Способ получения производных изохинолина или их солей

 

(и) 545256

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.06.75 (21) 2057995/2145935/04 (51) М. Кл.2 С 07D 217!04//

А 61К 31/47 (23) Приоритет 04.09.74 (32) 08.09.73 (31) P 2345422.0 (33) ФРГ

P 2345423.1

Государственный комитет

Совета Мимист ив СССР ров СССР Опубликовано 30.01.77. Бюллетень ЛЬ 4 (53) УДК 547.831.7.07 (088.8) па делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 17.05.77

Г

1-оерлейн - --

1 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эберхардт Куттер, Фолькард Аустель, Вольфганг и Иоахим Гейдер (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р. Карл Тома ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Данное изобретение касается способа получения новых производных изохинолина, которые обладают улучшенным лекарственным действием.

Известны некоторые производные изохинолина, в частности полученные взаимодействием гомофталевого ангидрида с N-(4-аминобутил) -3-метилпиперидином. Однако способа получения предлагаемых в данном изобрете- Нап Фора Уль нии соединений не известно (11.

/ \

-Х

-R%

Вз

Кз

-11-СН -СН

Ке

ОСН;

1 з

15 сн, сн

0 ( — (СН )и -А

Описываемый способ получения производных изохинолина общей формулы 1 где R1 означает атом водорода или галогена, метокси- или метилмеркаптогруппу;

R — атом водорода или метоксигруппу; и — 2 или 3;

А — радикал формулы причем R3 означает атом водорода илп мстильную группу, а

20 R4 — незамещенный или замещенный метильной группой пиридильный радикал, незамещенный или замещенный атомом хлора, трифторметильной группой, одной или двумя метильными, этильными или метоксигруппа25 ми, фенильный радикал;

Кв и R6 могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода илп метоксигруппу, или пх солей с неорганическими или органическими кислотами.

545256

Соединения общей формулы являются основаниями и образуют с кислотами аддитивные соли. Пригодными для образования солей кислотами являются минеральные, например соляная, бромводородная, йодоводородная, фторводородная, азотная, серная, фосфорная, или органические кислоты, например уксусная, пропионовая, масляная, малоновая, янтарная, малеиновая, фум аров ая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, п-оксибензойная, п-аминобензойная, салициловая, ацетилсалициловая, фталевая, терефталевая, аскорбиновая, метанолсульфоновая, этанфосфоновая.

Пример 1. Дигидрохлорид 1-(4 4 - диметил - 1,3 - диоксо- (2Н,4Н) -изохинолин-2-ил)2- (4- (2 - метоксифенил) — пиперазин - 1 - ил)— этана.

5 г 2-(2 - хлорэтил) - 4,4 - диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 5,3 r дигидрохлорида 1-(2 - метоксифенил) — пиперазина в 50 мл гликоля оставляют стоять в присутствии 6,75 r трет-бутилата калия в течение 4 час при температуре 180 С. Затем охлаждBloT, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, хлор о формовую фазу промывают водой, сушат и сгущают. Оставшийся остаток очищают в колонне с силикагелем хлороформом — метанолом 95: 5. Главную фракцию выделяют, сгущают, остаток растворяют в изопропаноле и эфирной соляной кислотой осаждают дигидрохлорид.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 215 — 217 Ñ. Выход 15,2 /О.

Пример 2, Дигидрохлорид 1 - (4,4 - диметил — 7 — метокси - 1,3 - диоксо- (2Н,4Н)изохинолин - 2-ил)-2-(4-(2 - метоксифенил)пипер азин-1-ил) -этана.

Получают аналогично примеру 1 из 2- (2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси-1,2,3, 4 — тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и дигидрохлорида 1-(2 - метоксифенил) - пиперазина.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 211 — 213"С.

Пример 3. Дигидрохлорид 1- (4,4 — диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин - 2 - илJ-3-(4-(2 - метоксифенил)-пипер азин-1-ил) -пропана.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорофил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси-1,2,3, 4 — тетрагидроизохинолиндиона- (1,3) и дигидрохлорида 1-(2-метоксифенил)-пиперазина.

Перекристаллизовывают из этанола; т. пл, 195 †2 С.

Пример 4. Дигидрохлорид 1- (4,4 - диметил - 1,3 — диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин -2ил)-2-(4 — фенил - 3 - метилпиперазин-1-ил)этана.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) — 4,4 - диметил - 1,2,3 - тетрагидроизохинолиндона - (1,3) и 1 - фенил - 2 - метилпиперазина без трет-бутилата калия.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 169 С (разложено).

55 б0 б5

П р и м ер 5. Дигидрохлорид 1-(4,4 - диметил - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н) — изохинолин -2ил) -2- (4- (4 - метоксифенил) — пиперазин - 1ил) -этапа, Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) — 4,4 - диметил — 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона- (1,3) и 1- (4 — метоксифенил) - пиперазина без трет-бутилата калия.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 228 С (разложение).

Пример 6. Дигидрохлорид 1- (4,4 - диметил - 1,3 - диоксо — (2Н,4Н) — изохинолин -2нл)-2-(4-(4 - хлорфенил) - пиперазин — 1-ил)этан а.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил)-4,4-диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндион- (1,3) и дигидрохлорида 1- (4хлорфенил) -пиперазина.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 135 С (разложение).

Пример 7. Гидрохлорид 1- (4,4 - диметил — 1,3 - диоксо — (2Н,4Н) — изохинолин - 2ил)-2-(4- (3 — трифторметилфенил) - пиперазин-1) -этанана.

Получают аналогично примеру 1 из 2- (2хлорэтил) - 4,4 — диметил - 1,2,3,4 — тетрагидроизохинолиндиона — (1,3) и 1-(3 - трифторметилфенил) - пиперазина с 1 эквивалентом трет-бутилата калия.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 230 С.

Пример 8. Гидрохлорид 1- (4,4 — диметил1,3 - диоксо-(2Н,4Н) - изохинолин - 2 - ил)2-(4- (2,6 - диметилфенил) - пиперазин — 1ил) -этапа.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) — 4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и - (2,6 — диметилфнил)-пиперазина с 1 эквивалентом трет-б;— тилата калия.

Пример 9. Гидрохлорид 1-(4,4 — диметил1,3 - диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин - 2-ил)2- (4- (2 — хлорфенил) - пиперазин-1-ил) -этана.

Получают аналогично примеру 1 из гидрата гидрохлорида 2-(2 — хлорэтил - 4,4-диметил — 1,2,3,4 — тетрагидроизохинолиндиона- (1, 3) и 1-(2 - хлорфенил) — пиперазина с 2 квивалентами трет-бутилата калия, Перекристаллизовывают из изопропанола— эфира; т. пл. 228 С.

Пример 10. Гидрохлорид 1-(4,4 - диметил - 1,3 - диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил)3- (4- (3 - трифторметилфенил) — пиперазин - 1ил)-пропана.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 — тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 1- (3-трифторметилфенил) - пиперазина с 1 эквивалентом трет-бутилата калия.

Перекристаллизовывают из метанола— эфирной соляной кислоты; т. пл. 215 †2 С.

Пример 11. Дигидрохлорид 1- (4,4 - диметил - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н)-изохинолин-2-ил)2-(4-(3,4 - диметоксифенилпиперазин-1 - ил)этан а.

545256

Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) — 4,4 — диметил — 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона — (1,3) и 1-(3,4 - диметоксифенил) - пиперазина с 1 эквивалентом трет-бутилата калия.

Перекристаллизовывают из метано",а эфирной соляной кислоты; разложение от

158 С.

Пример 12. Гидрохлорид 1- (4,4-диметил1,3 - диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин -2-ил)-2(4-(2 - метилфенил)-пиперазин — 1-ил)-этана.

Получают аналогично примеру 1 из 2- (2хлорэтил) — 4,4 — диметил — 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и дигидрохлорида

1-(2 — метилфенил) - пиперазина.

Перекристаллизовывают из изопропанола— эфира; т. пл. 247 С (разложение).

Пример 13. Дигидрохлорид 1-(4,4 - диметил — 1,3 - диоксо — (2H,4H) - изохпнолин2-ил)-2-(4-(2 - этилфенил) - пиперазин-1-ил)этапа.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(2хлорэтил) — 4,4 — диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона- (1,3) и 1- (2 - этилфенил)пиперазина с 1 эквивалентом трет-oyTHëàòà калия.

Перекристаллизовывают из метанола — эфира; т. пл. 188 — 192 С.

Пример 14. Гидрохлорид 1- (4.4 - диметил - 6,7 - диметокси — 1,3 - диоксо-(2Н,4Н)изохинолин — 2 — ил)-3-(4-(2 - метоксифенил)пипер азин-1-ил) -пропана.

Получают аналогично примеру 1 из 2- (3хлорпропил) - 4,4-диметил — 6,7 — диметокси1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона — (1,3) и дигидрохлорида 1- (2 - метоксифенил) -пиперазина.

Перекристаллизовывают из метанол — эфира; т. пл. 189 — 202 С (разложение).

Пример 15. Гидрохлорид 1-, (4,4 - диметил-1,3 - диоксо — (2Н,4Н) - изохинолин-2-ил)3-(4-(2 - метоксифенил) — пиперазин - 1- ил)пропана.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(Зхлорпропил) - 4,4 - диметил — 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и дигидрохлорида 1- (2-метоксифенил) -пиперазина.

Перекристаллизовывают из этанола; т. пл.

235 †2 С.

Пример 16. Дигидрохлорид 1-(4,4-диметил - 7 - метокси — 1,3 — диоксо-(2Н,4Н) -изохинолин - 2 - ил)-3-(4 - пиридил-(2)-пиперазин - 1 - ил)-пропана.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(Зхлорпропил) — 4,4 — диметил - 7 - метокси-1, 2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и

1-(пиридил-(2)) - пиперазина с 1 эквивалентом трет-бутилата калия.

Осаждают эфирной соляной кислотой; т. пл. 193 — 196 С.

Пример 17. Дигидрохлорид 1-(4,4-диметил — 7 - метокси — 1,3 - диоксо - (2Н,4Н) -изохинолин — 2 - ил)-3-(4-(6 - метилпиридил-(2)пиперазин-1-ил) -пропана.

Получают аналогично примеру 1 из 2- (3хлорпропил)-4,4 - диметил - 7 - метокси - 1,2, 5

Зо

6

3,4 - тетрагпдроизохннолиндиона - (1,3) и 1(6-метилпирндпл - (2) ) - пиперазина с 1 эквивалентом трет-бутилата калия.

Перекристаллизовывают из этанола — эфира; т. пл. 172 — 176 С.

Пример 18. Гидрохлорид 1-(4,4 — диметил - 1,3 — диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин-2ил)-3-(4-(6- метилпиридил - (2) - пиперазин1-ил)-пропана.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил — 1,2,3,4 — тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 1-(6 - метилпиридил-(2)) — пиперазина с 1 эквивалентом трет-бутилата калия.

Перекрпсталлизовывают из метанол — эфирной соляной кислоты; разложение от 88 С.

Пример 19. Гидрохлорид 1-(4,4 — диметил - 7 — метокси - 1,3 - диоксо — (2Н,4Н) -изохинолин - 2 — пл)-2-(2-(3,4 - диметоксифенил)этиламино) -этапа.

8,5 г 2-(2-хлорэтил) -4,4 - диметил - 7 - метокси — 1,2,3,4 — тетрагидроизохинолиндиона(1,3) и 13,6 г 3,4 - диметоксифенилэтиламина оставляют стоять в течение 4 час при 180 С (температура бани). Затем добавляют воду, экстрагирлот хлороформом, хлороформовую фазу промывают водой, сушат и сгущают. 3агрязнения отделяют хроматографией на колонне (колонна силикагеля, хлороформ — метанол 95:5) главную фракцию выделяют и гидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой.

Перекристаллизовывают из этанола; т. пл.

263 — 265 С. Выход 9,3 /О.

Пример 20. Гидрохлорид 1-(4,4-диметил1,3 - диоксо - (2Н,4Н) — изохинолпн-2-ил)-2(2- (3,4 - диметоксифенил) -этиламино) -этана.

Получают аналогично примеру 10 из 2-(2хлорэтил) - 4,4 - диметил - 1,2,3,4 — тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 3,4 - диметокспфенилэтиламина в качестве исходных материалов.

Перекристаллизовывают из этанола; т. пл.

148 †1 С.

Пример 21. Гидрохлорид 1- (4,4 - диметил - 7 — метокси — 1,3 — диоксо — (2Н,4Н) -изохинолин- 2 — ил)-2-(метил - 2-(3,4 - диметоксифенил) -амино) -этана.

Получают аналогично примеру 19 из N-метил - 2- (3,4 — дпметоксифенпл) - этилампна и

2-(2 — хлорэтил) - 4,4 — диметил - 7 - метокси1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) в качестве исходных материалов; т. пл. 138—

140 С.

Пример 22. 1- (4,4-диметил - 1,3 - диоксо(2Н,4Н) - изохинолин - 2 — ил) - 3 - N — метилN- (2 - (3,4 - диметоксифенил) - амино) — пропан.

Получают аналогично примеру 19 из 2- (3хлорпропил-4,4 — диметил - 1,2,3,4 - тетрагпдроизохинолиндиона- (1,3) и N-метил - 2 - (3,4диметоксифенпл) - эталамина в качестве исходных материалов, Выделяют в виде свободного основания; вязкое масло.

Пример 23. 1- (4,4 - диметил - 7 - метокси - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н) - изохинолин-2545256 и — 2 или 3;

А — радикал формулы

-R, +

Вз или формулы причем R3 означает атом водорода или метильную группу, а

R4 — незамещенный или замещенный метильной группой пиридильный радикал, незамещенный или замещенный атомом хлора, трифторметильной группой, одной или двумя метильными, этильными или метоксигруппами, фенильный радикал;

Ке и Ке могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода или метоксигруппу, или их солей, отличающийся тем, что

N-алкилизохинолинидион общей формулы П зо

Ж, Н, 0

-(сн21, -z ! (0 где Кь R и и имеют вышеуказанные значения, а Z — нуклеофильная группа, преимущественно атом хлора, брома или йода или

4О алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

Н вЂ” А, I I I

4 а где А имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в среде растворителя при температурах от — 50 до +250 С, в присутствии связывающего кислоту средства.

Приоритет по пунктам и признакам:

08.09.73: где Rt — водород, галоид, метоксигруппа;

R> — водород, метоксигруппа; и — 2 или 3;

А — радикал формулы

СН CH

0 — (СН )и -А где R означает атом водорода или галогена, метокси- или метилмеркаптогруппу;

R> — атом водорода или метоксигруппу; 65 ил) - 2- (метил — (2- (3,4 - диметоксифенил)этил) -а мино) -пропан.

Получают аналогично примеру 19 из 2- (3хлорпропил) — 4,4 - диметил - 7 - метокси - 1, 2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и метил - 2 - (3,4 - диметоксифенил) - этиламина в качестве исходных материалов. Выделяют в виде свободного основания; вязкое масло.

Пример 24. Гидрохлорид 1- (4 4 - диметил - 7 - метокси — 1,3 - диоксо — (2Н,4Н)-изохинолин - 2-ил) -3- (2- (4,5 — триметоксифенил)этиланино) -пропана.

Получают аналогично примеру 19 из 2- (3, 4,5 - триметоксифенилэтиламина и 2-(3-хлорпропил) - 4,4 - диметил - 7 - метокси - 1,2,3,4тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) в качестве исходных материалов.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т, пл. 157 — 159 С.

П р и мер 25. Гидрохлорид 1-(4,4 - диметил — 7 — метокси - 1,3 - диоксо - (2Н,4Н) -изохинолин - 2 — ил) - 3 - (2 - (4 — метоксифенил)этиламино) -пропана.

Получают аналогично примеру 19 из 2-(3хлорпропил) -4,4-диметил - 7 - метокси — 1,2,3, 4 - тетрагидроизохинолиндиона — (1,3) и 2-(4метоксифенил) -этиламина.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 175 — 176 С.

Пр имер 26. Гидрохлорид 1-(4,4 - диметил-1,3-диоксо- (2Н,4Н) - изохинолин — 2-ил) -3(2- (3,4 - диметоксифенил) — этиламино) - пропана.

Получают аналогично примеру 19 из 2- (3хлорпропил) - 4,4 — диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и 2- (3,4 - диметоксифенил) - этиламина.

Перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 162 — 165 С.

Пример 27. Гидрохлорид 1- (4,4 - диметил — 7-метокси — 1,3 - диокси- (2Н,4Н) -изохинолин - 2 — ил)-З-(2-(3,4 — диметоксифенил)этиламино) - пропана.

Получают аналогично примеру 19 из 2-(3хлорпропил) - 4,4 - диметил - 7 — метокси-1, 2,3,4 - тетрагидроизохинолиндиона - (1,3) и

2- (3,4 — диметоксифенил) - этиламина; т. пл.

191 †1 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы 1

R5

-М вЂ” СН2 СН е

Н ОСН3 .I

545256

20.06.75, где Ri — метплметаркаптогруппа.

08.09.73 — по п. 2.

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Л. Герасимова Техред И. Карандашова Корректор Л. Денискина

Заказ 621/1 Изд. № 327 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

R3 означает атом водорода или метил;

R4 — незамещенный или замещенный метильной группой пиридильный радикал, незамещенный или замещенный атомом хлора, трифторметильной группой, одной или двумя меКв — R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или метоксигруппу;

20.06.75: где R> — метилмеркаптогруппа.

08.09.73 — по пункту 2.

Кз — R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или метоксигруппу; тильными, этильными или метоксигруппгми фенильный радикал.

08.09.73: где А — радикал формулы

1О

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент BHP № 154662, кл. 12р 1/10, 1968.