Способ получения 21-ацетокси-6 фтор-4-прегнен-3,20-дионов

 

Цеегор ч ая

@атентно-технически@

П И (:- А"-"Я- И- -Е

И306РЕТЕ Ы ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 524522 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30,04.73 (21) 1919492/23-4 (23) Приоритет— (32) 02.05.72 (31) Р 155079 (33) ПНР (43) Опубликовано05.08.76,Бюллетень № 29 (45) Дата опубликования описания 07.06.77 (51) М. Кл.е

С07 3 5/00

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.689. .6.07 (088.8) Иностранцы

Чеслава Данута Ксенжны, Марья Скибиньска, Иосиф Вайхт, Тереса Ушицка-Горава, Романа Яворска, Ядвига Смолиньска и Тереса Стшелецка (ПНР ) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Инстытут Пржемыслу Фармацевтичнэго Варшава (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-ALIETOKCM-6 oG -@TOP-4—

-ПРЕ ГНЕ Н-3, 2 0-Д ИОНОВ

СН Вг

СО

Rj.

--К

Ф вЂ” О

Изобретение относится к способу получения 21-ацетокси-бсср-фтор-4- прегнен-3,20-дионов, используемых в синтезе лекарственных средств.

Известен способ получения 1 6, 1 7-ацетонида 2 1-ацетокси-6 о -фтор-4-прегнен-3, 20-дионов путем бромфторирования двойной связи в положении 5,6 соответствующего прегнена с введенной заранее в положение

21 ацетоксильной группой, окисления 3 р

-гидроксильной группы, дегидробромирования в положении 4,5 и изомеризации фтора.

К недостаткам известного способа относятся многостадийность процесса и низкий выход целевого продукта (8%).

С целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта предлагается способ получения 21-ацетокси-6о6-фтор-4-прегнен-3,20-дионов общей формулы

CH ÎÑOCÍ

С0 где »» — водород или гидроксил;

Йа — водород, С»-С -алкил или галоид или R» и R вместе обозначают кислород, который заключается в том, что 5сб,21-дибром-6 р -фтор-3 8 -оксипрегнан-20-он общей формулы где К» — имеет указанные выше значения; — водород или С -С> -алкил или

R u R вместе обозначают кислород, окисляют трехокисью хрома, или бихроматом щелочного металла, или реактивомДжонса, полученный 5сС-21-дибром-6р -фторпрегнан-3,20-дион или обрабатывают безводным галоидводородом и образующийся

524522

21 -" сС-" -4-прегнен-3 20-дион об- лочного металла, например ацетата калия, 1-бром-о сС-фтор- -пр гн щей формулы проводят известным способом в среде низшего алифатического кетона, например ацетона либо низшего алифатического спирта, наt о

5 пример этанола, при 30-80 С, предпочтиК тельно при температуре кипения реакционной смеси, в течение 1-5 час. В подобных услоR

4 виях проводят реакцию одновременного замещения брома в положении 2 1 на ацетоксильную

Ф

0 10 группу и дегидробромированияв положении 4,5у

Х

5аС-2 1-дибром-6/З-фторпрегнан-Ç, 20-диона. где R — как указано выше; R4 — водород Во всех примерах, кроме спициально ого1

С вЂ” C> -алкил или галоид, подвергают реак- воренных случаев, Гоб) определяют в хлопни с ацетатом щелочного металла с одно- роформе при концентрации 1% а Уф-спектр временным замыканием эпоксидного кольца, 15 снимают в метаноле когда R — гидроксил, а К4 — галоид, или Пример 1. 21-Ацетокси-6ф-фторподвергают взаимодействию с ацетатом ще- -16сС-метил-17оС -окси-4-прегнен-3,20 лочного металла, полученный 21-ацетокси— дион.

6P-фтоР-4 — пРегнен-3,20-дион обРабаты- K раствору 2 r бихромата натрия в20мл вают безводным галоидводородом и выделя- 9 уксусной кислоты добавля 1 г 5сС,21ют целевой продукт известными приемами. -дибром-6 р -фтор-1 6сС -метил-З Ъ, 17оС, -диОкисление гидроксила в положении З оксипрегнан-20-она, перемешивают 1,5 час

5сС, 21-дибром-6 р-фтор-3 /3-оксипрегнан- при комнатной температуре, добавляют вод— 20 — она проводят в среде органического ный раствор сульфита натрия и 100 мл вооастворителя, такого, как низший алифати- 25 ды со льдом, отделяют осадок, промывают

J ческий кетон, например ацетон, низшая али- его водой, сушат и получают 0,95 г 5 а — фатическая кислота, например уксусная кисло- 21-дибром-6 р -фтор-16 -метил-17сС о та, третичный ароматический амин, например — оксипрегнан-3,20-диона, т.пл. 120-123 С; пиридин, при 20оС или при температуре ниже

10 С прииспользованииреактиваДжонса. 30

Обычно на 1 моль стероидного соединения берут К суспензии 0,95 г полученного продук5-1 5 г — экв. окислителя. При проведении та в 9 мл ледяной суспензии кислоты добавоеакции в ацетоне времяреакции 5-120 мин, ляют 0,9 мл 40%-ного раствора бромистопри проведении окисления в уксусной кисло- го водорода в уксусной кислоте, перемешио те или пиридине — 1-20 час. вают 5 час при 15 С, выливают на 100 мл

Дегидробромирование в положении 4.,5 воды со льдом, отделяют осадок, промывас одновременной изомеризацией фтора в 5 - ют его водой, сушат и получают 0,75 г 2121- ..ибром-бр -фторпрегнан 3, 20-дионе -бром-6оС-фтор-16оС -метил-17оС -окси-4проводят с помощью безводного галоидводо- -прегнен-3,20-диона, т.пл. 167-171 С;

-1 Ro о Х%з рода, например газообразного хлористого 4О (оС) =+ 100; Л.„а, 236 нм, Е 339. водорода, или раствора галоидводорода в ле- После кристаллизации из ацетона и бено, яной уксусной кислоте, например раствора зина (т.кип. 60-80 С) т.пл. 195-196 С; о бромистого водорода в ледяной уксусной кис- foC, = + 110; . 236 нм;

Ь—

Макс лоте. Е 380.

1см

Реакцию проводят в среде органического 45 Вычислено, %: С 59,87; Н 6,85. растворителя, такого как галоидированные С в зо » Озалифатические углеводороды, например хло- Найдено, %: С 59,46; Н 7,17. роформ или хлористый метилен, низшие али- 0,75 г полученного соединения, 15 мл фатические кислоты, например уксусная кис- ацетона и 0,72 г безводного ацетата калия лота, низшие алифатические кетоны, напри- 50 кипятят 3 час при перемешивании, добавлямер ацетон, или эфиры низшей алифатичес- ют 20 мл воды, отгоняют ацетон, отделяют кои* кислоты с низшим алифатическим спио- осадок, промывают его водой, сушами и полуом, например этилацетат, при (-18)-20 С. чают 0„6 г целевого продукта, (oC)>=+91,1

Время реакции 1 — 4-8 час. B аналогичных м к макс

236 нм; E 344.

1 /о

Фсм условиях проводят изомеризацию фтора в по-бб После кристаллизации из смеси ацетонложении 6 в 21-ацетокси-6ф-фтор-4--прег- циклогексан получают 0,48 г чис гого проо нен-3,20-.дионе. дукта,,т.пл. 184-186 С; (сС = + 99,1

49о

Замещение брома в положении 21 на аце- я- ма кс 360.

4см токсильную группу в 21-бром-бсср-фтор-4- Общий выход целевого продукта в пере— прегнен-3,20-дионе с помощью ацетата ще-60 счете на 5а,21-дибром-б/3-фтор-16оС— (К Вг

С0

524522

-метил-3 р, 17сс, -диоксипрегнан-20-он составляет 60%.

Пример 2. 21-Ацетокси-бсх; -фтор— 16 oG -метил-1 7сС -окси-4-прегнен-3,20-дион. 5

К раствору 2 r 5 сс, 2 1-дибром-6 р

-фтор-16 -метил-3 ф 17сС -диоксипрегнан-20-она в 30 мл ацетона добавляют

16 мл окислителя (раствор 10 г трехокиси хрома в 10 мл воды и 90 мл уксусной кис- 10 о лоты), выдерживают 1,5 час при 15 С, добавляют 150 мл воды, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают

1,9 г 5еС-21-дибром-6 Р -фтор-16а,-метил-17 оС -оксипрегнан-3,20-диона, 15 т.пл. 123-127 С; (o6) = +10,2

К суспензии 1,9 г полученного продукта в 19 мл ацетона добавляют 1,9 r ацетата калия, кипятят 2 час, добавляют 20 мл во- щ ды, отгоняют ацетон, промывают осадок водой, сушат и получают 1,54 г 21-ацетокси-6P -фтор-16 С-метил-17 С -окси4-прег« нен-3, 20-диона. После кристаллизации из смеи си ацетон-циклогексан т.пл. 179-182 С.; 5 (oC)п= +21,6о; З-макс 232 нм; E 292.

К суспензии 1,54 г 21-ацетокси-6 (3—

-фтор-1 бсср -метил-1 7 С -окс и-4-прегнен-3,20-диона в 18 мл уксусной кислоты добавляют 1,5 мл 40%-ного раствора бромис- 30 того водорода в уксусной кислоте, выдержио вают 3 час при " 15 С, выливают раствор в 20 мл воды, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 1,38 г целевоо го продукта, т.пл. 181-194 С. После крис- 35 таллизации из смеси ацетон-бензин (т.кип.

60 — 80оС) получают 1,0 r хроматограо

Фически чистого продукта, т.пл. 195-197 С;

joC) = + 97о. Wмакс 236 нм; E

350.

Суммарный выход целевого продукта в пересчете на 5с621-дибром-6 Р -фтор-16oG-метил-ЗА 1 7 сС -диокси-5сС -прегнан-20-он составляет 63%.

Пример 3. 21-Ацетокси-6о6-фтор4-прегнен-3,20-дион.

К раствору 2 r 5 сС 21-дибром-6 P—

-фтор-3 f5 -оксипрегнан-20-она в 100 мл ацетона добавляют 14 мл окислителя (см. 50 о пример 2), перемешивают 1,5 час при 15 С, добавляют 300 мл воды, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают

1,84 r 5 с6,21-дибром-6/5 -фторпрегнан-3, 20-диона. 55

Смесь 1,84 г полученного продукта, 27,6 мл ацетона и 1,84 г ацетата калия кипятят 3 час и получают 1,24 г 21-ацетокси-6 Р -фтор-4-прегнен-3,20-диона. После кристаллизации из этанола т.пл. 165- 60

168 С; (сС) =+854: „,„ 2

234 нм; Е ;„332.

К смеси 1,24 г 21-ацетокси-ь 9 - рте

-4-прегнен-3,20-диона в 20 мл с; хог; этилацетата добавляют 1,3 мл 10 -ио.." раствора бромистого водооода в уксусво.- ;

",о кислоте, выдерживают 24 час ирп -7 С иполучают 1,2 г целевого продукта. После кристаллизации из смеси ацеточ-.и:к.;огексо . о 2о т.пл. 167-170 С; j 1 = + 1 —,5о,,я, йакс

4Vo

236 нм; Е, 410.

Пример 4. 21-Ацетокси-b oC -фто.;—

-1 7 сб -окси-4 — прегнен-3, 20-дион.

К раствору 2 г 5оС 21- ибром-6 Р

-фтор-3 f3 1 7 оС -диоксипрегна,=-.,,-.от-, 100 мл ацетона добавляют 16 -и,i .,кис.и.теля (см. пример 2), перемешиг,а:.от l.5 час при комнатной температуре, д. бавля от

400 мл воды, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают .88 г 5оС -.

21-дибром-6Р -фтор-17 ос — с .сии:: —.:i,ë-:í--3, 2 О-диона.

1,88 г полученного ипо кт», "; вз-водного ацетата калия и 20 мл аце-.она пятят 2 час, добавляют воду, о-гоияi:iò а.ктон в вакууме, отделяют осадо., яр-;, -. !iàêò

его водой, сушат и получают 1,3 :: . ? 1—

-ацетокси-6 Р -фтор-17d, -окси-- ;--к=. .зеив 3, 2 О-диона.

1,38 r указанного вешест",. I). ñòr:ÿ.;à в смеси 26 мл хлороформ» и 23 хг. ацетона, добавляют 5 мл 40%-ного рл твори бромистого водорода в уксусной ки.=„:o--.†:, -- :,дн:— о живают 48 час при -18 С, выл:из "г в ис отгоняют растворитель, отделяют осадок, и..,— мывают водой, сушат и получа.от .2 - г целевого продукта.

После кристаллизации из метаиог а ио-.у— чают 0,96 г чистого прод кта, т.и;!, 2. ? ".233 С; () = 115,6 .," „,,,, -:и.

Суммарный выход целевого ирод;;, ;т: пересчете на 5 с(,21-дибром — 6 P - ьтор-.3 (3, 17оС -диоксипрегнан-20 — он состав.-,яет 60 .

Пример 5. 21-Ацетокси-6 -фтор--16 о4 17 с — эпокси-4-прегнеи-3.20--иои.

К раствору 3,5 г 5с 21-диброх.-6 j3

-фтор-1 6 сб 1 7 -эпокси-3 ф --оксиире .,".::-:-20-она в 55 мл ацетона добавляю 2!,5 1и окислителя (см. пример 2 ), пере:.iei и :,.,от

1 час при комнатной тек"перат„-: е, до-а.- ив ют воду со льдом, отделяю" оса".,ок, .-..;.L.— вают его водой, сушат и получа,от 3.,35 г

5 с4>21-дибром-6 /3 -фтор- . 6 -i 7 .; — эиоксипрегнан-3,20 — диона. После к: с=;;, ia;:J ции из этанола (о . j = + 3.

3,35 г полученного и;.;одукта смешива:от с 20 мл уксусной кислоты и 2,.7:;ел 40":;.524522 ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, перемешивают 1,5 час при комнатной температуре, выливают на лед, промывают осадок водой, сушат и получают

3,2 r 6 -фтор-16 /3,21-дибром-17-окси-4- о

-прегнен-3,20-диона. После кристаллизации из этилацетата и этанола получают 2,1 г хроматографически чистого соединения, т.пл. 190-191 C; () = +92 4 макс

236 нм; Е о 322. 10 см

Вычислено, % С 49,82; Н 5,38.

С Н Б "в ГО .

Найдено, %: С 49,97; Н 5,80.

2,1 г полученного вещества, 2,1 r безводного ацетата калия и 21 мл ацетона 5 кипятят 4. час, добавляют воду, отгоняют ацетон, промывают осадок водой и получают

1,62 г целевого продукта.

После кристаллизации из ацетона и циклогексана получают 1,0 г хроматографически чистого соединения, т.пл. 200-205.С; макс 234 "м: Е 392. 11DC>e кр"с таллизации из этилового эфира т.пл. 210jo4) д = + 153 2 п.ì êñ2

4 се

Вычислено,%: С 68,4; Н 7,2.

СЯЗН29 Г05Найдено, %: С 68,3; Н 7,2.

Выход целевого продукта в пересчете на

5оС ? 1 — дибром-6 (3 -фтор-16 оС 17 oG -эпок- З1 си-3 Р -оксипрегнан-20-он составляет 36%.

Пример 6. 21-Ацетокси-6оС-фтор-1 7оС-окси-4-прегнен-3,20- дион.

Из 2 г 5,21-дибром-6 р -фтор-3 р

17 о -диокси4-прегнан-20-она как в

85 примере 4, получают 1,88 г 5 А,21-дибром-6 Р -фтор-17 .-оксипрегнан-3,20-диона.

Смесь 1,88 r полученного соединения и

19 мл уксусной кислоты насыщенной хло- 40 ристым водородом выдерживают 3 час при о

-15 С, выливают в воду, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают

1,2 г 21-бром-6 со -фтор-17с4 -окси-4-прегнен-3,20-диона. После кристаллизации 45 из 90%-ного водного раствора этанола т.пл. 206-207оС.И = + 118 7

Вйчислено, %: С 59,02; Н 6,60.

С Н 8Вг "0

Найдено, %: С 58,85; Н 6,96.

1,2 г полученного соединения 1,5 r ацетата калия и 36 мл этанола кипятят 3 час, добавляют воду, отгоняют растворитель, отделяют осадок, промывают его водой, сушат 55 и получают 1,08 r целевого продукта. После кристаллизации из смеси ацетон-циклогексан получают 0,83 r продукта, т.пл. 227232 C; f oC) = 121,6 (c,= 0,5%, хлорофоРм); макс 23 НМ; E4 363. 60

Суммарный выход целевого продукта в пересчете на 5сС,21-дибром-6 Р -фтор-17оС-оксипрегнан-3,20-дион составляет 52%.

Формула изобретения

Способ получения 21 -ацетокси -б х.

-фтор-4-прегнен-3,20-дионов общей формулы

СН ОСОСН

СО

И1 2

О

У где ц — водород или гидроксил; Бв — водород С„С -алкил или галоид или R и Й вместе обозначают кислород, о т л и ч аю ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, 5 оС,21-дибром-6 р -фтор-3 р -оксипрегнан-20-он общей формулы

СН2В

НО В„ где R имеет вышеуказанное значение; К

1 — водород или С -С -алкил или К и Я вместе обозначают кислород, окисляют трехокисью хрома, или бихроматом щелочного металла, или реактивом Джонса, полученный

5 ос 2 1-дибром-6 р -фторпрегнан-3,20-дион или обрабатывают безводным галоидводородом и образующийся 21-бром-6с -фтор-4-прегнен-3,20-дион обшей формулы

Си Вг

Со

ОФ

V где R< — как указано выше; К» — водород, С -Ся -алкил или галоид, подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла с одновременным замыканием эпоксидного кольца, когда К1 — гидроксил, à К» — галоид, или подвергают реакции с ацетатом щелочного металла, полученный 21-ацетокси-6 Р -фтор-4-прегнен-3,20-дион обрабатывают безводным галоидводородом и выделяют целевой продукт известными приемами.