Способ получения производных изохинолина или их солей

 

Союз Советскни

Соцналнстнческнх

Ресяублнк (11) 528035 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено04.09.74 (21) 2057995/04 (51) M. Кл.е

С О7 2 401/06

А 61 К 31/47 (23) Приоритет — (32) 08.09.73

Государственный комитет

Соввта Министров СССР оо делам изооретеннй и открытий (31) № Р 2345422,0 (33) ФРГ (43) Опубликовано05.09. 76. Бюллетень №33 (45} Дата опубликования описанитт14.06.77 (53) УДК547.831.7 (088.8 ) Иностранцы

Эберхард Куттер, Фолькард Аустель, Вольфгант Эберлейн и Иоахим Гейдер (ФРГ} (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

WIN ИХ СОЛЕЙ вЂ” целое число 2 или 3;

А — радикал обшей формулы или

Й1в 6Яз уО

М-(Сне)„— Л па;

Изобретение касается способа получе .ния новых производных изохинолина, которые обладают лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической пр омышле нн ости. 5

Известны некоторые Я -замешенные

1,3-диоксо-(2Н,4H }-изохинолины. Способ получения предлагаемых производных изохинолина не был известен, Предлагается способ получения произ- 10 водных изохинолина обшей формулы где. Я вЂ” атом водорода или галогена, .метокси- или метилмеркаптогруппа;

Й вЂ” атом водорода или метоксигрупа I где РЗ вЂ” атом водорода или метил;

A — замешенный в случае необходи.е мости метилом пирпдильный радикал, неза мешенный или замешенный атомом хлора, трифторметилом, одной или двумя метильными, этильными или метоксигруппами фе нил;

Р ИЯа- одинаковые или различные, атом водорода или метоксигруппа, или их солей .

528035

Способ получения соединений общей формулы I заключается в том, что соединение общей формулы

Ri CH3 dH5

ФО где Я и Я име1от вышеуказанные значе3. 2 ния, или соответствующую дикарбоновую кислоту общей формулы в, Щз,Р4

1 0005

Ид

СООН

Eg где М и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с аминоМ общей формулы (С Я -А 1П где.A и и имеют вышеуказанные значения,l или с его солью.

Взаимодействие целесообразно проводить в таком органическом растворителе, о как гликоль, при температуре от О С до .температуры кипения используемого растворителя.

Реакцию можно осуществлять в распла- ве.

Выгодно использовать такое основание, как трет-бутилат калия, особенно, когда соединение общей формулыЩ используют в качестве кислотно-аддитивной соли.

Большинство примечяемых в качестве исходных продуктов соединений общих формул П, Щ известно или их можно получить известными методами.

Соединения обшей формулы I являются основаниями и образуют с кислотами адди тивные соли. Пригодными для образования соли кислотами являются минеральные кислоты, например соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная,, азотная, серная, фосфорная, или органические, такие, как уксусная, пропионовая, масляная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, и-оксибензойная кислота, и-амичобензойная, салициловая, ацетилсалициловая, фталевая, терефталевая, аскорбиновая, метансульфоновая зтанфосфоновая.

Пример 1. 11игидрохлорид 1- (4,4-диметил-1,3-ди оксо-(2Н, 4Н ) -изохинолин-2-ил -2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этана.

19 г 1,2,3,4-тетрагидро-4,4 диметилизохромандиона-1,3 и 20,5 г 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этиламина кипятят 12 час с водоотделителем в 150 мл ксилола. Затем растворитель удаляют, остаток извлекают эфиром и дигидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой, Температура плавления его после перекрасталлизации из этанола 193-205 С, Аналогично примеру 1 получают: гидрохлорид 1- (4,4-диметил-7-хлор10 -j.,3-диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил )

-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этана из

1, 2,3,4гетраги др о-7-хлор-4,4-диметилизохромандиона-1,3 и 2- (4-фенилпипера« зин-1-ил)-зтиламина, т.пл. гидрохлорида

И,231 232 C (из изопропанола) (здесь и далее в скобках после температуры плавления целевого продукта указан растворитель, из которого перекристаллизовывают целевое соединение). гидрохлорид 1- (4,4-диметил-7-меток» си-1,-3-ди оксо-(2Н,4Н )-из охи нолин-2-ил

-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этана из

1;2,3,4-тетрагидро-7-метокси-4,4-диме-:: тилизохромандиона-1,3 и 2-(4-фенйлинпиперазин-1-ил)-зтиламина, íî B гликоле в : качестве растворителя, т.пл. гидрохлорида

2 1 5-2 18 С (из изопр опанола ); гидрохлорид 1- $4,4-диметил-7-фтор-1, 3-диокс о-(2Н,4Н ) -изохинолин-2-ил 1-2-(4 фенилпиперазин-1-ил)-зтана из

1,2,3,4-гетрагидро-7-.фтор-4,4-диметилизохромандиона-1,3 и 2-(4-фенилпипера.зин-1-ил)-этиламина, но в гликоле в качестве растворителя, т.пл. гидрохлорида

З5 200-203 С (из изопропанола); о гидрохлорид 1- (4,4-диметил-6,7-диметокси-1,3-диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил ) -2- 1 4- (2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил $ -зтана из 1,2,3,4- гетрагидр о-6, 7-диметокс и-4,4-диметилиз охр омандиона-l,3 и 2- (4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил ) -зтиламина, т.пл. гидрохло,о рида 264-265 С (из зтанола); дигидрохлорид 1 (4,4-диметил-1,345

-диоксо-(2Н,4Н) -изокинолин-2-ил ) -3--1 4-(пир идил-2 ) -пипе разин-1-ил g -пр опана, из 1, 2, 3,4-тетраги др о-4, 4-диметилизохро- мандиона-1,3 и 3«(4-(пиридил-2)-пиперазин-1-ил ) -пропиламина, т.пл. дигидро5Î хлорида 176-178 С (после охлаждения из о толуола эфирной соляной кислотой и кристаллизации из ацетона); дигидрохлорид 1- Г4,4-диметил-1,3щ -диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил j -2(4-(2-метоксифенил)-пиперазил-1-ил J -зтана из 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметилизохромандиона-1,3 и 2- (4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил -зтиламина, т,пл, о

g) . дигидрохлорида 215-217 С (после непо528035 средственного осаждения из раствора толу ола соляной кислотой).

Пример 2. Гидрохлорид 1- (4,4-диметил-7-метокси-1,3-диоксо-(2H,4Н)-изохинолин 2-ил -3-(2-(3,4-диметокс;— фенил)-этиламино1 -пропана. а) 2- 12- (3,4-Диметоксифеиил)-этиламино)-1-IIHBHo этан.

54,5 r 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина растворяют в 100 мл метанола при

50 С, затем прикапывают 16,2 г акрилоо нитрила в 50 мл метанола и размешиваю в течение 1 час при 50оС. Полученный

1 сырой продукт после сгущения, -перераба: л тывают дальше. б) 1- ф.- (3,4-Диметоксифенил)-этил. амино) -З-аминопропан.

70,3 r полученного в п.а сырого про)дукта растворяют в 1,3 г метанольного аммиака и гидрируют при 80 G и давлео нии 50 ати в автоклаве в присутствии катализатора — никеля Ренея. Температура кипения полученного соединения 168-173 / о.

/1 мм рт.ст. в) Гидрохлорид 1- 14,4-диметил-7 метокси-1,3»диоксо-(2Н,4Н )-изохинолин-2-ил -3- I. 2- (3,4-диметоксифенил)-этиламино) -пропана.

13,2 г 4,4-диметил-7-метокси-1,2,, 3,4-тетрагидроизохромандиона-1,3 и

14,3 г 1- (2-(3,4-диметоксифенил)-этиламино.) -3-аминопропана кипятят 5 час в 250 мл толуола с водоотделителем. По- . сле охлаждения осаждают гидрохлорид эфир иой соляной кислотой и,перекристаллизовывают маслянистый поодукт иэ этанола. Вы- ход 61,8%; т.пл, 191 193OÑ.

Аналогично примеру 2 получают: гидрохлорид 1-, $4,4.äèìåòèë-6, 7-диметокси-1 ° 3-ди оксо-(2Н, 4Н ) - изохинолин.-2-ил -3- 2- (3,4-дим етоксифенил)-этилГ амино1- пропана из 4,4-диметил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохромандиона-1,3 и 1- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил-; амино -З-аминопропана, тлл. гидрохло-рида 98-101 С (из уксусного эфира); гидрохлорид 1- (4,4-диметил-6,7- диме-;токси-1,3-диоксо-(2H, 4Н )-изохинолин-2-ил j -3- (метил- (2- (3,4-диметокси-, фенил)-этил 1 -амино -пропана из 4,4-диметил-6, 7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохромандиона-1,3 и 1-,(Я -метил-2-(3,4-диметоксифенил )-этиламин о1 -3-ами о нопропана, т.пл. гидрохлорида 167-168 С гидрохлорид 1- (4,4-диметил-7-метилмеркапто-1,3-диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил -3-(3,4-диметоксифенил)-этиламино j -пропана из 4,4-диметил-7-метилмеркапто 1, 2,3, 4гетрагидроьзохроман. диона-1,3 и 1- 1 2-(3,4-диметоксифенил)этиламино J-3-аминопропана, т.пл. гидрохлорида 133-135 С из этанола; о

5 гидрохлорид 1- f 4,4-диметип »7-хлор1, 3 -диокс о-(2Н,4Н )-изохинолин-2-ил 1

-3- j2-,(3,4- диметоксифенил )-этиламино1 пропана из 4,4-диметил-7-хлор-1, 2,3,4гетрагидроизохромандиона-1,3 и 1-(210 (3,4-диметоксифенил)-етиламино 1 -3-аминопропана, т.пл. гидрохлорида 222-.226 С о (из этанола).

Пример 3, Гидрохлорид 1-(4,4-диметил-1,3-диокс о-(2Н,4Н )-изохинолин-

-2-wag 3- (2-(3,4-диметоксифенил)-этиламино ) -пропана..

2, 1 г 2-метил-2-(2-карбокси-п-фенил) -пропиновой кислоты и 2,4 г 1-t 2(3,4-диметоксифенил)-этиламино1 -3-аминопрснпана в 20 мл гликоля нагревают 3 час до о

180 С. После охлаждения смесь разбавля-, ют водой, экстрагируют трижды хлороформом, объединенные хлороформные фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровыва-

25 ют и сгущают. Маслянистый остаток растВоряют в небольшом количестве иэопропанола H осаждают гидрохлорид иэопронанольной соляной кислотой; Выход 25,2%; т.пл. после перекристталлизации из изопропанола

162 165оС

Формула изобретения

1. Способ получения производных иэо, инолина общей формулы I

СНз СН

ФО

Зг

Il где R атом водорода или галогена, Я метокси- или метилмеркаптогруппа;

Я - атом водорода или метоксигруп2. па; и - целое число 2 или 3;

А -радикал общей формулы где д — атом водорода или метил;

Я вЂ” замешенный в случае необходи528035 й1, ®ен

I (ООН

И1 Нз Нз

ФО

7 мости метилом пиридильный радикал, незамешенный или замешенный атомом хлора, трифторметилом, одной или двумя метильными, этильными или метоксигруппами фенил;

Я иЯ - одинаковые илн различные, атом

s Ь водорода или метоксигруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы II где Я и Я имеют вышеуказанные значения, или соответствуюшую дикарбоновую кислоту общей формулы Па где Я и Я имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином обшей формулы 111

19 ЯН2 (СН2 где А и и имеют вышеуказанные значения, или с его солью с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

IÜ

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йя тем, что процесс проводят в присутствии органического растворителя при температуре. от 0 С до температуры кипения используемого растворителя.

Составитель Ф. Михайлипын

Редактор 3. Бородкина Техреду. Асталош Корректор H. Золотовская

Заказ 711/39 Тираж 575 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5 Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4i