Способ получения производных прегнановой кислоты

 

П ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04,12.73 (2т) 1976252/04 (23) Приоритет (32) 06.12.72

{31) Р 2260303.8 . (33) ФРГ (51) М. Кл.е

С 07 3 5/00

Гасударственинй «оннтет

Севата Мнннетроа СССР

as данаи нзееретеннй н ат«рытнй (43) Опубликовано05.08,76.Бюллетень ¹29 (53) УДК 547.689. .6.07 {088.8) (45) Дата опубликования описания 06.06.77

Ъ (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хенри Лаурент и Рудольф Вихерт

{ФРГ) Иностранная фирма

"Шеринг АГ"

{ФРГ) (Vе) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГHAHOB(É, КИСЛОТЫ

Со0р

ЙЫН скз

C=O

Изобретение касается усовершенствова- I ния способа получения производных прегнановой кислоты обшей формулы где Я вЂ” атом водорода или метил; д

Р— С вЂ” С вЂ” алкил; — А —  — представляет собой группы

--ГН СН вЂ” или -CH=CH-, или -CCI H-;

Х вЂ” атом водорода или фтора;

Y атом водорода или галогена;

Z- оксигруппа или атом галогена с одинаковым или с меньшим атомным весом, чем у У.

Известен способ получения производных ! прегттановой кислоты обшей формулы I пу- щ тем окисления соединений обшей формулыЯа

1 где R Н, -А-В-, Х,У и Z имеют указанные выше значения, окислами тяжелых металлов, обладающими окислительными свойствами.

Выход пелевого продукта в таком способе не превьпыает 10 80"-,oî от теории, Кроме того, применяемые в известном способе соединения общей формулы Oat получают довольно длительным путем.

С пелью устранения указанных Hegocтатков предложено в качестве исходного соединения для получения производныхпрегнановой кислоты обшей формулы I исполь524523

СН20Н

С=О

- R1

О»

СН0

С=О

О»

Х где Я, -Л-В, Х, У и 7, имеют указанные выше значения, или гидрата, или гемиацеталя этого соединения проводят в присутствии спирта и цианидных ионов. 30

В приведенных выше формулах под атомами галогенов У и Z, следует подразумевать преимущественно атомы фтора или хлора.

Радикал R<, представляющий собой С вЂ”

С -алкил, может иметь линейную и разветвленную структуру.

Общий выход целевого продукта по предлагаемому способу, представляющему собой двухстадийный процесс, 60-75% и в самых неблагоприятных случаях не менее

509 от теории. Для проведения любой из двух стадий процесса требуется время, равное максимум 2 час в случае, если реакцию проводят при комнатной температуре.

Для первой стадии процесса в качестве двухвалентной соли меди наиболее предпочтительно использсвать соли низших карбо— новых кислот, но можно применять также и медные (II ) соли неорганических кислот. Из солей двухвалентной меди, например, можно использовать муравьинокислую, уксуснокислую, пропионовокислую медь или медную соль масляной кислоты.

В качестве спирта для этой стадии процесса можно использовать спирты общей формулы R< О Н где Р имеет указанные выше значения. Наиболее подходящими спиртами являются низшие и средние первичные и вторичные алифатические спирты, содержазовать стероидные спирты общей формулы где Р1 -А-В-, Х, У и Z, имеют указанные выше значения, которые подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии соли двуквалентной меди, и дальнейшее окисление полученного стероидальдегида общей формулы жащие 1-8 атомов углерода в спиртовом остатке, например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, вторичный бутиловый, амиловый или изоамиловый спирт, гексанол, гептанол или октанол. Эти спирты одновременно можно использовать и в качестве растворителя. Однако к редакционной смеси в дополнение к спирту также можно добавить щ другой инертный растворитель, например такие углеводороды, как бензол, циклогексан или толуол; такие хлорированные углеводороды, как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; прос15 тые эфиры, например диэтиловый, диизопропиловый или гликольдиметиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или диполярные апротонные растворители, например диметилформамид, N -метилацетамид или Й 9 -метилпирролидон.

Первую стадию процесса наиболее предпочтительно осуществлять при температуре о от 0 до 40 С. Необходимое для проведения этой стадии время зависит от структуры применяемого 21-оксистероида обшей формулы EI и температуры реакции. В среднем время реакции составляет 5120 мин. В большинстве случаев оптимальное время реакции нетрудно определить путем отбора проб из реакционной смеси через некоторые промежутки времени и исследования их с помощью хроматографии в тонком слое. Оптимальным временем реакции является время, в течение которого

35 исходный 21-оксистероид полностью превращается.

В зависимости от выбора отдельных условий реакции, а также от того, применяется ли для реакции содержащий воду или

40 безводный спирт, получают свободный стероидальдегид общей формулы gI его гидрат, гемиацеталь или смесь этих соединений. Но это не имеет значения для дальнейшего превращения полученного продукта.

Как показывают некоторые результаты опытов, превращение стероидальдегида обшей формулы III в производное прегнано50 вой кислоты общей формулы I по предлагаемому способу можно осуществить с помощью самых различных окислителей.

Так, например, стероидальдегид в присутствии кислоты можно ввести во взаимо55 действие со спиртом и органическим окислителем, например с 5,6-дихлор-2,3-дицианобензохиноном или трифенилтетразолийхлоридом, с образованием производного прегнановой кислоты. Однако применяемые

60 окислители представляют собой дорогие ве«.

524523 щества и последующая очистка продукта реакции требует очень больших затрат.

Стероидальдегид общей формулы III no предлагаемому способу можно окислить также окислами металлов, проявляющими окислительные свойства, или солями металлов, такими, как окись марганца, окись серебра, хромовая кислота, перманганат и т.д., в присутствии спирта и в некоторых случаях кислоты. Однако при этом реакция протекает относительно медленно и кроме производного прегнановой кислоты образуется значительное количество нежелательных побочных продуктов.

Стероидальдегид также можно вводить во взаимодействие с кислородом воздуха в присутствии спирта и цианидного иона.

Однако в этом случае реакция протекает довольно медленно и, кроме того, образуется значительное количество нежелательных побочных продуктов.

Для достижения быстроты взаимодействия и получения более высокого выхода целевого продукта целесообразно на второй стадии процесса использовать окислы тяжелых металлов, обладающие окислительными свойствами, и проводить реакцию в присутствии спирта и цианидных ионов.

На второй стадии можно применять те же спирт и растворитель, что и на первой стадии.

В качестье окислов тяжелых металлов, обладающих окислительными свойствами, можно употреблять, например, окись серебра, окись свинца (IV ), сурик, окись ванадия (7 ), окись марганца (IV ) или окись хрома (И ), однако последнюю можно испопользовать г ишь в том случае, когда стероидальдегид не содержит в положении fi Р гицроксильной группы. Окисел тяжелого металла применяют в количестве 0,5-50 г, преимущественно 1-10 r на 1 г стероидальдегида. Катализатором на второй стадии процесса служат цианидные ионы. В качестве реагентов, дающих цианидные ионы, преимущественно используют цианиды щелочных металлов, такие,как цианид натрия или калия, в количестве 0,01-10моль, предпочтительно 0,1-1 моль цианида на 1 моль стероидальдегида. Если в качестве реагента, дающего цианидные ионы, берут цианид щелочного металла, то к реакционной смеси целесообразно дополнительно прибавить минеральную кислоту, например серную, фосфорную или хлористоводородную, сульфокислоту, в частности п-толуолсульфокислоту, или карбоновую кислоту, например муравьиную или уксусную, в количестве, необходи- 6О мом для нейтрализации цианида щелочного металла.

Реакцию наиболее целесообразно провоо дить при (-20)-(+100) С, предпочтительно при (0)-(+50) С. Время реакции зависит от температуры, при которой она проводится, и от выбора компонентов реакции.

Это время в среднем составляет 1 5120 мин, В отдельных случаях оптимальное время реакции можно легко определить также, как и для первой стадии способа.

Преимушеством предлагаемого способа является то, что стероидальдегид оошей формулы Ш может быстро взаимодействовать с окислом тяжелого металла, проявляющим окислительные свойства, в присутствии цианидных ионов и спирта. Кроме того, такой способ характеризуется более высоким выходом целевого продукта, чем известный.

Пример 1. а) 1,0 г 6 с -фтор-11 р, 21-диокси-16 о. — метил-1,4 — прегнадиен-3, 20-диона растворяют в 1 2 5 мл метилового спирта и прибавляют раствор

250 мг уксуснокислой меди (II ) в

125 мл метиловсго спирта. Через полученную смесь при перемешивании в тече— ние 15 мин при комнатной температуре пропускают воздух, затем реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают 5;o — ным раствором хлористого аммония и водой, сушат над сернокислым натрием, после чего отгоняют растворитель в вакууме при 40оС„Выход 6 сС

-фтор — 11 Р -окси-3,20 — диоксо-16 с4 -метил-1,4-прегнадиен-21-аля в виде неочищенного продукта 1,05. б) Полученный продукт растворяют в

50 мл бутилового спирта и после прибавления 165 мг цианистого калия, 1,0 мл уксусной кислоты и 5 г окиси марганца (IV ) раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем окись марганца, IV ) отфильтровывают, фильтрат разбавляют хлористым метиленом, промывают водой и органическую фазу сушат над сернокислым натрием, после чего раствор упаривают в вакууме до получения сухого остатка. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Далее 12-15%-ной смесью ацетон — гексан элюируют 840 мг продукта, который после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан дает 735 мг бутилового эфира 6 gC -фтор-11Р -окси— 3,20 — диоксо-16 сС -метил-1,4 — прегн ио 5 ен-21-овой кислоты, т.пл. 195 С (сС) о З

+134 (хлороформ) .

Пример 2. 950 мг бсср-фтор-11 Р -окси-3,20-диоксо-16 gC -метил524523

-1,4-прегнадиен-21-аля в 20 мл метилового спирта окисляют в условиях примера 16. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле. Элюированием 1822%-ной смесью ацетон-гексан выделяют ф после перекристаллизации из смеси апетонгексан 699 мг метилового эфира 6 oG—

-фтор-11 Р -окси-3,20-диоксо-16 оС -метил-l,4-прегнадиен-21-овой кислоты, т.пл. 197оС. fan) +144;о {хлороформ). . 1р

Н р и м е р 3. В условиях примера lа, 1,0 г 6 оС-фтор-11 (3, 21-диокси-16aC -.

-метил-4-прегнен-3,20-диона окисляют до

6о -фтор-11 Р -окси-3,20-диоксо-16 oC-метил-4-прегнен-21-аля, который в усло 16 виях; описанных в примере 16, переводят в бутиловый эфир бсср-фтор-11 P -окси-3,20-д иоксо-1 6 оС -метил-4-пре гиен-2 1-овой кислоты. Выход эфира 596 мг, т.пл. 192оС. ос) +I 75о {хлороформ). е

Л р и м е р 4. 1,6 г 6 оС,, 9-дифтор-1 1 f3,21-диокси-16 «х; -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона превращают в условиях примера 1 в бутиповый эфир 6oG, йк

9-дифтор-1 1 р .-окси-3,20-диоксо-l 6 aG—

-метил-l, 4-пре гнад иен-2 1-овой кислоты. о

Выход эфира 752 мг, т.пл. 194 С. (оС "

+ 122 (хлороформ).

Пример 5. 1,1 r 6оо-фтор-lip яв

-окси-3,20- диоксо-16 о -метил-1,4-пре, надиен-21-аля при соблюдении условий, описанных в примере 16, в изопропиловом спирте переводят в изопропиловый эфир

6 сС -фтор-11 Р -окси-3,20-диоксо-16 о — Ек

-метил-1,4-нрегнадиен-2 1-овой кислоты. о 25

Выход эфира 649 мг, т,пл. 225 С. (оС о D

+ 134 (хлороформ).

Пример 6. В условиях примера lа

l,0 r 6 оС-фтор«9-хлор-11 p..,,21-диокси- 40

-l6 о4 -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона окисляют до 21-альдегида и полученный продукт при соблюдении условий, описанных в примере 16, но в метиловом спирте с использованием окиси серебра (I ) превра- 45 щают в метиловый эфир 6 о6 -фтор-9-хлор-11 Р -окси-3,20-диоксо-16 о, -метил-1,4-прегнадиен-2 1-овой кислоты. Выход, эфира 605 мг, т.пл. 225 С. f

1. Способ получения производных прег- нановой кислоты общей формулы

50 союз, 1

С=О

Пример 7. При соблюдении условий, описанных в примере 3 а, 750 мг

6*, 1 1 Р -дифтор-9-хлор-2 1-окси-16 оС -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона окиспяют до альдегида и полученный продукт в условиях примера 16, но в метиловом спирте с использованием окиси ванадия (У, ) переводят в метиловый эфир,606

11 р -дифтор-9-хлор-3,20-диоксо- 16 М-

-метил-.l 4-прегнадиен-.21-овой кислоты.

1 о

Выход по лчкта 510 мг, т.пл. 240 С. (ос) + 138о {хлороформ).

Пример 8. В условиях примера lа

500 мг 6аС-фтор-2-хлор-l 1,Р -21-диокси-l 6 ® -метил-l, 4-прегнадиен-3,2 0-диона окисляют до 21-альдегида и полученный продукт при соблюдении условий, описанных, в примере 16, в пропиловом спирте перево-, дят в пропиловый эфир 6о -фтор-2-хлор-11 Р -окси-3,20-диоксо-16 оС, -метил-l,4-прегнадиен-2 l-овой кислоты. Выход о 26 о эфира 252 мг, т.пл. 165 С.,(gC). +107,: (хлороформ) .

Пример 9. При соблюдении усло- вий, описанных в примере lа, 550 мг

9-фтор-11 р, 21-диокси-16 ос -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона окисляют до

21-апьдегида и полученный продукт в условиях примера 16 в метиловом спирте превращают в метиловый эфир 9-фтор-llP-окси-3,20-диоксо-l 6 ос -метил-l, 4-прегнадиен-21-овой кислоты. Выход продукта

418 мг, т.пл. 215 С. (о J +140 Р (хлооойоом) .

Пример 10. В условиях примера lа, 750 мг 1 1 р, 2l-диокси-1,4- прегнади- . ен-3,20-диона сокисляют до 21-альдегида и полученный продукт.при соблюдении условий, описанных.в поимере lб, в этиловом спирте переводят в этиловый эфир

11 р. -окси-.3,20-диоксо-l,4-прегнадиен-21-овой кислоты . Выход эфира 382 мг, т.пл, 190 С. (f + 174 (хлороформ)., Пример 11. При соблюдении условий, описанных в примере 1, 1,0 r 1 1Р21-диокси-lб.ос -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона переводят в бутиловый эфир

11 /3 -окси-16:ц -метил-3,20-диоксо-16 оС -метил-1 4-прегнадиен-21-овой кисl о лоты. Выход продукта 670 мг, т.пп. 149 С. (об1 + 153 (хлороформ) .

Формула изобретения а

Х где М вЂ” атом водорода или метил;

Я,-С - Ся алкил;

524523

10 — атом водорода или фтора; (— атом водорода или галогена; 5

4 — оксигруппа или атом галогена с одинаковым или с меньшим атомным весом, чем у У, путем окисления соответствуюшего спирта прегнанового ряда окислом тяжелого металла, обладающим окисли 10 тельными свойствами, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в. качестве спирта используют соединения общей формулы

Ca om

C=o

ОНО

С=О

rge R -A-В-, X, У и 7. имеют ука1ъ занные выше значения, или гидрата, или гемиацеталя этого соединения проводят в присутствии спирта и цианидных ионов.

2.Способпоп. 1,отличаю20 ш и и с я тем, что в качестве окисла тяжелого металла, обладающего окислительными свойствами, применяют двуокись марганца или окись. пятивалентного ванадия.

0»

Составитель Т. Илюхина

Редактор 3. Бородкина Техред М. Левицкая Корректор Н. Золотовская

Заказ 4993/384 Тираж 575 Подписное

Й1НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 д д представляет собой группы

-СН -СН вЂ” или -СН=СН-, или -СС1=сн-;

Х где Р— А-В-, Х, У и 7. имеют

11 указанные выше значения, которые подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии соли двухвалентной меди, и окисление полученного стероидальдегида обшей формулы