Способ получения 2,4,5тризамещенных оксазолов
ОП ИСА
Союз Советских
Социалистических
Республик о
ИЗОБРЕТЕН ИЯ (»> I51>OQ3
К ЙА3 ЕНСУ (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 060873 (21) 1942243/23-4 (23) Приоритет (32) 07.08.72 (51) М. Кл.
С 07D 263ò/30 (33): Итали я
Гющдарствавхыа хаивтет
Сюта Мхххорав CCCP а давая взебрвтвхвд и втхритн1 (31) 279 58 A/7 2 (43) Опубликовано 1S8476 Бюллетень М 14 (4Ь) Дата опубликования описании 20.1177 (53) УЙК 547.787.07 (088. 8) (72) Автор изобретения
Иностранец джоржо Тарция (Италия) Иностранная фирма Группо Лепетит С.п.A.
Ит ия (71) Заявитель (54) спОсОБ пОлучения 2,4,5-тРизймещенных ОксАЭОлОВ!
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 2,4,5-триэамещенных оксазолов об щей формулы I где A означает циклогексильный, тиенильный или арильный радикал общей формулы -- где Ф вЂ” один
Или несколько заместителей, которые
Независимо друг от друга означают атомы водорода, галогена, низшую алкил-, низшую галоидалкил-, низ» шую алкокси-, нитро-, циан-, амино-, карбамонл-, ацетиламино- илй карбоксигруппу; один из радикалов 3 ы R низшая алкилькая групла, а другой - группа 00"1 4,причем %3означает атом водорода, низший алкнл, низший алкенил-, циклоалкил, арпл-, арнл-низший алкил-, низший оксиалкил-, ацилоксиалкил-, окси-, амино-, низший алкилиденамино-, циклоалкилиденамино- или.аралкилнденаминоостаток; %4 означает атом водорода, низший алкил-, ниэший алкенил-, циклоалкнл-, аркл.-, аралкил-, низший оксиалкнл- нлн ацнлоксналкнлостаток Ч3 « >4 вместе с атомом азота могут озкачать пятнили семичлекное кольцо, оторс е может содержать н другие гетероатомы, так«в как азот, кислород и серу, обладающих физиологической активностью.
Известен способ получе«ни амидою карбонилькых кислот, заключающийся ь реакции эфиров илн клорангндркдо карбоновык кислот с аммиаком илМ адан нами °
Использование нэйест«ой реакции позволяет получать 2,4,5-триэамешен-". ные оксаэолы общей формулы Х, которы огут найти применение в медицине и ачестве фармацевтических препаратов.
Согласно изобретению описывается способ получения новик 2„.4,5=тризащщенных оксазолов общей формулы Ъ, заключающийся в том, что соеднкение ,общей формулы И где А имеет укаэанное значение. 3дин иэ заместителей В « представ511003
Ляет собой низший an óóãüíûé радикал, а другой - .остаток ", причем )( т.
Низшая алкоксигруппа или атом галоге на,. подвергают взаимодействию с амином общей формулы Щ нм, где R и R имеют указанное зна ченив.
При применении в качестве исходного соединения оксазола общей формулы П, в котором Я7 является атомом галогена, 16 необходимо йаличие третичного амина или избытка исходного амина общей, ФОрмулЫ III длЯ ТОГО,р чтобы связать образующийся в реакции 1алоидводород. В качестве среды использувт 20 инертные органические растворнтелибензол, толуол, хлорированный углевф» дород, диоксан или тетрагидрофуран.
Если в соединении общей формулы
11 Я представляет собой низшую ал- И5 коксигруппу, наиболее предпочтитвль ными растворителями являются алканолы нли избыток амина общей формулы Ц, Полученные соединения растворяют )я в уксусной кислоте, диоксанв, диме" 30 тилформамиде, диметилсульфоксиде. ТЙ соединения, у которых R и М4 означаз)т атома водорода, хорошо растворяются в алканолах и хлороформе н обычно плохо растворяются в воде. Подходя- йя щими растворителями для их кристалли,зации являются смеси воды и днметилформамида, воды и низших Ьлканолов, низшие алканолы и в некоторых случаях вода или гексан. 40
П р и м в р 1. 5-Харбамоил-4-мвУнл-2-фенилоксаэon °
150 мл концентрированного раствора аммиака прибавляют по каплям к раствьру 10 г 5-карбэтокси-2-фенил-4-MaTrrn+ оксазола в 150 мл безводного этанола . яе
Смесь перемешивают три для при комнатной температуре, потом концентрируют до .50 мл н охлаЭдают. "Выпадает продукт, который отфильтровывают, промааают, сушат над сульфатом натрий н цврекристаллиэовывавт нэ метанола.
@weep 3,7 r, т.rrn. 187-190ФС, Пример 2. 4-КаЯбамойл 5 метил-2-феннлоксазол.
9,4 г хлорангйдрида 5-метил-2-фвн*л-+
:"4-оксазолкарбоновой кислоты нвболь иими порциями-прибавляют к 200 мл ко»цвнтрированного раствора аммиака.
Смесь интенсивно перемешивают н во
Ьрвмя прибавления температуру выдер- ®
>кивают при 0 С. После прибавления твко йвратуры повышают до комнатной и смесь
Вставляют на ночь. Выпелившиеся твер.
Иов вещество отфильтровывавт, прома«
)rain водой. и перекристаллизовывавт 46
hs метанола. Выход 63,5 г, т.пл.l 154157 С (из метанола) ., Примеры. 3-5. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения1
4-Карбамоил-5-метил-2-(2-тиенил)оксаэол путем взаимодействия 4-карбэтокси-5-метил-2-(2-тиенил)-оксазола с аммиаком. Выход 66%, т.пл. 159-161 С (из метанола.
4 Циклогексилкарбамоил-5-метил-2-(2-тиенил)-оксазол путем взаимодействия 4-карбэтокси-5-метил-2-(2-тненил)—
-оксазола с циклогексиламнном. Выход
6l%r т.пл. 128-129 С (из диэтилового эфира) .
4-Карбамонл-5-метил-2-(и-фторфенил)-оксазол путем взаимодействия 4-карбэтокси-5-метил-2-(и-фторфенил)-оксазо ла с аммиаком. Выход 70%, т.пл. 177180 С (нз диэтилового эфира) .
Пример ы 6-18. Аналогично примеру 2 получены следующие соеди. нения
4-Карбамоил-2-(п-хлорфенил)-5 -метилоксазол путем взаимодействия хпорангидрида 2-(и-хлорфенил)-5-метил-4 -оксазолкарбоновой кислоты с аммиакОм.
Выход 82%, т.пл. 199-201вС (из мета-, нола) .
2-(п-Хлорфенил)-4-этилкарбамоил-5"метилоксазол путем взаимодействия хлорангидрида 2-(п".хлорфенил) -5-метил-4-.оксаэолкарбоновой кислоты с зтирамином. Выход 77%, т. цл. 98-.
100 С (нз диэтилового эфира)
2-(и-Хлорфенил)-4-циклогексилкарбамоил-5-метилоксаэол путем взаимодействия хлорангидрида 2(п-хлорфвнил) 5-метил-4-оксазолкарбоновой кислоты Q KgrrQIQI М<снлфмнном ° Выход
84%, т.пл. I50-152 С,(as фйэтиловогд эФира) .
4-карбамоил- 5-метил-2»(п-толил)оксазол путем взаимодействия хлорангидрида 5-метил-2-(п-толил)-4-окса " эолкарбоновой кйслоты с амййаком.
Выход 75%, т.пл. 169-170 С (из метанола) °
4"Зтилкарбамоил-5-метил-2-(п-толил)
-оксазол путем взаимодействия хлор- . ангидрида 5-метил-2-(п-топил)-4-окса.золкарбоновой кислоты C этиламином.
Выход 80%, à.rrn. 99-101 С (из диэтилового эфира).
4-Циклогексилкарбамоил-5-метил-2-(п-.толил)-бксаэол путем взаимодействия хлорангидрида 5-метил-2-(и-толил)4»оксазолкарбоновой кислоты с циклогексиламином. Выход 75®, т.пл. 146149 С (из диэтилового эфира), 4-Карбамоил-2-циклогексил-5-метил» оксазол путем взаимодействия хлорангидрида 2-циклогекснл-5-метил-4 оксазолкарбоновой кислоты с аымиаком.
Выход 72%, т пл 131 133 С (из диэти- .
Лового-эФира) .
511003
2-ЦиклогексИЗт-4-этилкарбамоил-5-,метилоксазол путем взаимодействия хлорангидрида 2-цнклогекснл-5-метнл4-оксаэолкарбоновой кислоты с этилвмином. Выход 87%, т .кипл. 160 С с0,6 мм рт.ст.) .
"2-Цнклогексил-4-циклогексилкарбамоил-5-метилоксазол путем взаимодействия хлорангидрида 2-циклогексил-5-метил-4-,оксадолкарбоновой кислоты с цнклогексиламином. Выход 82%, т.пл
52-54 C (из диэтилового эфира).
4-Карбамоил-2-(о-фторфеннл)-5-метнлоксазол путем взаимодействия хлорангидрида 2-(о-фторфенил)-5-Метил-4-оксазолкарбоновой кислоты с аммиаком . Выход 78%, т.пл. 162-164 С (из метанола).
4-Этилкарбамоил-2-(о-фторфенил)-5-метилоксазол путем взаимодействия хлорангидрида 2-(о-Фторфенил)-5-метил-4-оксазолкарбоновой кислоты с этиламином. Выход 86%, т.пл. 53-55 С (нз диэтилового эФира).
4-Циклогекснлкарбамоил-2-(о-фтор»фенил)-5-метилоксазол путем взаимо- действия хлорангидрида 2-(о-Фторфенил)-5-метил-4-оксазолкарбоновой кислоты с циклогекснламином. Выход
78%, т,пл. 69-72 С (из диэтилового эфира).
5-Циклогексилкарбамоил-4-метил-2
-феннлоксазол путем. взаимодействия хлорангидрида 4-метил-2-фенил-5-оксазолкарбоновой кислоты с циклогексиламином. Выход 81%, т.пл. 144-146 С (из днэтнлового эфира).
Аналогиично могут бить получены соединения:
Гидраэид 5-метил-2;-фенил-4-окса-. золкарбоновой кислоты
5-метил-2-Фенил-4-нентнлкарбамоил«
oKCa9OJI
5-метил-2-фенил-4-пропилкарбамоню(оксаэол;
4-бензилкарбамоил-5-метил-2-Фенилоксазол
4-аллилкарбамоил-5-метил-2-Фенил оксаэол;
4-(2-окснэтнлкарбамоил)-5-метил-2-Фенилоксазолу
4-(3-оксипропидкарбамоил)-5-мети -2-фенилоксазол
4-изопропилкарбамоил-5-метил-2-(п-толил)-оксазол
4-иэобутилкарбамоил-5-метил-2-фе нилоксазол
4-циклогексилкарбамоил-5-метил-2"Феннлоксаэол)
5-метил-4-морфолинокарбамоил-2фенилоксаэолу
4-карбамоил-5-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-oxcasoa)
4-,карбамонл-5-метил-2-(м-толил)оксазол
4-карбамоил-5-метил-2: -(о-толил)оксазол;
4-карбамоил-5-метил-2 (м-трифтор,метнлфенил)-оксазол;
4-карбамоил-2-(м-хлорфенил)-5-метилоксазол;
4-карбамоил-2-(о-фторфенил)"5-метилоксазол;
4-циклогексилкарбамоил-2-(п-фтор1О фенил)-5-метнлоксазол;
4-карбамоил-2-(о-хлорфенил) -5-метилоксаэол;
4-карбамоил-5-этил-2-(п-трет-бутилфенил)-оксазол; .15,4-карбамоил-5-этил-2-(м-трифторметилфеннл)-оксазол
4-цнклогексилкарбамонл»2-(м-метокснфенил)-5-пропилоксазол;.
2"(м-хлорфенил)-4-(2-оксипропнлкарбамоил)-5-изопропилоксазол1
4-(2-ацетоксиэтилкарбамоил)-5-ме" тил-2-феннлоксазол;
4-(2-ацетоксипропилкарбамоил)-5-метил-2-фенилоксаэол;
4-дипропилкарбамоил-5-метил-2-Фенилоксазол;
4-днциклогексилкарбамонл-5-этил-,2-(п-метокснфенил)-оксазол>
4-диэтилкарбамоил-5-(3,5-диметнлЗЕ Фенил)-5-пропилоксазол
5-метил-2-фенил-4-оксазолкарбогидроксамовая кислотay
5-метил-2-(и-толил)-4-оксаэолкар богидроксамовая кислота)
35 2-(и-хлорфеннл)-3-метил-4-оксавЫкарбогидроксамовая кнслотау
5-.этил-2.-(п-метоксифенил)-4-охса> эолкарбогидроксамовая кислота
2-(п-Фторфенил)+5-метил-4-оксазол49 карбогидроксамовая кислоВц иэопропилденгидразнд 5-метил-2-Фенил-4-оксаэолкарбоновой KHcJloTbll метилбензилиденгидразид 5-метил-2-Фенил-4-оксаэолкарбоновой кислоты; циклогексилнденгидразид 2-фенил-5-пропил-4 оксазолкарбоновой кисло
ТЫ) гидразид 4-метил-2-Феннл-5-оксаЕЕ золкарбоновой кислоты
4-метил-2-Фенил-5-пентилкарбамои+ оксаэол;
5-бензилкарбамоил-4-метил-2-(пметоксифенил)-oxcasosit
5-аллилкарбамоил-4-метил-2-фенил рксаэол
5-(3-оксипропилкарбамоил)-4-метил
-2-Феннлоксазолу .
5-иэобутилкарбамоил-4-метил-2-фенилоксаэолу
5-циклогексилкарбамоил-4-этил-2"(и--метоксифенил)-оксазол
5-карбамоил-4-метил -2-(м-трифтсрметилфенил)-оксаэолу
5-карбамоил-2-(о-фторфенил)-4-меЕв тилоксазол i
51) 003
45 где A имеет укаэанное значение и адин из заместителей " и представ6 ляет собой низший алкуульный радикал, а другой — остаток, причем
® и - низшая алкоксигруппа или атом галонда, подвергают взаимодействию с амином общей формул(у Ш
5-цнклогекснлкарбамонл 2- (и-фторфенил)-4-метилоксаэолу
5-карбамонл-2-(о-хлорфеннл)-4-метилоксаэолу
4-метил-5-(4-метнлпиперазинилкарбонил) 2-фенилоксазолу
5 карбамоил-4-2-(п-терт-бутилфени4)— оксаэолу
5-карбамонл 4-этил-2-(м-трифторФеиил}-оксаэол
5-цпклогексилкарбамоил-2-(м-меток4и- у
@еиил)-4-пропилоксазолу
5-(2-ацетоксипропилкарбамоил)-4»метил"2"Фенилоксазолу
5»дициклогексилкарбамоил-4-этил-2-(п-метоксифенил)»оксаэолу
4-метил-2-Фенил-5-оксаэолкарбогидЬоксамовая кислотау
4ьметил-2- {п-толил) -5-оксаэолкарбоаидроксамовая кислота;
2"(н"хлорфенил)-4-метил-S-оксазолКарбогидроксамовая кислотау
4-этил-2-(и-метоксифенил)-5-оксаэслкарбогидроксамовая кислота; изопропилиденгидразнд-2-фенил-4"пропил-5-оксаэолкарбоновой кислоты; 6
4-метилбензилиденгидраэид- 4-метил-2-фенил-5-оксаэолкарбоновой киалотыу циклогексилиденгидраэид 2-фенол-4-пропил-5-оксазолкарбоновой кислотыу циклогексилиденгидразид 2-фенол-4- ®
-пропил-5-аксазолкарбоновой кислотыу
4"карбамаил-5-метил-2-(м-нитрофеннл)-оксазолу
4-карбамоил-5-метил-2-(п-нитрофенйл)— оксаэолу
4-карбамоил-2-(п-цианофенил) -5-нзопропилоксазолу
5-иарбамонл-2-(и-карбоксифенил)"4"зтилоксазолу м
4-карбамоил-2-(и-карбоксифенил)-$»этнлоксаэол
2-(и-карбамоилфеууил)-4-карбамоил
6 метияоксазолу
2-(о-аминофеннл)-4-карбамоил"5Этилоксаэол)
2-(м-амннофенил)-4- карбамоил-5-втилоксаэолу
2-(м- еунофеиил}-5-карбамонл-4 ).этнлоксазолу
2-(а-аминофенилу-5-карбамоил-4- матилоксаэол у
2- (о-ацетаэеувофенил) -4-карбамсил»
f-5 метилоксаэолу
2- (м-ацетаминофенил) -4-карбамоил5-метилоксаэолу 6®
2" (и-ацетаминофенил) -4-карбамоил-5-метилоксазолу
2-(о-ацетаминофенил) -5-карбамонл-4-метилоксаэолу
4-карбамонл-5-метил-2-(м-сульФамсуил-@
Фенил)-оксазолу
4-карбамоил-S-метил-2-(п-сульфамоилфенил) -оксаэол. формула изобретения
Способ получения 2,4,5-триэамещенных оказалов общей формулы(где A означает циклогексильный, тиеиильный или ари ьный радикал общей формулы, Г Ф где М вЂ” один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга означают атомы водорода, галогена, низшую алкил-, низшую галоидалкил-, низшую алкокси-, нитро-,, циан-, амина-, карбамоил-, ацетиламино- нли карбокснгруппуу один из радикалов М, и )(- низшая алкнльная группа, а другой — группа
",{-{) > ><, причем Я) означает атом водорода, низший алкил-, низший алкеннл-, цнклоалкнл-, арил-, арил-низ ший алкил-, низший оксиалкил-, ацилоксналкил»р Окон р амннО» низший алкнлнденамнно-, циклоалкилиденамино-. илн аралкнлиденамнноостаток, Я,у,означает атом водорсща1ниэший алкчл-, низший алкенил-, циклоалкил-, арил-„ ералкил-, низший оксиалкнл- или ацилоксиалкилостаток, Йэ и и вместе с атомом азота могут означать пятнили семнчленное кольцо, к9торое может содержать и другие гетероатомы, такие как азот, кислород йщ серу, отличающийся тем, что соединение общей форь улы.И где М и Я4 имеют указанное значение, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
