Способ получения сульфамоилфенилпирролидинонов или их солей

 

ОП ИС

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5674О1

К flATf HT9 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04.08.71 (21) 1691585/04 (23) Приоритет — (32) 05.08.70 (31) 37842/70 (33) Великобритания (43) Опубликовано; 30,07,77, Бюллетень № 28

2 (51) М. Кл, С 07 О 207/26

Государственный комитет

Совете Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК

547.745.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 12.07.77

Иностранцы

Рольф Вильгельм Пфиррмани (ФРГ) и Эмиль Хофштеттер (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Ед Гейстлих Зоне А. Г. Фюр Кемише Индустри" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМОИЛФЕНИЛПИРРОЛИДИНОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ т ЯО

30 ВВК

83

25

Изобретение относится к способу получения сульфамоилфенил - пирролидинонов, который может найти применение в фармацевтической про. мышле нности, Известен способ получения пирролидинонов, заключающийся в том, что производное масляной кислоты подвергают взаимодействию с амином. и образующийся амид циклизуют в пирролидинон (1) .

Использование известного способа применительно к сульфамоиланилинам позволило получить новые производные. пирролиди ионов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения сульфамоилфенилпирролидинонов обшей формулы I

2 где R — Я одинаковы или различны и предствляют собой атомы водорода, алкилы с

1-8 атомами С, циклоалкилы с 3 — 8 атомами С или фе нилы;

5 R — атом водорода, галоида, алкил с

1 — 6 атомами С, трифторметил, ациламино или оксигруппа;

R и R9 — одинаковы или различны и представляют собой водород, алкил с 1 — 6атома1р ми С в случае необходимости замешенный кето-, окси-, карбокси-, анкилкарбокси-, амино-, алкилами. иогруппой, например ацетил, гетероци клические грут1, пы, например лиридил, пиримидил, или имидазолил, или их солей, заключающийся в том, что соедн15 пение общей формулы П

О

С Х сгХ

) >@ ц4 5

В где R — R указаны выше, а Х вЂ” атом галоила, 567401

3 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 1П где R, R,.R указаны выше, в среде инертного органического растворителя, например циклического эфира диоксана или тетрагидрофурана, при повышенной температуре, образующийся амид циклизуют в присутствии основания, например амида или гидрнда натрия, в среде инертного органического растворителя, например тетрагидрофурана или диоксана, при повышенной температуре, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Процесс обычно ведут при температуре

75 — 150 С, лучше 90:100 С.

Целесообразно получать следующие соединения общей формулы I, в которых R — R одинаковы нли различны и представляют собой атомы водорода, алкильные группы, циклоалкильные, аралR I m Rã Rç Я4 или R5 и Яб (попарно) могут совместно образовать цикл оалкил;

Я представляет атом водорода или галоида, илн алифатический углеводородный радикал, 1 трнфторметил-, окси- или ациламиногруппы;

Я и R9 — одинаковы или различны и представляют собой водород, гетероциклические группы, например пиридил, пиримидил, или имидазолил, нли алифатические углеводородные радикалы, которые в случае необходимости могут быть замещены кето-, окси-, карбокси-, карбалкокси-, амино-, или алкиламиногруппой, или вместе со связанным с ними атомом азота пиперидил.

R" представляет атом галоида, например бром, лучше фтор, и предпочтительнее хлор. Особо предпочтительны соединения, у которых сульфамоильная группа SO2 N R5 R9 находится в 4 - положении, в особенности те соединения, у которых R означает хлор или фтор.

R8 и Я могут, например, представлять алкилы с 1 — 6 углеродными атомами, например метил, этил, пропил, бутил или амил, ацилы, как например ацетил нли бензоил, алкоксикарбоннлы, нанрнмер, этоксикарбонил, карбамоилы, например и - бутил-, амннокасбонил, оксиалкилы, например бетаоксиэтил, илн этерифнцированные карбоксиалкилькые группы, например зтоксикарбонилэтил. Предпочтительными соединениями являются, однако, те, у которых R — R9 оба представляют водород, R — Rб — в качестве зли фатических радикалов представляют алкилы или алке нилы, целесообразно с 1-8 углеродными атомами, лучше с 1 — 5 утлеродными атомами, например мепш, этил, пропил, бутил, амил, гексил, гептил или анкил, которые могут иметь эаместигели, например арины фенилы, которые могут быль замещены. Эти группы включают бензил, фенилэтил или фенилаллил.

Один или больше из радикалов R — R5 могут представлять циклоалифатический радикал, например циклоалкил или циклоалкенил, или две смежр рЯ1 Я2 ЯзaR4 ЯбaRá могут совместно образовать циклоалкилидеи. К циклоалкилам относятся циклопентил- и циклогексил, к циклоалкенилам — циклопентенил и цикло10 гексенил, у которых двойная связь может находиться в любом (из возможных) положений. Подобнью группы (радикалы) содержат предпочтительно 3-8углеродньм атомов, предпочтительно

4 — 7 углеродных атомов. и В случае, когда один или больше из радикалов

R — Яб представляют арил или алифатическую группу, последние могут содержать в качестве заместителя алкокси-, метилендиокси-, нитро-, циан-, ацил-, карбоксил-, этерифицированный карбоксил-, амино, алкиламиногруппу, сульфонамид или ациламид или атомы галоидов .. Предпочтительны при этом фенил или хлорфенил. Одна пара и R! a R2,RÇ R4, Я5 Rá может представлять фе пил, тогда как прочие представляют предпочтительно. атомы водорода. Яз также предпочтительно- метил, между тем как R4 означает фенил, а остальные представляют- атомы водорода.

Новые соединения образуют соли с основаниями, например соли натрия, аммония или соли с аминами.

Особо следует отметить следующие соединения:

1 ° (n - сульфамоилфенил) - 3,3 - диметилпирролидинон - 2, 1 - (и - сульфамоилфенил) - 4,4 - диметнлпирролидинон - 2, 1 - (и - сульфамоилфенил) - 5,5 - диметил. пирролидинон - 2, 1 ° (n - сульфамоилфенил) - 4,4,5 - триметилаО пнрролидннон - 2,;

1 - (n - сульфамоилфенил) - 3,3,5 - триметилпирролндинон - 2, 1 - (л - сульфамоилфенил) - 4 - метил - 4-этилпирролидинон - 2, 45 1 - (n - сульфамоилфенил) - 3 - фенилпирролидинон -. 2, 1 - (2 - хлор - 4 - сульфамоилфенил) - 3, -фенилпирролидннон - 2, 1 - (n - сульфамоилфенил) - 5 - фенилпирролидинон ° 2.

По предлагаемому способу проводят взаимодействие производного масляной кислоты общей формулы Я 1 0

2, ч ФФ

R- . — C>

R3-с сrX

4 6

5, где R — R н X указаны вью, с соединением т1т

Нг где O 7,Râ н Rß указаны выше предвауупательно в среде циклического эфира, например, диокапю

567401

6 или тетрагидрофуране, целесообразно при 75-150 лучше 100 С.

Реакцию с соединением формулы I I ьюжно осуществить в одну или две стадии. В последюм

d случае, продукт первой стадии, осуществляемой простым нагреванием, имеет общую формулу. где O — R и Х имеют приведенные выли: значения, конечную конденсацию амида осуществляют цикли зацией соединения с отрывом НХ, предпочтительно 3} в присутствии основания, например амида или гидрата щелочного металла, например амида натрия, в среде растворителя — циклического эфира, например в диоксане или тетрагидрофуране.

Промежуточный амид IV целесообразно до цик- И лиэации отделить от исходных материалов, Дигалогенпроизводное формулы И можно получить взаимодействием соответствующего лактона с галогенирующим средством, таким как пантагалогенид фосфора, например с пятибромистым ЭО или пятихлористым фосфором, при повышенной температуре 75 — 100 С, лучше 90 — 100 С.

Пример 1. 1- (n - сульфамоилфенил) - 4,4- диметилпирр олндинон - 2.

В автоклаве в течение 24час нагревают при 85

220 — 240 С 6r 3,3 - диметилбутиролактонэ,: 0,2 r cyхого хлористого цинка и 9,1r сульфаниламида.

Черную реакционную смесь экстрагируют сначала разбавленной соляной кислотой, затем горячим зтилацетатом. Этилацетатный раствор разбавляют 40 петролейным эфиром и получают осадок озаглавленного соединения (1,5 г), который перекристаллизовывают из этилацетата; тлл. 191-193 С.

Пример 2. 1 - (n - сульфамоилфенил) - 3- фенилпщролидинон - 2, 45

Описанным в примере 1 способом проводят взаимодействие 7 r 2 - фенилбутиролактона с хлористым цинком и сульфаниламидом при

250 — 260 С. Реакционная смесь содержит наряду с

1 г целевого продукта много исходного материала. 50

После перекристаллиэации. иэ этилацетата т.пл. 198-199 С.

Вычислено, %: С 60,75; Н 5,10; и 8,86; S 10,11.

Gr qHi qNqOqS

Найдено, %: С 60,76; Н 5,14; М 8,81; S 10,10. 55

Пример 3. 1 - (n - сульфамоилфенил) - 3- фенилпирр олидинон - 2.

17г 2 - фенилбутиролактона и 70г лятибромистого фосфора нагревают до 90-100 С и смесь оставляют до утра при 20 — 25 С. Темный раствор 60 перегоняют при 102 — 133 С/0,2ммрт.ст, и получают 28,7 r промежуточного 2 - фенил - 4 ° бром.

-бутирилбромида. Его растворяют в 50мл абсол. диоксана и приливают к раствору 32,4г сульфаниламина в 200 мл абсол. диоксана. Реакционную смесь нагревают 1час при 90 — 100 С, выпавший осадок гидробромида сульфаннламида отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток (34 г) промывают теплой водой и получают

24 r неочищенного 2 - фенил - 4 - бромбутиросульфониламида.

Эфирный раствор упаривают и остаток растворяют в разбавленном едком натре. Добавлением разбавленной соляной кислоты осаждают 5,6 r целевого продукта.

Растворяют 24 г 2 - фенил - 4- бромбутиросульфаниламида в 250 мл абсол. диоксана и вносят 4 r порошкообразного амида натрия. Реакционную смесь нагревают 2час при температуре кипения (с обратным холодильником), выпавшее вещество отсасьвают досуха, остаток обрабатьвают 200 мл разбавл. едкого патра, образуется осадок, Суспензию подкнсляют разбавленной соляной кислотой, выпавший осадок отфильтровывают, сушат, получают 8,3 г неочищенного продукта (еще 5 6г); т.пл. 170 — 176 С. При перекристаллизации из спирта т.пл. 197 — 199 С. Продукт идентичен полученному в примере 2.

Пример 4. 1 - (n - сульфамоилфенил) - 4-метил - 4- фенилпигролидинон - 2.

Смесь 24 г 3 - метил - 3 - фенилбутиролактона, 1 г хлористого цинка и 24г сульфаниламида нагрео вают в автоклаве 13 час при 230 — 250 С аналогично описанному в примере 1. Реакционную смесь растирают с разбавленной соляной кислотой, отделяют нерастворившункя часть, кипятят в 800 мл этилацетата. Этилацетатный раствор обрабатывают активированньпм углем, фильтруют и упаривают досуха, промывают теплым эфиром, остаток 10г хроматографируют на силикагеле в системе хлороформ и хлороформ — метанол и получают 3,1 r неочищенного продукта. После лерекристаллиэации из этилацетата т.ил. 171 172 С.

56740l

Вычислено, %. С 61,81; Н5,49; N 8,48; S9,68.

C, H„N,O,S.

Найдено,%: С 61,71; Н5,55; N8,40; $9,78.

Пример 5. 1 - (2 - хлор - 4 - сульфамоилфенил) - 3 ° фенилпирролидинон - 2.

Описанный в примере 3 сйоЖбом:17 г: 2.фенилбутиролактона обрабатывают 70r пятибромистого фосфора и получают 28,2 г бромида. Этот промежуточный продукт растворяют в диоксане и описанным в примере 3 способом проводят взаимодействие с 38,4г 3 - хлор - 4 - аминобензолсульфонамида. Получают иэ эфирного раствора 11,5 г неочищенного продукта, а также 26 г 2 - фенил - 4бром - N - (2 - хлор - 4 - сульфамоилфенил)бутирамида, нерастворимого в эфире. Побочный продукт подвергают взаимодействию с 5 r амида натрия в диоксане и после обработки водой и соляной кислотой получают 12,4 г неочищенного продукта. После многократных перекрнсталлизаций из этилацетата т.пл. 211 — 213 С.

Вычислено, % C 5475; Н431; N7 98; S914, СЕ 10,1.

С1ь Н1з Мз Оз $СС

Найдено,%. С-S4,67; Н4,30; N 807; S 9,25;

С110,0, Пример 6. 1 - (n - сульфамоилфенил) - 4- фенилпирролндинон - 2.

Получают аналогично описанному в примере 3, 8г 3 - фенилбутиролактона бромируют 35.r пятибромистого фосфора. Образующиеся 14,3 г 3-феннл - 4- бромбутиробромида (т.кип. 125 — 131 С (0,3 мм рт.ст.) приводят во взаимодействие в диоксане с 16,2 г сульфаниламида. Не выделяя 3.фенил - 4 - бром - N - (n - сульфамоилфенил)бутирамид, диокеановый раствор смешивают с 6 г амида натрия.

Неочищенный продукт (остаток от диоксана) растворяют и переосаждают (едкий натр — Соляная кислота), фильтруют н хроматографируют на силикагеле в системе хлороформ — ацетон (7:3) и вновь перекристаллизовывают из спирта, Получают 2,1 г пирролидона; тлл. 198 — 204 С (спекается при

186 С).

После перекристаллизацни из этилацетата и

<пирта; т.пл. 202 — 204 С.

Вычислено, %: С 60,67; Н 5,10; N 8,86.

С16Н1gN OÇSl °

Найдено,%: С 60,79; Н5,16; N 8,92.

Пример 7. 1 - (2 - хлор - 4 - сульфамоилфенил) - 4- фенилпиррояидинон - 2.

Раствор 28,2г 3 ° фенил - 4- бромбутиробромида (из примера 6), 38,4г 3 - хлор - 4 - аминобензолсульфонамида и 450 мл диоксана нагревают в течение 1 час при температуре кипения. Не выделяя 3 - фенил - 4 - бром - (2 - хлор - 4-сульфамоилфенил) - бутирамнд, отфильтрованный диоксановый раствор смешивают с 7 г амида натрия и кипятят 1 час.

Темный диоксановый раствор отфильтровывают н упарнвают досуха. Остаток растворяют в т разбавленном растворе едкого патра и затем подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок отсасьвают, сушат (14,6 r) и растворяют в этилацетате.

Этилацетатный раствор фильтруют через силикагель

5 и слегка упаривают. Получают 12,1 г неочищенного продукта; т.пл. 167 — 170 С, который перекристаллиэовывают иэ этилацетата; тпл. 71-173" С.

Вычислено,%: С 54,75; Н4,31; N 7,98.

С16Н1,йзОз SCl °

lO Найдено,%: С 54,64; Н 4,35; N 8,05.

Пример 8. 1 - (2 - фтор - 4 - сульфамоилфенил) - 4- фенилпирролидинон - 2.

Растворяют 32,4г 3 ° фенил - 4 - бромбутиробромида (см. пример 6) в 50 мл абсол. диоксана р и приливают к раствору 39г 3 - фтор - 4-аминобензолсульфонамида в 500 мл диоксана, Реакционную смесь нагревают час при температуре кипения, охлаждают, оставляют до утра, затем фильтруют. Фильтрат (диоксановый раствор, содер 0 жащий 3- фенил- 4- бром- N- (2- фтор-4-сульфамоилфенил) - бутирамид ) смешивают с 8 г амида натрия и нагревают 30 мин прн температуре кипения. В процессе кипячения выпадает броMHcTblH натрий, который отфильтровьвают. Диокрб сан отгоняют и остаток растворяют в растворе едкого натрия и затем осаждают концентрированной соляной кислотой, получают 11,6г неочищенного продукта; т,пл. около 196 С. После повторной перекрнсталлизации из этилацетата и ацетона- (с активнрованным углем); т.пл. 222 — 224 С.

Вычислено,%: С 57,53; Н4,53; N 8,39; F 5,69;

$ 9,6.

С1 ь Н1 s МОз $Рг

85 Найдено, o. 57,47, Н 4,47, N 8,41; F5,52;

$9,48.

Пример 9. 1 - (3 -хлор - 4 - сульфамоилфенил) - 4- фенилпирролидинон - 2.

40 Реакцию ведут описанным в примере 8 способом, с 2,5 r 3 - фенил - 4 - бромбутиробромида и

1,7г 2 - хлор - 4 - аминобензолсульфонамида.

Диоксановый раствор, содержащий невыделенный промежуточный 3 - фенил - 4- бром - N - (3 - хлор45 -4 - сульфамоилфенил) - бутирамид, обрабатывают

2,5 г амида натрия описанным в примере 8 способом, для обеспечения циклизации.

Реакционную смесь отфильтровьвают, диоксановый раствор упаривают досуха, остаток смеши50 вают с водой/льдом н подкисляют. Получают 1,1 г осадка неочищенного продукта, который хроматографируют на силикагеле.

Из хлороформ — метанольной фракции (99:1) получают 0,2 г пирролидона, т.пл. (из этилацетата)

М 220-221 С, Вычислено, %: С 54,74; Н 4,31; N 7,98.

С1 6Н1 з йг Оз $С1

Найдено,%. С 54,95; Н4,36. N 8,08.

Пример 10. 1 - (2 - сульфамоилфепил) - 460- фенилпирролидинон - 2.

567401

10 где R, R, R9 указаны выше, в среде инертного органического растворителя, например циклического эфира — диоксана или тетрагидрофурана, при повышенной температуре, образующийся амид циклизуют в присутствии основания, например амида или гидрида натрия, в среде инертного органического растворителя, например тетрагидрофурана или диоксана, при повышенной температуре, и целевой продукт вьщеляют в виде основания или соли.

2. Способ по п. 1, о т и и ч а ю шийся тем, что процесс ведут при температуре 75 — 150 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ФРГ У 850007, кл. 12.р 2, 1952.

В. Ковтун

А стал оси

S0 Nau

В

R @5 g

Составитель

Техред И

Редактор Л. Герасимова

Корректор И. Гоксич

Заказ 1774/691 Тираж 553 Подписное

ЦИНИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьпий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Получают аналогично описанному в примере 8, используя 28,7 г 3 - фенил - 4 - бромбутирилбромида и 32,5 г o - сульфаниламида. Остаток (от отгонки диоксана) растворяют в разбавленном едком натре, фильтруют и переосаждают азотной кислотой. Осадок сушат и экстрагируют этилацетатом. Растворенную в этилацетате часть хроматографируют на силикагеле. Из хлороформа — метанольной фракции (95:5) получают 3 r пирролидона, т.пл. 168 — 171 С (из этилацетата) .. 1п

Вычислено,%: С 60,75; Н5,10; N 8,86.

С16Н16Й203$.

Найдено, %: С 60,59; Н 5,12; N 8,87.

При мер 11.1-(2-метил-4-сульфамоилфенил) - 4- фенилпирролидинон - 2. 1я

Получают аналогично описанному в примере 8, используя 17 г 3 - фенил - 4- бромбутирилбромида и 20,5 г 3 - метил- 4- аминобензол - сульфонамида, Нерастворимую в диоксане часть, подобно описанному в примере 19, приливают ко льду и сильно 961 подщелачивают разбавленным едким натром. Смесь отфильтровывают и подкисляют азотной кислотой.

Осадок растворяют в этилацетате, фильтруют, сушат, упаривают, получают остаток, которой растворяют в хлороформе и хроматографируют на силн-,@ кагеле. Целевой пигролидон получают из хлороформометанольных фракций.

Из хлороформометанольной фракции (95:5). получают 7 r пирролидона; т.пл. 204 — 207 С (из ацетона). 30

Пример 12. 1 - (2- хлор - 4- сульфамоилфенил) - 5 - финилпирролидинон - 2 получают аналогично описанному в примере11 из 8г 4-фенил - 4 - бромбутинилбромида и 10,9 ч 3 - хлор-4 - амидобензолсульфонамида, без выделения цик- 85 лизуют с 4г амида натрия, выход конечного продукта 8,4 г.

После очистки, как в примере 11,температура о плавления сырого вещества составляет 175-176 С.

Формула изобретения

1, Способ получения сульфамоилфенилпирролидинонов общей формулы 1

1 где R — R — одинаковы или различны и

1 6 представляют собой атомы водорода, алкилы с

1-8 атомами С, циклоалкилы с 3 — 8 атомами С или фенилы;

R - атом водорода, галоида, алкил с

1 †атомами С, трифторметил, ациламино или оксигруппа;

R и R — одинаковы или различны и представляют собой водород, анкил с I-6 атома. ми С в случае необходимости замещенный кето., окси-, карбокси-, алкилкарбокси-, амино-, алкипаминогруппой,например ацетил, гетероциклические группы, например, пиридил, пиримидил или имидазолил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Il где R — R6 указаны выше,а Х вЂ” атом галоида, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1