Способ получения производных бензимидазола
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 540569 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 0302 68 (21) 1215532/23 4 (51) М. Кл.
С 07 О 235/04 (32) 03.02.67;
09.01.68 (33) США (23) Приоритет (31) 613746; 696496
С 07 D 277/20
С 07 О 263/30
Гасударстаанный намнтат
Совата Мнннотроа СССР ао делам нэооратаннй н отырытнй (43) Опубликовано,25.12.76. Бюллетень №47 (45) Дата опубликования описания 23.08.77 (53) УДК
547.785.5.07 (088.8) Иностранцы
Дейл Рихард Хофф (Канада) н Михаил Герберг Фишер (Великобритания) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Мерк знд Компани Инк". (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗИМИДАЗОЛА 3
1! I и
© 1" (1) 10
Rdr — C — С1, Изобретение касается получения новой группы производных бензимидазола, обладающих высокой активностью и широким спектром действия.
Описывается способ получения производных бензнмидазола об гней формулы де Х вЂ” кислород, сера; 1б
R, -- пятичленное моноциклическое гетероарома1ическое коль|о, содержац ее 1 — 3 гетероатома, вь бранных из группы, содержащей кислород, серу и азот;
R, — водород, оксигруппа, низшая алкокси группа, карбоксиалкоксигруппа, алкоксикарбонильная группа;
R, — водород, низшая алкильиая группа;
Я, — низшая алкильная группа, алкокси-, галоид- или алкилзамещенная низшая алкильная группа, низшая алкокси-, низшая алкилтиогруцпа.. циклоалкильная, незамещенная арильная группа или замеще1шая r алоидом низшей алкоксн-, арилокси- или нитрогруппой, арилоксигруппа, гетероарил нли ди- (низший алкнл)-аминогрунпа.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы м
Щ
R1 т
1 т
1 2 где Я,, R, и R, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине щем общей формулы где. R, í X имеют укэзацпыс значения, с последунлцим выделелисм целевого продукта известными приемами.
540569
II р и м е р 1. 5 - Метоксикарбони»амино - 2- 4 - гиаэо>пш) бенэвмидаэол.
К суспензий -,!6 I 5 - амино - 2 - (4 ,.:.юг) бенэимидазола в 7,5 мл пиридина ири . пе ремеп>ивании по каппам прибавляют 1 г
l0,81 5 мл) мегилхлорформиата, Смесь перемешиаа>ог еще 2 часа при комнатной температуре, затем для осаждения продукта добавляют лед и воду.
l1олученный гвердый продукт отделяют фильтрованием и HpoMblBIIol водой, получая 5 - метоксикарбониламино - 2 - (4 - тиазолил)бенэимидаэол с
>»л. 225- "I> (. . II o растворяют в метаноле, раствор обрабагывают активированным углем для обесцвечиваним, загем вьшаривзют досуха. 5 - Метоксикарбон>шамино - 2 - (4 - тиазолил) бензямидазол крнсгаэлизуми, отделяют фильтрованием, сушат в вакууме в >ечение 2 час при 65" С, получая чистый продук> c I. пл. 237- 239" С.
Il р и м е р 2, 5 - Метоксикарбониламино - 2-(4 - тиаэолю> ) бе>юимндазол.
3,86 г мегилхлорформиата в 100 мл ацетона добавляют при комнатной температуре и перемешинанин к раствору 10,2 г 5 - амино - 2 - (4 тиазолил) бензимидазола в 300 мл ацетона, полученную смесь в течение 1 часа перемешивают при комнатной температуре. По истечении этого времени гвердьш продукт отделяют фильтрованием, нромынают ацетоном и растворяют в воде, Воднь>й рас1 вор подщелачивают добавлением бикарбоната натрия, отфильгровываюг образовавшийся осадок и промывают его водой. Твердый продукт растворяют в минимальном количестве горячего л1етанола, ме>апольный расгвор обрабатывают ctKTHBHpoBBHным углем, отфильтровывают его и метанольный фильграг выпаривают Io малого объема. 5 - Мегоксикарбониламино - 2 - (4 - тиаэолил)бенэимидазол кристаллиэун>т, отфнль>гровывают, т. пл. 220-222 С. Продукт перекристаллиэовывают иэ метанола, затем сушат в течение 2 час в вакууме при 65 (.", получают чистый 5 - мегоксикарбониламипо - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазол с
1.пл. 234-235 (..
Пример 3. 5 - Эгоксикарбониламнно - 2 - (4-
- тиазолнл ) бенэиммдазол.
2,27 г этилхлорфорл>ната по каплям прибавляют в течение 10 м)1н при перемешивании к раствору
4,321 5 - амино - 2 - (4 - тиазолил)бенэимидазола в 15 мл пиридина. Полученную смесь перемешивают
2 часа при комнатной температуре, затем выливают на лед н разбавляют водой до объема около 300 мл, Полученный твердь>й продукт отфильтровывают и промывают водой. Затем его кристаплиэуют иэ смеси метанол — эфир -- петролейпый эфир, обрабатывают активированным углем для обесивечивания. Получают метанолып>й сольват 5 - этоксикарбониламнно - 2 - (4 - тиазолил) бенэимидазола с т. цл. 94-"105"С. Процесс повторян>т и твердый продукт, выделенный нэ водного раствора, перект>исталлиэовь>ва»>т иэ смеси ацетонитрип эфир. !Ьзлучан>1 чисгый 5 - этоксикарбониламино-2 - (4 - тиазолил)бензимидазол о 1. пл. 203 205 С.
Il p и м е р 4. 5 - 11ропоксикарбониламино - 2-(4 - тиазолил) бензимидаэол.
2,60 г н - пропилхлорфо!>ми;.>а до.....»>III>r при перемешивании к расгвору 4,32 г 5 - амино - 2 - (4-
- тиазолил) бензимидазола е 15 мл пиридина. 1)олу ченную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа, затем выпивают на лед и раэбавпинп
11) водой до общего объема около 300лш. Выделяю> темное масло, отделяют efo, декантируя оста>|ьнун> жидкость. Масло промываю> одой, затем раство. ряют в метаноле. Метанольный раствор фи»ьтруют, вьшаривают почти досуха в вакууме, остаток су-! б шат, добавляя бензол и затем отгоняя его. Затем остаток кристаплизуют из смеси метано» вЂ” эфир-петролейный эфир, крисгю>лы отделяют и сушат на
>оздухе, иолучая 5 - пропоксикарбониламино - 2(4 - тиазолил) бенэимидазол с т. нл. 2! 4- 215"С. ® Пример 5. 5 - н - Бутоксикарбониламино>
- 2- (4- тиазолил) бенэимидазол. т
4,32 r 5 - амино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидаэола добавляют к 15 мл иириди»а, за. тем полученную смесь перемешивают и в течение 10 мин добавляют к 2,9 г и - бутил. хлорформиата. Смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре, затем вьп>ивают на лед и разбавлян>т водой до общего обьема около 300 мл. 1lолученный твердый продукт отфильтровывают, промы® вают ледяной водой и перекриглаллизовывают из метанола, получая соответственно чистый 5 - нбутоксикарбониламино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазол с I.. пп 711- 212 С.
Пример 6. 5 - Ал>илокснкарбониламино- 2-(4 - тиазолил) бенэимидазол.
1!овв>ряюг лроцесс, ош>санный в примере 5, используя 3,2 г If - амилхлорформиата вместо бутилхлормиата, получан>т 5 - амилоксикарбониламиНо - 2 - (4 - l иазолил) бензимидазол с
4!) т. пл. 173--179оС.
Пример 7. 5 - н - Гекси»оксикарбониламиио2 - (4 - тиазолил) бе>1эимидазол.
Повторян>т процесс, описанный в примере 5, используя 3,5 г н-гекснлхлорформната вместо бутилхлорфор миата. Получают 5-гексилоксикарбониламино-2- (4.тиаэолил) бензимидазол с т. пл. 150 — 152оС.
П р н м е р 8, 5 - н - Октилоксикарбониламино-2 - (4 - тиаэолил) бенэимидаэол.
Повторяют процесс, описанный в примере 5, используя 4,05 г н - октилхлорформиата вместо бутилхлорформиата, получанп 5 - н - октилоксикарбониламино - 2 - (4 - тиаэолил) бенэимидаэол, т. пл. 66 -67 С.
Пример 9. 5 - Феноксикарбониламино - 2-(4 - 1иазолщт) бенэимидазол.
35 > фенилхлорформиата по каплям добавляют в течение 10 мин к смеси 4,32 г 5 - амино - 2 - (4 .тиаэолил) бецзимидазола с 18 мл сухого пирндина.
Температура смеси повьнпается до- 60оС. (месь эхлажлают затем до комнатнок температуры
540569 и»еремешиыав! ) - иса, эател1 })аэбав)1яв1 Водой до обп<е<о обьема — 500 мл. Трут папочкой с>енку реак<ора, ныэыыаи кристаллизацию и
ыьп}слннп)исси кристаллы огде)1яюг, прол<ынают ко11 »;и >н иодой и сушат, по»учая 5 - феноксикарбошо d«>II>I» - - (1 - EHd3<)JI!UI) бензимицазол. .) l<> I lI})<>J > укI рас>ыоринп В мш<ималы1-м колик)<,i»e !
>фира и собпран>1 полученный Iнердый продукт, »)ф>шш р<>ыыная магочник, продукт сушат в ва:)yI1<., H<>JIy»dII S - феноксикарбониламино - 2
-14 - <паз»лш<) бенэимидаз<>л с r EUI. 115 — 116 С.
II р и м е р 10. 5 - >ч - Ф)орфеноксикарбони- !5
JId>»iHu - " - (4 - >иазоиш<) бейзнмидазол.
Иси»льэуи методику»римера 9 и применяя
4,63 г и - фторфенилхпорформиата вместо фенилхлорформиага, Aiu>iy«di<>r 5 - и -фторфеноксикар6uIIHJIdivtkIIIu - - - (4 - >паз»лил)бенэпмидаэол с щ
1!J! 275 ) ><0" С.
ll р и м е р l l. 5 - о - Фгор<реноксикарбони><амшк> - 2 - (4 - гиазоп>ш) бензимицазол.
Доб)ав)>и)от но каплим 4,63 г о - фторфешшфорла<ата к смеси 5 - амино - 2 - (4 - тиазолил)беп- з5 эпмицазопа и 35 мл диме<ш>формамида, через !
50 мин добанлиго< 500 мл эфира и о<целяв> выделившийся порошок, его обрабазыыа<от водяным аммиаком, получая 5 - о - фторфеноксикарбонипамино - 2 - (4 - тиазоиил) бснзил1идазол с г. пл. 135--140»("..
Пример 12. 5 - Изобу<п))оксика})бонш<амино, - 2 - (4 - тиаэолил) бш<знмидазол.
Добавляют по каплям 2,9 г изобутгшхлорформна га к смеси 4,32 г S - . амино - 2 - (4 - 35 .тиазолил)бенэимидазола и 20 мл суxoro ниридина, добавление провоцит при комнатной температуре.
Смесь 90 мин перемешивают при комнатной температуре, за<ем добаыляил 200 мл ледяной воды.
Полученнь>й твердь<}< продукт отфильтровывают и 40 промывают водой. После чего растворяют в минимальном количестве метанола и метаноньный раствор для обесцвечивания обрабатывают актинированным углем. Уголь отфильтровывают и светлый раствор упаривают цо м<п}ого объема и вызывают 41 кристаллизаци)о добавлением минимального количества воды, 5 - Изобутшгоксикарбониламино - 21 ч 4 - тиазолил) бензимидазол кристаллизуют, отделяют и сушат, т. пл. 231--2320C.
Пример !3. 5 - Изопропилоксикарбониламиио - 2 - (4 - тиаэолил)бензимидазол
Процесс ведут аналогично примеру !2, используя 2,6 r изопропилхлорформиатя. Получают 5изопропилоксикарбоиилямицо - 2 - (4 - тиазолил-f ензимидазол с т.пл. 212--214 С
II р и и е р 4. 5 . Лллилоксикарбониламино - 2.
- (4 - тиазолил) бензимидазол, Процесс ведут аналогично примеру }, используя 3,12 г яллилхлорформията вместо изобутилхлорформиата, получя я S - алл илок гик ярбониламино - 2 - 14 . 1Hd3OJIIUI J <) Iроцесс ведут анало>ично примеру 12, иа<ользуи 2,61 г 2 - пролинш<хлор<1><>рлн<ата ымес<о il >»IJóтш1хлорфо})мията. Получаю> S - (2 - прошш»л) оксикарбониламино - 2 - (4 - тиаэошш) бензимидазол U т, нл. 200- 202 С. Пример 16. 5 - Этш<<иокарбонш<амино - 2-(4 - тиазолш>) бензимидазоп. 25,3 r:этилхлортиофорлн аз а н})идаыли>о< по каплям при перемешинании к <,y<,«e!I!IIII 401 5амино - 2 - (4 - )иазолил) бенэимидаэола в 150 мл пиридина. Сме ъ перемешивают 4 часа и добин»Яви лед и воду для осаждения 5 - этшггиокарбониламнно - 2 - (4 - тиазол)ш)бензилнгдаз<ни с т. пл. 215OÑ. ll р и м е р 17. 5 - Адеi!IJ!dhHIHO - 2 - (4 -тиаэолип) бенэилп)цазо)1. К суснензии 6,48 г 5 - dhUI! Io 2 -, 4> .тиазошш) бензим)<дазола ы 23 лш i 5 — 7 мин 2,4 мл a«<; l8 час, получая сырой 5 - HIE<«EIU!!hI»HO - — (4 «тиазо)<ш<) бепзилшдазол, E. пл. 240 250" (, З<<) г продукт растворяют h метан<я>е, ра- >ы»} дни обесцыечнв<нши <эбраба>ыыа>о< >!!EHU»})<)<>:ошы)о )>I.пем, фильгрувг, 3dI) <о> .}о на >ала криста)1л нdilUAiH, 1!ос)1е !Ui 0 <:! o о х>1аи;„>;! i!)I k! о>„>еляют кри<.rdJUIhI> »ромы>в<пи< нх ме>;шо)>ом л )!J>d! в вакууме, получая соотнсгс<1>евно >пс<ый н})<>дук) с r. IUI. 260 С. ll р и м е р 18, 5 - ал<ин>.э - 2 - (4 -тиазолш1) бенэимидазол. К смеси 4,32 г 5 - ампно - 2 - (4 - 1иазолил) бензил<пдазола в 18 лш <;) ) 2 часа перемешивают при комнатной температу-. ре, затем продукт выделяют аналогично примеру 17, получая 5 - фенилацет)шал1ино - 2 - (4 ° тиазол)н) бензимидазол с т. пл. 210--2! l С. Пример 19. 5 -
4 г 5 ° амино - 2- (4 - тиаз<нна) бензимидазола смешивают с 300 мл 99%- пой л<упавьиной кисло. ты, полученную смесь перемешивают прп комнатной температуре 20 час. Затем добавляют примерно 300мл ледяно волы и довопят рН смеси до 8, вводя концеитрировянпун> вош)уи) <нл!)<)<)кнсь аммиака. Полученный твердый осадок огфиль>ровывяют и сушат, получая сырой 5 - формилямино-2 - {4 - тиазол )ш) <бензил<иляз<)11 с т. 1ш.? 42 ? 44 С. Згот материал очпщятот })acr!)o}>n! II«м н no< < xi<)JIe, < бряботкой яктивировяннь<м уг)<ел< л,ля < бе<111 счиПример 25, 5 - (2 - Нафтоиламино) - 2 - (4 -тиазолил) бензимидазол. Повторяют процесс, описанный в примере 22, используя 4 г 2 - нафтоилхлорида вместо бензоилхлорида. Получают 5 - (2 - нафтоиламино) - 2 - (4 -тиазолил) бензимидазол с т. пл. 154 — 156 С. 7 валия, фильтрованием и концентрированием до начала кристаллизации. Получают чи тый материал с т. пл. 247 — 248 С. Пример 20. 5 - Пропиониламино - 2 - (4 " -тиазолил) бензимидазол. К смеси 4,32 г 5 - амино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидаэола и 20 мл пиридина по каплям прибавляют 1 85 г пропнонилхлорида. Реал(ионную смесь в течение 1 часа перемешивают при комнатной температуре, а затем добавляют воду до начала помутнения. Смесь охлаждают и отделяют твердый продукт, Твердый продукт кристаллизуют, растворяя s метаноле и затем вываривая метанольный раствор до малого объема. 5 - Пропиониламино - 2 - (4 -тиаэолил) бенэимидазол кристаллизуют и выделяют фильтрованием, т, пл. 25 5 — 256 С. Пример 21. 5 - Бензоиламино - 2 - (4 -тиазол ил) бензимцдазол. Повторяют процесс, описанный в примере 20, используя 2,81 г бензоилхлорида вместо пропионилхлорида. Получают 5 - бензоиламино - 2 - (4 тиазолил) бензимидазол с т. пл, 118 — 120 С. Пример 22. 5 - Никотиниламино - 2 (4 -тиазолил) бензимидазол. 4,56 г ангидрида никотиновой кислоты медленно прибавляют к 4,32 г 5 - амино - 2 - (4 -тиазолил)бензимидазола в 20 мл пиридина. Полученную смесь перемешивают до растворения твердых веществ, оставляют при комнатной температуре на 20 час. Затем прибавляют равный объем воды и полученный твердый продукт отфильтровывают и промывают водой. Он плавится при 284 С. Этот продукт растворяют в диметилформамиде и добавляют воду для инициирования кристаллизации. Полученные кристаллы отделяют, промывают метанолом и эфиром, сушат, получая соответственно чистый 5 - никотиниламино - 2- (4 - тиазолил) бензимидазол с т. пл. 284 — 285 С. Пример 23. 5 - о - Фторбензоиламипо - 2- (4 . тиазолил) бензимидазол. Процесс ведут аналогично примеру 22, используя вместо никотинового ангидрида 5,24 г о фторбензойного ангидрида. После кристаллизации полученного сырого продукта из водного метанола получают чистый 5 - о - фторбензоиламино - 2 - (4 тиазолил) бензимидазол с т. пл. 132 — 133 С. Пример 24. 5 - (1- Адамантанил)карбониламино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазол. Процесс ведут аналогично примеру 22, используя 3 97 r адамантан - 1 - карбонилхлорида вместо бензоилхлорида. Получают 5 - Й - аламантанил-1 карбониламино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазол с т. пл. 246 — 247 С. Пример 26. 5 - Циклопролилкарбониламино. - 2- (4 - тиазолил)бензимицазол. f$ условиях примера 21 из 2,3 r циклопропилкарбонилхлорида получакп 5 - цикчопропилкарбониламйно - 2 - (4 - тиазолил) 6 i . ":лндазол с т.пл. 245 С. Пример 27. 5 - Изобутиламино - 2 - (4 тиазол ил) бенэимидазол. Процесс ведут аналогично примеру 21, используя соответственно 2„34 г изобутилхлорида вместо пропионилхлорида. Получают 5 - изобутиламино - 2(4 - тиазолил) бензимидазол с т. пл. 203 — 205 С. Пример 28. 5 - (3 - Тиенилкарбониламино)-2 - (4 - тиазолил) бензимидаэол. В условиях примера 21, используя соответственно 3,21 г тиофен - 3 - карбонилхлорида вместо пропионилхлорида, получают 5 - (3 - тиенилкарбониламино) - 2 - (4 - тиазолил) бензимидаэол с т. пл. 276 — 278 С. Пример 29. 5 - м - Фторбензоиламино - 2-(4 - тиазолил) бензимидазол. Процесс ведут аналогично примеру 21, исполь. зуя 3,4 г м - фторбенэоилхлорида вместо пропионилхлорида. Получают 5 - м - фторбензоиламино 5 -2 - (4 - тиазолил) бензимидазол с т. пл, 232 — 233 С. Пример 30. 5 - 1ч - Фторбензоиламино - 2.(4 - тиаэолил)бензимидазол. Процесс ведут аналогично примеру 21, используя соответственно 3,4 г о - фторбензоилхло рида вместо пропионилхлорида. Получают 5 -й - фторбензоиламино - 2 - (4 - тиазолил)бензилвщазол с т.пл. 151 — 152 С. П р и м ер 31. 5 - о- Метокснбензоиламино- 2-(4 - тиазолил) бензимида зол. Повторяют процесс, описанный в примере 21, используя вместо пропионилхло1пша 3,6 г о - метоксибензоилхлорида. Получают 5- о. метоксибензоиламино - 2 -(4 - тиазолил) бензимидазол с т.пл. 113--114 С. 4О Пример 32. 2 - м - Метокснбензоиламино - 2- (4 тиазолил) бензимидазол. Повторяют процесс, описанный в примере 21, используя 3,75 r м - метоксибензоилхлорида вместо пропионилхлорида. Получают 5 - м - меток45 сибензоиламино - 2- (4 - тиазолил)бензимидаэол с т. пл. 105 — 109 С. Пример 33. 5 - о - Феноксибензоиламино - 2-(4 - тиазолил) бензимидазол. Повторяют процесс, описанный в примере Л, используя вместо пролионилхлорида соответственно 4,87 г о - феноксибензоилхлорида. Получают 5о - феноксибензоиламино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазол с т. пл. 95 — 100 С. П,р и м е р 34. 5 - о - Хлорбензоиламино - 2t -(4 ° тиазолил) бензимидазол. Повторяют процесс, описанный в примере 21, используя вместо пропионилхлорида соответственно 3,68 г о - хлорбензоилхлорида.-Получаю хлорбензоиламино . 2 - (4 - гиазолил) бензимицаьп зол с т. пл. 146 — 147 С. 540569 10 но 3,1 r хлорангидрпда тиазол - 4 - карбоновой кислоты. Получают 5 - (4:- тиазолил) карбстттвтамттно - 2 - (4 - гиазолил ) бензилгидазсш с т пл 387 388оС Пример 44. 5 - (2 - 1IleIIIIJI) ка)тбсттттттталтттттст-2 - (4 - тиазопил) бензимидаэол. Повторяют ттроцесс, OIIIIOQHIII>III в примере 21, используя вместо пропионилхлорида 5 г аттт пдрида тиеновой кисттоfII. Получают 5 - (2 - гпегиш) карбоfð иилалтшто - 2 - (4 - тиаэоттвт)беттэилсидаэотт с т.пл. 288 С. Пример 45. 5 - Меi ок ситце т тслалшно - 2 - (4 - тиазопил) бепзимидазол. Повторяют процесс, оттттсаттттьтй в примере 21, используя вместо тт1юттистттипхтторида 2,3 г метоксиацетилхлорида. 1lолучают 5 - MeIoKOIIaipeTIIJIal IIIiio2 - (4 - тиазолпл) бензпмидазол, т. тнт, 238 23) С. Пример 46. 5 - Дттхлст)тацeт илампно - 2 - (4 -тиазолил) бепзимидазол. тр Повторяют процесс, оштстстнттли в примере 21, используя влтестст п1юпвнншхлорпда З,ст>8 I ä: r.lîðацетилхтторттда. Получают 5 - ттттхттор;тце т ттлалттпто - 2- (4 - тиазолил) бензимпдазол с т. пл. 220 С. Пример 47. 5- (3,3- 1ттметтслак1тттттстилалтит5 но) - 2 - (4 - гиазолил) беттэилт>тд;тэоп. Повторяют процесс, описании ей я примере 21> Используя вместо проппопилхлорида состтттетстветтно 3,55 г 3,3 - диметипакриловтхлорида. 1loJI) làIIJr 5 - (3,3 - дттметтшакриттовтамитто) . 2 - (4 Зр тиазолил) бензимидаэстл с т. тш. 270- 272 С. 1l р и м е р 35. 5 - м - Йодбенэоиламино - 2 - (4 - I иа зонин) бенэпмидаэол. 11онторяюгт процесс, описанный в примере 21, »cI«»iI ayJI ттлтесто пропионипхлорида соответственно 7,2 г м - йодбензоипхлорида. Получают 5 - миопбепэоиламино - 2 - 14 - тиазопил) бензимидаэол с i. IIII. 127 129" С. Н р и м е р 36. 5 - м - Трифсорметилбеизоиламипо - 2 - (4 - тиазопип) бензимидаэттл. 11ствторятстт процесс, описанный в примере 21, ттсттоттьзуя вместо пропионипхлорида соответственно 4,22 г м - трифтормет илбензоилхлорида. ПолучаIuI 5 - м - трифторметилбензоипамино - 2 - (4 r >Ia »lIlJI) бензимидазоп с т. пл. 201 — 203 С. ll р и м е р 37. 5 - м - Нитробензоиттащща - 2-(4 - гиаэстлтттт) беттэими>тазсттт. 11овторнтот процесс, описанный в примере 21, ислн>шьзун вместо пропионипхлорида соответственно 3,9 г м - нитробепзоипхлорида. Получают 5 - мIIIII робенэоиламино - 2 - (4 - тиаэолил) бенэимидазоп тс т. та. 163-164 С. Пример 38. 5- (2,5- Дифторбензовтамипо)- 2- (4 - тиазстттил)беттзилтидаэол. Повторятстт процесс, описанный в примере 21, испюльзуя вместо пропионилхпорнда 3,9 г 2,5 дифторбензонихлорида. Получают 5 - (2,5 - дифтор бензоипамино) - 2 - (4 - тиазолип)бензимидазол с т. пл. 113--114 С. Пример 39. 5 - Пиколиниламино - 2 - (4 -тиазоп ил) бензимидаэоп. Повторяют процесс, описанный в примере 21,, используя вместо пропионилхлорида 4,2 r хлоргидрата пиколинилхлорида. получают 5 - пиколинила мино - 2 - (4 - тназолип) бензимидазол с т,пл. 240-241" С, П ри м е р40.5- Изониколиннламнно- 2. (4 ° тиазол ил) бензимидазол. Повторяют процесс, описанный в примере 21, используя вместо пропионилхлорида соответственно 5 r хлоргидрата нэоттикоттннилхлорида. Получа- )р нтт 5 - нзоннколиниламино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидаэол с т. пл. 150- 153 С. Пример 41. 5 - Пивалоиламино - 2 °,(4 -тиазолил) беттзттмидаэол. Повторяют процесс, описанный в примере 23, <5 используя вместо ннкотинового ангидрида 4,10г пивалинового ангидрида. Получают 5 - пивалоила% мино - 2 - (4 - тиазолил) бенэнмидаэол с т.пл. 241-24 "С Пример 42. 5 - (2 - Фуроиттамино) - 2 - (4 . 50 -тиаэолнп) бенэнмидазол, Пояторянтт процесс, описанный в примере 23,. используя ялтесто никотиттовсго ангидрида соответственно 4,4 г 2 - фуронлового ангидрида. Получают 5 - (2 - фуроиламино) - 2 - (4 - 55 -тиаэстттитт) 6ензимилазол с т. пл. 13ст -! 40 С. Пример43. 5- (4 - Тиазстттитт)карбонилами Но - 2 - (4 - тиаэопил) беттзттлтнттаэстл. Повторяют процесс, стттттсатттттлй в примере 21, используя вместо ттрсчтистттттпхлорттда сттответстяен- бр Пример 48. 5 - (2,2,2- Трифторзтокси) кар-. бониламино - " - (4 - тиазотттттт) беттзнмттдаэотт, Смесь 5 г S - этилтпокарбопиламино - 2 - (4 -тиазопил) бензимидазола и 0,5 г дибутиловооксида в 50мл 2,2,2 - трифторэганола нагревают с обратным холодильником в течение 20 час, Растворитель выпаривают, а остаток кристаллиэуют из смеси этилацетата и гексана, получая целевой продукт с т.плс231-232 С. П р и м, е р 49, 5 - (2 - Пропинилокси)карбоннламнно - 2 - (4 - тиазолил) бензимидаэол. Повторяют процесс, оттисаттттттй в примере 43, используя 4 г 5 - этилтиокарбониламино - 2 - (4 -нтаэолил) бепзимидазола, 0,4 г дибутилолояоокс ида и 25 мл 2 - пропин - 1 - ола вместо 2,2,? - трнфторэтанола. Лоттучают 5 - (2 - пролинилокси) - карбсн;иламино - 2 - (4 - тиазолил) 6ензн мида тснт, т.пл. 200- 202 С. П р и тт е р 50,5 - Феттсткситттокарбстттттттстмтттто - 2- (4 - тиазолил) бензимидаэол. 3,62 г фенокситиокарбонилхлорида добавляют по каплям к переменгняаемой суспепэни 4.32 г 5амино ° 2 - (4 - тиаэолил)бензимида:тола я 25 мл пнрилина. Перемстиияантт енсе "О мин. по6ея.тяют воду, втлщеттттяшиттся твердый ттрстттукг ol I| >iÿþò> кристаллиэунтт сто ме анола. тттл1учал пепеттттй ттродукг с т. пл. 1 55 f57 С, 11 р и м е р 5 I. 5 - (3..3 - ЗЬлтетттттлт< теяттттс1) - 2(4 - тиазплил) беттзилттттта:юл. 540569 2,5 r диметилкарбамоилхлорида добавляют по каплям при перемешивании к суспензии 4,32 г 5амино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидаэола в 25 мл пиридина. После перемешивания в течение 90 мин добавляют воду, выделившийся твердый осадок отделяют и кристаллизуют иэ метанола, получая целевой продукт с т. пл. 260-262 С. Пример 52. 5 - Изопропоксикарбониламино-1 - метил - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазол. К 8,5 r 5 - изопропоксикарбониламино - 2 - (4 - тиазолил) бенэимидазола в 100 мл сухого диметилформамида добавляют 2,3 r 52 9o — ной эмульсии едкого натра в минеральном масле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение о 30 мин, затем осторожно нагревают до 50 С в течение 10 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно при охлаждении раствора добавляют 7,1 г метилиодида в 10 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь нагревают за 20 мин до 80 С, охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют тремя порциями по 100 мл эфира. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, эфир удаляют в вакууме, получая целевой продукт, который очищают перекристаллизацией из этилацетата. При использовании эквивалентных количеств пропилхлорида, фенилэтилхлорида, бензил бромида или изопропилхлорида вместо метилиодида получают соответственно 1 - пропил, 1 - фенилэтил, 1бензил и 1 - изопропилбензимидазолы. Пример 53. 5 - Изопропоксикарбониламино-1 - изопропоксикарбонил - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазол. 2,6 г изопропилхлорформиата добавляют по каплям к смеси 4,5 г 5 - изопропоксикарбониламино - 2 - (4 -тиазолил)бензимидазола в 20 ми сухого пиридина, прибавление ведут при комнатной температуре. Смесь перемешивают 90 мин пои комнатной температуре, а затем прибавляют около 200 мл ледяной воды. Полученный твердый продукт отделяют фильтрованием и промывают водой. После чего растворяют в минимальном количестве метанола и метанольный раствор обрабатывают активированным углем для обесцвечивания. Активированный уголь отфильтровывают и прозрачный раствор упаривают до небольшого объема. Прибавляют незначительное количество воды для инициирования кристаллизации. Продукт отделяют и сушат. Пример 54. 5 - Метилсульфониламино - 2-(4 - тиаэолил) бензимидазол. 2,29 г метансульфонилхлорида прибавляют по каплям при комнатной температуре к перемешиваемой смеси 4,32 г 5 - амино - 2 - (4 - тиазолил)бенэимидазола в 20 мл пиридина, Смесь переме шивают еще 1 час и после этого добавляют 100 мл воды, Полученный твердый продукт отделяют и дважды кристаллизуют из метанола, получая 5метилсульфоыиламино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазол, т. пч. 25 — 226 С. При повторении этого процесса с использованием 353 г бензолсульфонилхлорида получают 5бензолсульфониламино - 2 - (4 - тиазолил)бензимидазол, т, пл. 254 — 255 С. Пример 55. 5 - N - Метилметоксикарбониламино - 2 - (4 - тиазолил) бензимчлазол. А. 5 - Н - Метилбензолсуль,, .; .ламино - 2-(4 - тиазолил) бензимидазол, 0,625 мл метилиодида прибавляют к смеси 3,5 г 5 - бензолсульфониламино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазола и 0,54г метилата натрия в 10мл ме10 танола. Через 24 часа добавляют воду дпя осаждения твердого продукта, который собирают и кристаллизуют из метанола, получая 5 - и -метилбензолсульфониламино - 2 - (4 - тиазолил)бензимидазол, т. п . 142 — 143 С. Б. 5 - Метиламино - 2 - (4 - тиазолил)бен15 зимидазол.. Раствор 4 r 5 - Й - метилбензолсульфониламино - 2 - (4 - тиазолил)бензимидазола в 100 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение Зчас, Выпариванием избытка кислоты с последующим подщелачиванием получают твердый осадок, который отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила, получая 5 - метиламино - 2 - (4 тиазолил) бензимидазол, т, пл. 192 — 193 С, В. 5 - 1ч - Метилметоксикарбониламино - 2(4 - тиазолил) бенэимидазол. 0,41 мл метилхлорформиата при перемешивании прибавляют по каплям к суспензии 1,15 г 5метиламино - 2 - (4 - тиазолил)бензимидазола в 5 мл пиридина. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляют воду для осаждения смолообразного осадка, который экстрагируют метиленхлоридом. При испарении растворителя дают воэможность остатку закрио. таллизоваться из смеси эфира и пиробензола, получают 5 - N - метилметоксикарбониламино - 2-(4 - тиазолил) бензимидазол, т. пл. 161 — 162 С Пример 56. 5 - Метоксикарбониламино - 2-(2 - фурил) бензимидазол. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя эквивалентное количество 5 - амино - 2 - (2 4О -фурил)бензимидазола вместо 5 - амино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидазола. Получают целевой продукт с т. пл. 162 — 163 С. Пример 57. 5 - Метоксикарбониламино - 1-метоксикарбонил - 2 - (2 - фурил) бензимидазол. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя эквивалентное молярное количество 5 - амино - 1-метоксикарбонил - 2 - (2 - фурил) бензимидазола вместо 5 - амино 2 - (4 - тиазолил)бензимидао зола, Получают целевой продукт с т. пл. 164 С. Пример 58. 5 - Этоксикарбониламино - 250 -(2 - фурил) бенэимидазол. Используя в процессе, описанном в примере 3, эквимолярное количество 5 - RMHHo - 2 - (2 фурил) бенэимидазола вместо 5 - амино - 2 - (4 тиазолил) бензичидазола, получают целевой продукт, т. пл. 171 -172 С. 1 р и м е р 59. 5 - Феноксикарбониламино - 2-(2 - фур ил 1 бен зим ила зол. В условиях примера 9, заменяя 5 - амино - 2(4 - тиаэолнл) бенэимл, юэол эквимолярным количеством 5 - амин> - "- (2 - фурш ) бснзимида60 эола II ù чаяп целевой Ilpoö1,, ä с т пл 150 155" С 540569 Пример 60. 5 - Этоксикарбониламино - 2 - (2 пиррил) бензимидазол. В условиях примера 3, используя эквимолярное количество 5 - амино - 2 - (2 - пиррил) бензимидазола вместо 5- амино- 2- (4 - тиьзолил)бензимида- 5 зола, получают целевой продукт с т,пл. 200-202 С. Пример 61. 5 - Метоксикарбониламино - 2- (2 - тиенил) бензимидазол. В условиях примера 2, используя эквимолярное 10 количество 5- амино- 2 (2 - тиенил) бензимндазола вместо 5 - амико - 2 (4 - тиазолил) бензимидаэола, получают целевой продукт с т.пл. 185 — 188 С, Пример 62. 5 - Метоксикарбониламино - 2-(3 - (1,2,5 - тиадиазолил) ) бензимидазол. 15 В условиях примера 1, используя эквимолярное количество 5 - амино - 2 - (3 - (1,2,5 -тиадиазолил) ) бензимидазола вместо 5 - амино - 2-(4 . - тиазолил) бензимидазола, получают целевой продукт с т.пл. 150 — 155 C. 20 Приме р 63. 5- Метоксикарбониламино-2-(1 - пиразолил) бензимидазол. В условиях примера 1, используя эквимолярное количество 5- амино- 2 - (4 - тиазолил)Ф бензимидазола, получают целевой продукт с 25 r.пл. 207-210 С. Пример 64. 5 - Метоксикарбониламино - 2° (2 - метил - 4 - тиазолил) бензимидазол. В условиях примера 1, используя эквимолярные количества 5- амино- 2- (2 - метил- 4 - тиазолил) 10 бенэимидаэола вместо 5 - амино - 2 (4 - тиазолил) бензимидазола, получают целевой продукт с т.пл. 135 С Пример 65. 5 - Метоксикарбонилами о - 2- (2 - (1,3;4 - тиадиазолил) ) бензимидазол. В условиях примера 1, используя эквимо- 35 лярные количества 5 - амино - 2 (4 - (1,2,3 . тиадиазолил) ) бензимидазола вместо 5 - амино - 2(4 -, тиазолил) бензимидазола, получают целевой продукт с т. пл. 218 — 220 С. Пример 66. 5 - Метоксикарбониламино - 2- 40 - (2 - (1,3,4 - тиадиазолил) ) бензимидазол. В условиях примера 1, используя эквимолярное количество 5 - амино - 2 - (2 - (1,3,4 тиадиазолил) ) бензимидазола вместо 5 - амиио - 2-(4 - тиазолил) бензимидазола, получают целевой 45 продукт с т.пл. 258 С Пример 67. 5 - Изопропоксикарбониламино-2 - (2 - оксазолил) бензимидаэол. Указанное соединение (т. пл. 206 С) . нолучают в условиях примера 1, используя эквимо- 50 лярные количества 5- амино - 2-(2 - оксазолил)бензимидазола вместо 5 - амино - 2 - (4 - тиазолил) бензимидаэола и иэопропилхлорформиата вместо метилхлорформиата. Пример 68. 5 - Изопропоксикарбониламино - 55 -2 - (2 - тиазолил бенэимидазол. Указанное соединение (т. пл. 234 C) получают в условиях примера 1, иснользуя эквимоля)HIIC количества 5- амино - 2- (2 - тназолил) бснзими:ьззола вместо 5 - амино - 2 (4 60 тиазолил) бензимццазола и изояропилхлорформиата вместо метилхлорформиата. Пример 69. 5 - Метоксикарбочиламино - 2(2 - имидазолил) бензимидазол. В условиях примера 1, используя эквимолярное количество 5 - амино - 2 - (2 имидазолил) бензимидазола вместо 5 - амино - 2(4 - тиазолил)бецзимидазола, получают целевой продукт с т.пл. 205 — 207 С. Пример 70. 5 - n - Фторбензоиламино - 2(2 - фурил) бензимидазол. В условиях примера 20, используя эквимолярные количества 5 - амино - 2 - (2 - фурил) бензимида,зола вместо 5 - амино - 2 - (4 - тиьзолил) бензиыщазола и n - фторбензоилхлорида вместо пропионилхлорида, получают нелевой продукт с т.пл. 264 С, . При мер 71, 5- (2- Фурил)карбониламино.2 - (2 - фурил) бензимидазол. Указанное соединение (т. пл. 248 C) получают в условиях примера 20, используя. эквимолярные количества 5 - амино - 2 - (2 - фурил) бензймндазола вместо 5 - амино - 2 - (4 - тиазолил)бензимидаэола и фурил - 2 - карбонилхлорида вместя пропионилхлорида. Пример 72. 5 - n - Фторбензоиламино - 2- (1 - пиразолил) бензимидазол. Указанное соединение (т, пл. 230 С) получают в условиях примера 20, используя эквимолярные количества вместо 5 - амино - 2- (4 - тиазолил)бензимидазола л n - фторбензонламинохлорида вместо пропионилхлорида. Пример 73. 5 - Ьенэоиламино - 2 - (2 -тиаэолил) бензимидазол. В условиях примера 20, используя 5 - амино - 2- (2 - тиазолил) бенэимидазол вместо 5 - амино - 2(4 - тиазолил) бензимидазола и бензоилхлорид вместо пропнонилхлорида в эквимолярных количествах, получают целевой пгодукт с т.чл. 135 — 140 С. Формула изобретения Способ получения производных, оензимидазола общей формулы I +3 fl ) R 6 — N где Х вЂ” кислорсд или сера; R, — пятичленное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1 — 3 гетероа.ома, выбранных из группы, содержащей кислород, серу и азот; 540569 l6 3 И НК .Г К Кя Составитель Техред И. Асталош РедактоР Т, Загребельная Корректор И. Золотов ская Зака j 6066/72 1 ирах 554 Подписное Ш1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж- 3S, Раун(скан наб.; л. 4/5 Филиал llllfl "Патент", г. У кгогод, ул. Проектная, 4 l5 R, — водород, оксигруппа, низшая алкок. сигруппа, карбоксиалкоксигругша, алкоксикарбонипьная группа; R, -- водород, низшая алкильная группа; Я, — низшая алкильная группа, алкокси-, 1апоид- или апкипзамещенная низшая алкильная руши, низшая алкокси-, низшая алкиптиогруппа, цикпоалкипьная, незамещенная арильная группа или замещенная галоидом, низшей алкокси-, арипокси- нпи нитрогру1шой арипоксигрупна,гетероарил ипи ди- (низший апкнп) -аминогруппа, o l í и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II где R,, R, и Я, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы JII Х II RÄ вЂ” С вЂ” 1 где Я, и Х имеют указанные значения, C последующим вьщелением целевого продукта известными приемами. Приоритет по признакам: 03,02.67 при Х вЂ” кислород; R, — водород, окси10 гру1ша; R, — водород; R, -- низшая алкипьная группа, алкокси- или алкилзамещенная низшая алкипьная группа, низшая алкокси-, алкиптиогрупиа, циклоалкипьная, незамещенная арильная группа, ге! 09.01.68 при Х. — сера; R, — низшая алкокст1группа, карбоксиалкоксигруппа, «лкоксикарбонильна» группа; R, — низшая алкипьная группа; R,. -- галоидзамещенная низшая алкильная группа, арипоксигруппа, замещенная гапоидом, низшей алкоксигруппой, арилокси- или нитрогру1щой или ди. (низ1пий алкил) - аминогру1ща.
