Способ получения производных тетразола

 

С@юз Совэтским

Социалнстмыеским

Республик (») 500758 (я) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.04.73 (21) 1913752/23-4 (23) Приоритет (32) 12.04.72

2 „ (51) М. Кл, С 079 257/0

63щд1цВтэмммый мОцмтп

6мвмта Иммммтрмм ЫЫ

МФ ДММЬМ МЗбф81ММММ н мткрытмй (3() 3 7235 72 (ЗЗ) Япония (бЗ) УДК 547.796.1..02 (088.8) (43; Опубликовано 25.01.76Бюллетень № 3 о (45) Дата опубликования описания06.09,76

Иностранцы

Акира Нохара, Томонобу Уметани и Ясуси Санно (Япония) Иностранная фирма

Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД" (Япония) (54 ) СПОСОБ ПОЛУ ЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛА

20 где ГЛ - равно 0,1 или 2; 4 равно 0 или 1; представляет собой галоид, нитро-, оксигруппу, алкил с 1-6 атомами углерода, включая случаи, когда две алкильные гру1!Пы Я

Изобретение относится к способу получения новых производных тетразола, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармпрепаратов.

И органической химии извес гно получение производных тетразола аналогичной структуры путем обработки соответств ющего нитрила азидом в среде инертного органического растворителя.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения соединений формулы ! при двух соседних атомах углерода в положениях 5, 6, 7 или 8 образуют бензольное

: кольцо с этими двумя углеродными атомами, низшую алкоксильную, ацилоксильную или карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована и представлена фор 1 мулой -СООТГ, где Д вЂ” водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил, фенетил, карбоксамидную группу, незамешенную или

10 замешенную по крайней мере одной низшей алкильной или аралкильной группой; или аминогруппу, незамешенную или замешенную ацильной группой, алкилом с 1 3 ато», мами углерода, бензилом, фенетилом, наф15 типом, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение обшей формулы

500758

rue g, N: и 5 имеют указанные значения,, гюпвергают взаимодействию с азотист водородной кислотой или ее солью с после-,. дуюшим выделением целевого продукта и, 1 свободном виде или в виде его соли.

° B формуле Х радикал Ж как аакнльная группа может быть прямой, разветвленной жи циклической с 1-6 углеродными атомами. Примерами алкильных групп 10 могут служить метил, этил, пронял, изопропил, бутил, изобутил, втор- и трет.бутил, пентил, циклопентил,. гексил и циклогвксил. Из них наилучшими для практических целей являются алкильные группы с 5

1-3 углеродными атомами. В качестве низших алкоксильных групп являются группы с 1-4 углеродными атомами.

Ащцюксигруппами могут быть низшие алкилкарбонилоксигруппы, в которых 20 алкильная часть имеет 1-3 углеродных атома,. или карбонилоксигруппы. Типичны-ми примерами ацилоксигрупп могут служить ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси- и бензоилоксигруппы. Карбоксильная 25 группа может быть этерифицирована и предI I ставлена группой -.СООТГ, где ,атом водорода, низшая алкильная группа с

1-3 углеродными атомами, бензил, фенетил.

К алкилзамешенным карбоксамидным группам относятся моно- и диалкилзамещенные группы, в которых алкильная частьэто низший алкил с 1 3 углеродными атомами и моно- или диаралкил (например, бензил). Типичными примерами таких групп могут служить ., М «метилкарбоксамид, И, К -диметилкарбоксамнд, Я -этнлкарбоксамнд, N, М -диэтилкарбоксамид, М-пропилкарбоксамид, М -бензилкарбоксамид и К, N -дибензилкарбоксамид. Лцил- 40 замешенными аминогруппами Я мог ут быть аминогруппы, замешенные низшей алкилкарбонильной группой, в которой алкиль-,, ная часть имеет 1-3 углеродных атома и аминогруппа, замешенная арилкарбонильной

45 группой. Типичными примерами. этих групп могут служить аиетиламино-, пропиониламино, бутириламиио-, н бензоиламиногруппы.

56

В качестве солей азотистоводородной кислоты используют соли азотистоводород« ной кислоты со шелочными или шелочноземельнымц металлами, например азид лития,. натрия, калия, магния, кальция, бария или, M стронция; соли азотистоводородной кислоты с другкмн металлами, способными образовывать соли с азотистоводородной.кислотой,, например азид алюминия, олова, цинка или титана, соли азотистоводородной кислоты с 60.ф аммиаком или органическими аминами (например, анилином, хинолином, имидазолом).

Соли азотистоводородной кислоты со шелочными металлами можно применять также в комоинации с кислотой Лькягса, например хлористыми алюминием, оловом, цинком, аммонием или четыреххлористым итаном.

Количество азотистоводородиой кислоты, ее соли или кислоты Льюиса или ее эквивалента, применяемой в комбинации с солью азотистоводородной кислоты, обычно составляет 1-7 молей на 1 моль исходного соединения формулы П.

Обычно реакцию ведут в органическом растворителе, в качестве которого применяют, например, такие углеводороды, «ак бензол, толуол, петролейный эфир; эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый и этиленгликольдиметиловый эфир; диметилформамид, формамид, дйметилсульфоксид. Хотя условия реакции, включая температуру и длительность реакции, могут быть произвольными, как правило, лучше вести реакцию при 20-150оС в течение от l часа до 2 дней.

Если в качестве исходного соединения применяют соль азотистоводородной кислоты, то реакция дает соответствующее соединение формулы 1 в виде соли, соответствующей использованному азиду, вследствие кислой функции тетразольного кольца.

Однако эту соль можно легко превратить в требуемое соединение формулы Х, имеющее свободное тетразольное кольцо, путем обработки его соответствующей кислотой, например минеральной кислотой, как соляной или серной.

Соединения обшей формулы I можно выделить и очистить обычными способами (например, экстракцией, хроматографией, перекристаллизацией и т. и.).

Если получаемое соединение йюрмулы 1 имеет заместители в виде алкоксильной или ацилоксильной группы, то эти алкоксильные или ацилоксильныо группы можно превратить в гидроксильные группы обычным деалкилированием плн деацилированием (например, гидролизом галоидводородной кислотой, например соляной, бромисто- или норястоводородной, нли минеральной кислотой, например серной).

Кроме того, если получаемое соединение формулы Х замешено ациламиногруппами, то их можной превратить в аминогруппы в таких же условиях, как условия гидролиза для расщепления амидных связей. Наоборот, если соединение формулы 1 замешено окси -, амино- или карбоксильными группами, то . эти группы можно пре:.ратить в ацилокси-, 500758 ацила мино-, этерифицированные карбоксиили карбоксамидные группы, которые могут быть замещены обычным аиилированиом, этерификайией или амидированием. Далее, если соединение формулы Х имеет свободное тетраэольиое кольцо, то его можно превратить в соль, органического амина, соль щелочного металла или аммониевую соль по реакции соединения форму лы X с органическим амином, например, этаноламином, диметилэфедрином,, 1-(3,5-диоксифенил)-1-иэопропиламиноэтанолом, изопротеренолом, декстрометорфаном, хетразаном (диэтилкарбамаэином), диэтиламином или триэтиламином; гидроокнсью щелочного. р металла, например гидроокисью натрия или калия» аммиаком обычным способом напри мер смешением и нагреванием реагентов в присутствии соответствуюшего растворителя, например воды, спирта, диоксана, или тот- 29 рагидрофурана.

Пример. Получение исходного соединения, А. В 80 об. ч. диметилформамида растворяют 25 ч. ортооксиацетофенона и при Я сильном охлаждении раствора (около

:-20 С) смесью сухого льда и ацетона в о него по каплям добавляют 80 ч. тетрахлорпирофосфорной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре И в течение 13 час, а затем выливают в ледяную воду. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и этанолом н перекристаллиэовывают из ацетона. Получают 4-оксо 4Н-1-бензопирен-Э-карбо33 ксальдегид в виде бесцветных кристаллов с т, пл. 152-153 С.

Вычислено, %; С 73,88; Н 4,23; 18 12 4

Найдено, %: С 73,88; Н 4,23.

Если вместо диметилформамнда применяют диэтилформальдегид или фенилмотил- . амид, „го,получают 4-оксо-4Н-1-бензопи- @ ран-3-карбоксальдегид соответственно, Б. 2,52 ч, 4-оксо-4Н-1-бензпиран-Э-Kap6oKcamgqraga смешивают с 2,2 ч. хлоргидрата гидроксиламина, затем,добав- @ ляют 30 об. ч. спирта и 0,5 об. ч. концентрированной соляной кислоты. Всю смесь нагревают с обратной перегонкой, в течение 6 час и охлаждают. Выпавший

: осадок отделяют фильтрованием„обраба . тывают активированным углелf и перекристаллиэовывают из этанола, Получают

4-оксо-4Н-1-бензпиран-3-карбонитрил в

l . виде бесцветных кристаллов с т. пл.

I 177 178 С.

Вычислено, %: С 70, 17; H 2,95;

5 8,19.

C1100H5 5N O22

Найдено, %: С 70,00; Н 2,80; Ю 8,1Э, В. Смесь из 10,44. ч. 4-оксо-4Н-l-! -бенэпиран-3-карбоксальдегида и 5,4 ч. циануксусной кислоты нагревают на масля ной бане цри 110оС и к смеси по каплям !

j, добавляют 25 об. ч. пириди. а в течение

j 3 сек, после чего всю смесь еше нагревают в течение ЭО сек, а затем 8 мин. ., После охлаждения выпавшие кристаллы

1 отфильтровывают, обрабатывают активиро ванным углем и трижды перекристаллиэо вывают из этанола. Получают транс= -3-(4-оксо-4Н-1-бензпиран-Э-ил)-акри лонитрил в виде светло-желтых призм с, т, пл. 192-194 С.

Вычислено, %; С 63,09; Н 3,58;

Й 7,10.

С12Н7 И 2

I !

Найдено, %: С 73,49; Н 3,60;

И 7,01.

Получение целевых продуктов.

Пример 1. К 100 об, ч. сухого, тетрагидрофурана добавляют 4,28 ч. иэ мельченного безводного хлористого алю-. миния, 2,50 ч. 4-оксо-4Н-1-бенэопиран-Э-карбонитрила и 4,18 ч. аэида натрия. !

:Смесь нагревают с обратной перегонкой при первмешивании в течение 2Э час, за-, тем добавляют 35 об, ч. 15% по весу со диной кислоты, затем отгоняют тетрагидрофуран, в вакууме. Остаток выделяют фильтрованием и перекристаллизацией иэ, диметилформамида. Получают 3-(1Н-тетра

Içoë-5-ил)-хромон в виде бесцветных тоно ких игл с т. пл. 284-285 С (разложение с вспениванием).

Вычислено, %: С 56,07; Н 2,82;

И 26,16

10 6 4 2

Найдено, %; С 56,16; Н 2,60;

М 26,27, Пример 2. При перемешивании добавляют 4,6 ч. безводного хлористого

: алюминия к 100 об. ч. сухого тотрагидро4 фурана, затем добавляют 3,11 ч, транс -3-(4-окоо-4Н-1-бенапиран-3-ил)-акрило;нитрила и 4,5 ч. азида натрия. Смесь

1 нагревают с обратной перегонкой ь тече ние 28 час, затем добавляют 35 об. ч, 15% по весу соляной кислоты и в вакуулло отгоняют тетрагидрофуран. Полученный остаток выделяют фильтрованием и поре- кристаллизацией из метанола, смеси диметилформамид - вода и затем иэ метано

500 "J r. n

Продукт

; Форма кристаллизации (растаоритель для крист4 лизации) Т, пл., C

Исходное соадинение

3-(1H-тетразол-5-ил) -о--мети&-хрол мон

6-Метил-4-оксо-4 Н-1-бенэпиран.-3-карбони Гртдл

3- (1Н-тетразол-5-ил)-6-атил-хромон

6 тип-4-оксо 4Н-1-бензпиран-3-карбонитрил

3(1-тетраэол-5-тил ) -6-хлорхромон

6-Хлор-4-оксо-4 Н-1-бензпиран-3-карбОнитрил

28 1-282 (разложение аспениванием ) Бесцветные иглы (диметилфор ма мид-вода ) 6-Метокси-4-оксо-4 Н- 1-бе нзпиран-3-карбонитрил

3-(1Н-тетраэол-5-ил)-6-метоксихроМОН

3- (1 Н-тетразол- 5:-ил)-6-гексилхромон

6-н-Гекс ил-4-окс О-< Н-1-бензпиран-3- карбонитрил

3-(1 H -: Tåòðàçoë=-5-ил)-7-и-бутокси23 6-23 8 (раз-.ложение ) Бесцветные столбики

< лимет1:.лсрормамидаиетон) 7-н-Буто кс и-4-окс =-4 Н-1-GeHanHpaa -карбонитрил

ХРОМОН

3-(1Н.-тетразол--5т- ра11жеаый порошок

viJl )-6-диметиламино- (Циметилфэрмамидацехромон тон) ЗО 3-305 (разложение с вспениаание) 3-Ди метила мин-4--око о-4 Н--1-бензпиран-3-карбонитрил

3-(1Н-тетразол--5.—

-ил)-1-бензо(1J )--.

3-Цианбензо (h )хромон

-хромон

3-(1H-тетразол-5- Бесцвет1ь1е ппизмы (ди- 282-::.85,раз-ил)-бензохромсн МЕТ:ЛфС>РМа1,1ИД.-аО;та) ЛажЕНИЕ С ВСПЕниаанием ) 3-Цианбензо(f )-хромон

3= (1Н--тетр азол- 5:-ИЛ/"-Э 1 тТООтт1тл" t;J.:t

6-Е(иклогексил-4-оксо-4 Н-1-бензпиран-3-карбонитрил мон

=-,, .1 т т-ТЕТ1тэол-".=

-ил )-7--метоксихромон

7-Метокси-4-оксо-4R-1-бензиир.ти-3-карбонитрил

3 (1тт ... О,1 т:., -ил,) -!>-1!-бу тилхро"6-и-1 >ути л-4-окс W. Н- 1-бе нэ111: l t, т11-3 -карбон и трил мон ла. Получают транс-1-(4-оксо-4Н-1=бенэпиран-3-ил )-2-- (1 Н-тетраэол-5-ил )-зтилен в виде светло-желтых игл с т. пл.

254,5-255 С (разложение с вспениваяием).

Вычислено, %; С 6О,ОО; Н 3,36; .

N 23,32

С12Н8" 4О2

Найдено, .%: С 59т98; Н 3,25; ,й 23,15.

:Масс-спектр — м/е 240 (М), 212,196. б

Аналогично получают соединении, п1рц аеденные в табл. 1.

Бесцветные чешуйки (ди- 258-259 (раз метилФормамид) поженив ) Бесцветные иглы (диме- 217-218 тилформамид — вода) Бесцветные иглы (диме- 267,5 (разлотилформамид - вода) жение) Бесцветный пластины 20 7-216 (ди ме тилфор мам ид ) Светло:--:оричнеаые ром- 303-305 (раэбьт (диметилйормамид- ложение с аспе.Ода,l кивание м) Бесцветные иглы (диме-= 214-215 тилфор м а мид метанол ) Бет 1,,;,е т ь1ие, . Jp1, 1ìû (Ои- 2 т 7-2 т 9 1

МЕ-т 1т;„ж ттм< МИД ) . .=:Рсцаетнь1е и1тттт,! (диме- 20 6-209

ТИЛ1:ЬО, ЗМИМИД *11Етаиn JJ)

10 >

Продолжение таблицы 1.

Исходное соединение о

Фора 1 кристаллизации Г. Пл, Г (растворитель для кристализации) Продукт

Светло-желтые тонкие 24 7,5-250 иглы (диметилформамид ацетон) транс-3-(6-н-Бутил- 1=оксо- тпанс-1-(6-д-Бутил-4Ч-1-бензпиран )-3="крилонит- -4-1Ь1йксс -1-бензпиранрил -3-ил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-этилан!

Бесцветные иглы (ди.- I 285-286. (разметилформамид ) ложе ние с вспениван1.l M )

6 Ннтро-4 оксо-4Н-1-=бен-"пи"" 3-(1Н-тетразол-5ран-3-карбонитрил -ил)-6-нитрохромон

"-Окси-4-оксо-4 Н-1-бензпиран-3-(1H-тетразол-5- Бесцветные иглы (диме-, Выше 300

-=3" карбонитрил HII) 7oKcHxpoMGH тилформамидвода), b=P.мино-4-оксо-4Н-1-бензни- 3-(1Н-тетразол-5- Красно-желтые пластин- 300, ран-3-карбопитрил -ил)-6-аминохромон ки (диметилформамид-вод

6-Зтокси-карбонил-4-оксо-4H — 3-(1Н-тетразол-5-1-бензпиран-3-карбонитрил -ил)-6-этоксикарбо нитрилхромон

Бесцветные иглы (дчме- 271-273 (разтилформамид-ацетон) ложение с вспениванием) 3-(1Н-тетразол-5- Бесцветные иглы (диме- 274-275 (раз-ил)-6, 8-диме1 илхро- тилформамид) ложение с вспемон ни вание м ) 6., 8-Диметил:-4:-оксо-4Н-1.-"оензпиран-3-карбонитрил

7--.4ле то1 си=4-оксо-4Н- 1-бе из- 3 — (1 Н-те тразол-5пиран-.3-карбонитрил .=-Кл)-7-ацетоксихромоп

Бесцветные микрокристал- 247-248 (разлы (диметнлформамид) ложение с âñïåниванием) 3-(1Н-тетразол-5-ил)-7-бензоокспхромон) Бесцветные пластинки 243-245 (диметилформамид-ацет он) 7 Бензоилокси-4-оксо-4Н-1†. Лензпиран-3-карбонитрил

3-(1Н-тетразол-5-, Бесцветные иглы (диме300

-HJ1)-6:=7-дноксихро- тилформамид-вода) мон

6, 7-Диокси-4-окс о-4 Н-1--бе11зпиран=З=карбонитрил

Найдено, Ь. С 48,0 2, Н 4,4 о,, 18,76

Пример З.К 140 ч,.водного раствора, содержашего 8 ч. карбоната натрия, добаь11яют 20 -:. 3- (1 Н -тетразол-5 ил)-.6-этилхромона ".", 11агревают.

После охлажд"-,-:ия 11ераствор11виуюся часть г отфильтровывают, а маточную жидкость, о иажда ют, H ри "- том получают 3-(1 Н -1йтразол-5-ил)-6-этилхромон натрии в виде светло-желтых кристаллов с т. пл.

286-288ОС (Газ11ожение) .

Вычислено, %: С 48,00;., Н 4,36;

N 1P,66

С Н 84G Н а 2Н О

12 9 4 2

Пример 4. 0,112 ч. 3-(1Н-тетра зол-5-ил)-6-этилхромона и 0,0895 ч. ! QQ диметилэфедрина добавляют к 5 ч.

".Э

) этанола при перемешивании. Полученчый

55 . раствор выпаривают досуха, осадок перекристаллизовывают из 2 ч. этанола. При этом получают 3-(1Н-тетразол-5-ил)-61, -этилхр эмон )31„— метилэс н- приновой соли

; и виде бесцветных пластинок с т. пл.

6О 1 72оС

Вычислено, %; C 65,53; Н 6,45;

Й 16,61

23 27 3 5

Таблица. 2

="е

Т. IIA

Продукт

Исяодное "îåäèíåíèå

Форма кристаллОв (растворчтель) Э-{ 1 Н-тGTpaSGn = 5-ил )-6-зтилхромон + дпзтаноламин

Йизтаноламиновая соль

Бесцветная пластинка 15О (этанол) 3- (1 Н-тетразол-5-чл ) -6- Монозтаноламиновая Бесцветнвте иглы этилхромон + монозтанола1 ин сОль,зтанОл) ! .цизтиламиновая соль Бесцветные чешуи 223 (зтанол-этиловый эфир), 3-(1 Н-тетразол-5-ил ) ==6=-зтилхромон + диэтиламнн,Ф (Я) где fA равно 0,1 илн 2;

П этоО нлп 1; ППППП)» »a< -3 "у Цад. рдЩ

Ти раж 57-

Подписное филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4, П р и м t. p 5. О 244 ч. 3-(1Н-тетразол-5-ил)-6-метоксихромона добавляют к 8 ч. 57% по весу йодистоводородной кислоты и смесь нагревают нри

140 C в течение 2 час.Нерастворившуюся часть отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамид-воды, при этом получают 3-(1Н-тетразол-5-ил)- 6-оксихромон в виде о бесцветныx::,. ë. с т. пл. выше ЗОО С,.

Вычнсле,-..о„%: C 52,18; Н 2,63;

" 24,34.

С, Н6К О

ЗЬ

Найдено:, %: C 51,81; Н 2,68;

И 24.,16.

ИК=спектр: (КР:" " ..., см: 1635, 161О;

1588 (хромон), 3 54О.

ЯМР-спектр (Д, =ДМSQ): 10,5 (40 (1H широкий, ОН), 3,25 (1Н,.синглет, С -Н), 7,2-7,8 (3Н, мультиплет).

Формула изобретения

1 „Способ получения гроизводных тетразсла: ше". формулы

Найдено, %: C 65,79; Н 6,52;

И 16,44.

Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 2.

Р, представляет собой галоид, нитI

po-, оксигруппу, алкил с 1-6 атомами углерода, включая случай, когда две апкильные группы при люб% к двух соседних атомах углерода в положениях 5, 6, 7 и

8 образуют с этими двумя атомами углерода бензолъное кольцо; низшую алкокси-, низшую ацилокси-, низшую карбоксигруппу, которая может быть этерифицирована ! и представлена формулой -СОО ., где

Я имеет значения водорода, алчила с

1-3 атомами углерода, бензила или фене" тила; карбоксамидгруппу.. которая может быть незамешенной или замешенной по крайней мере одной низшей алкильной или аралкнльной группой; или аминогруппу, которая может быть незамешена или замешена ацильной группой, алкилом, с 1-3 атомами углерода, бензилом, фенилом, фенетилом или нафтилом, или их солей, о т л, и ч а ю ш и и с я тем, -.",.о соединение обшей формулы

0 р, Пт н т1, имеют указанные значения, обрабатывают азотистоводородной кислотой или ее солью в инертпом растворителе с последугошим выделением целевого продукт" известными ° приемами в свободном виде или в виде его соли.