал Я, полученные

1 при .=>том ранематы обычным образом разI лагэюч .н., чч::-:.у.;е антиподы с последуюшим выделением целевого прод ..;, э свободном состоянии или в, r.нде оль известны ми прие мами, ТиРвж Д75 Иодннсное