Способ получения производных гуанидина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11)57! с) (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04.09.75 (21) 2043788/2168215/04 (23) Приоритет 12.07.74 (32) 13,07.73 (31) 33428/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.08.77. Бизллетень > - 32 (45) Дата опубликования описания 1907.7" (51) М. Кл. С07 0 403/12

С 07 0 401/12

С 07 0 417/12

С 07 0 413/12

Государстаениый комитет

Совета Мииистроа СССР по делам изооретеиий и открытий (53) УДК 547.789 5 785,1 787,2.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Грехем Джоя Дюрант и Чарон Робин Гэнеллин (Великобритания) Иностранная фирма

"Смит Клайн энд Френч Лабораторнз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных гуанидина, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ. 5

Известна реакция= замещения цианогруппы цианамидов или ацильной" группы N-замещенных амидов водородом гидролизом в кислой среде (1).

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных гуанидина, - lo которые могут найти применение в медицине.

Это достигается описываемым способом получения производных гуанидина общей формулы

В Зн-СФ

"ю, где R и Rz — одинаковые или разные и являются групп ой

Het — (СН,) mS (СН,) „— и где Het — имидазолил, пиридинил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил етли тиадиазолил, возможно замещенные алкилом

С>-С4, гидроксилом, галоидом или амнногруппой;

m — 0 или 1, или 2;

n — 2 или 3 при условии, что m+n=3 или 4.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

ГГ зR ÞÈ-С

МНЕЙ где Rq u Rz имеют указанные значения, а У— цианогрупла или бензоил, подвергают кислотному гидролизу при температуре 20 — 140 С.

Предпочтительным является проведение гидролиза в присутствии хлористоводородйой кислоты при температуре 100 С.

Наиболее удобен способ для синтеза N,N -бис- (2- ((4-метил -5- имидазолил) -метилтио) -этил»-гуанидина, N,N -бис - (2- (2- тиазолилметилтио)-этил) -гуанидина и N,N-бис -12 ((3-бром -2- пиридил - метилтио) - этил ) -гуанидина.

Исходные соединения общей формулы I I получают из соединения общей формулы (A — Ч ),с=п1-

III где Q — сераили кислород, А — алкил и Y имеет указанные значения.

При реакции соединения общей формулы 111 с эквивалентным количеством амина формулы

R> ЙК получают промежуточный продукт формулы

R ÇÉ-С

Реакцию проводят в зтаноле при температуре

20 — 100 С.

При реакции этого промежуточного продукта с амином формулы R> NH>, проводимой в растворителе или без растворителя, получают соединение П.

Соединение Й, где Ri и R — одинаковы, можно получить в одну стадию, используя 2 моль амина на

1 моль соединении И прн нагревании до 80 — 120 С в отсутствие растворителя или кипячении в пиридине.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

П р н м е pl. N-циан -N,N бис - 20

)2((4.метил -5- имирдэ о л) -метилтмо! -3mnf

-гуанидин, А. Раствор 4-метил -5- (2-аминоэтил) -тиометилимидазола (23,4 г) в этаноле медленно добавляют прн перемешивании при комнатной темпера- 25 туре к раствору диметилциандитиоимидокарбоната (20,0 г) в этаноле. Смесь оставляют цри комнатной температуре до следующего дня. После фильтрования получают N-циан -N - 12- ((4-метил -5-.

-имидазолил) -метилтио) -этила -S- метилизотиомо- 30 чевину (10,0 г); т.пл. 148 — 150 С. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают с холодной водой. Полученное твердое вещество отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и S5 эфира. Получают дополнительно 27 г продукта; т.пл. 148-150 С.

Найдено,%: С44,4; Н 5,6; N 26,0; $24,3.

С оН14Ns S °

Вычислено%: С 44,6;Н 5,6;N 26,0; S 23,8. 40

Б, Раствор азотнокислого серебра (3,06г) в лиметилформамиде (20 мл) добавляют к раствору (N-циано -М - 2- ((4-метил -5- имидазолил) -метилтио ) - этил t -S- метилизотиомочевины (4,9 г) в днметилформамиде (30 мл). Полученный раствор 45 выдерживают при комнатной температуре 1 час; охлаждают и фильтруют для удаления метилмеркаплида серебра, к фильтрату добавляют 4-метил -5- ((2-аминоэтил) -тиометилимидазол) (3,07 г) в диметилформамиде (10 мл) и получен- 50 ный раствор нагревают в течение ночи на водяной бане. После концентрирования и последующей хроматографической очистки продукта на колонке с силикагелем получают N-циан-N, N - áèñ - (2((4 - метил - 5 - имидазолил) - метилтио) -этиф-гуа- 55 нидин (1,2г); т.пл. 90 — 94 С, содержащий йеболь, шое количество воды.

Г1рнме р2.

А. Раствор нитрита натрия (2,38 г) в воде (10мл) по каплям добавляют к перемешиваемой 60

571193

4 смеси 3-амино -2- оксиметилпиридпи (4,8 r), водной бромистоводородной кислоты (48 ная, 10мл) и воды (5мл) при температуре 0 — 5 С, Полученный раствор соли диазония добавляют к горячему раствору бромистой медг одновалентной (2,5 r). в 60% мой-.бромистоводородной кислоте, После прекращения выделения азота смесь нагревают на водяной бане 0,5 ч, разбавляют ее водой и насьпцают сероводородом. После фильтрования, концентрирования филь трата до небольшого объема и экстракции хлороформом получают 3-бром

-2- оксиметилпиридин (4,8 r). Этот продукт растворяют в водной бромистоводородной кислоте (48 -ная, 50 мл), к раствору добавляют гидрохлорид цистеамина (3,22 г) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После ко1щентрироваиия- и пераыристаллизацвы-.из-водного этанола получают дигидробромид 2- ((2-аминоэтил)

-тиометил) -3- бромпиридина (6,1 г); т.пл.

252 — 254 С.

Найдено,%: С 23,7; Н 3,4; N 6,7; $7,9.

Св Н! 1 ВГЙ2 $

Вычислено,%: С 23,5; Н 3,2; и 6,9; $7,8.

Б. При реакции диметилциандитиамидокарбоната с 2- ({2- аминоэтил) -rmoMema) -3- бромпиридином, проведенной аналогично примеру 1А, получают й-циан -Й - 12- ((-бром -2- пиридил)--метилтио) -этил 1 -$- метилизотиомочевину. Смесь этого соединения (14r) и 3-бром -2- ((2 -аминоэтил) -тиомежл) -пиридина (2,0:r) .нагревают 6 ч при температуре 140 С. Полученный продукт кристаллизуют из изопропилацетата и перекристаллиэовывают из водного изопропанола, получают

I целевое соединение (1,1 r) N,N - бис - (2- (3-бром- 2- пиридилметилтио) - этил) N" -цианогуаиидин; т. пл. 113-119 С.

Найдено, %: С 40,0;. Н3,8; N15,9; Вг29,5;

S 1 1,9.

С в 4ойвВг,$, Вычислено, %: С 39,7; Н3,7; N 15,4; Вг 29,4;

$11,8.

В. При обработке N,N -бис (2-(3-бром -2I

-пиридиметилтио) -этил) - N - циангуанидина разS бавленной соляной кислотой при 100 С получают

N,N -бис- (2. (3-бром -2- пиридилметилтио). -этил) -гуанидин.

Пример 3. М,N -бис - (2- (2-пиридилметилi тио) -этил) -й" - циангуанидин, А. При реакции 2- ((2-аминоэтил) -тиометил)-пиридина с диметилциандитиоимидокарбонатом, проводимой как описано в примере 1 А, получают

1 й-циан -И - (2- (2-пиридилметилтио) -этил) -$-метилизотиомочевину; т.пл. 85 — 88 С (из смеси изопропилов ого спирта и эфира).

Найдено,%: С49,6; Н5,4; N 21,0; $24,0.

Ci gHi4N4Sg

Вычислено,%: С 49,6; Н 5,3; N 21,0; $24,1.

Б. При реакции N-циан. N - (2- (2-лиридллметилтио) -этил) -S- метилизотиомочевины с 2.

"(2-амнноэтил) -пиридином в уело::иях ирл.",1ера 2

6 получают N,N -бис (2- (2-ииридилметилтио)

-этил) -N - циангуанидин; тлл.70 — 80 С.

Найдено,%: С 56,2; Н 5,7; N 21,9; S 16,5.

С,8Нгг "4$г вычислено,%: С 55,9; Н 5,7; N 21,7; $16,6.

В, При обработке N,N -бис- (2- (пиридилме( тилтио) -этил) -N - циангуанидина разбавленной соляной кислотой при 100 С получают N,N -бис"(2- (2-пиридилметилтио) -этил) -гуанидин.

Пример4.

А. Раствор 2- ((2 - аминоэтил) - тиометил)тиазола (1,74 г) и метилциандитиоимидокарбоната (0,68г) в пиридине (10мл) нагревают на водяной бане бч, а затем кипятят с обратным холодиль.ником 6 ч. После добавления амина (0,3 r) нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение бч. После концентрирования и хроматографической очистки на колонке с силикагелем получают целевое соединение (0,25 г); тлл. бб — 68 С.

Найдено,%: С 42,0; Н4,6; N 21,0.

С14Н1 816 $4

Вычислено,%: С42,2; Н 4,6; N 21,1, (Б, При обработке N,N -бис- (2- (2-тиазолилметилтио) -этил) -й - циангуанидина разбавленя ной соляной кислотой при 100 С получают (N,N -бис- (2- (2-тиазолилметилтио) -этил) -гуанидин, Пример 5. N,N -бис- 12- ((4-метил -5-имидазолил) -метилтио) -этил -гуанидин.

А. Рвствор N- 2- ((4-метил -5- имидазолил)-метнлтио) -sr(5)T) -тиомочевины (2,29 r) и йодистого метила (1,56г) в метаноле (5 мл) выдерживают при комнатной температуре 18 ч и получают йодид S-метил -N- Й- ((4-метил -5- имидазолил)

-метилтио) -этилг -изотиоурония (2,3 г); тлл. "

128 — 131 С. Этот йодид переводят в соответствующий сульфат при обработке ионообменной смолой (I RA 10%) в форме сульфата.

Б. Раствор сульфата изотиурония (20,0г) и

4-метил -5- (2- аминоэтил - (тиометил) ) -пмидазола (9,2г) в воде кипятят с обратным холодильником 2 ч. После концентрирования и перекристаллизации из смеси этанола и метанола получают целевое соединение (9,8 г); т.пл. 138 — 139 С.

Найдено,%; С 42,8; Н 6,2; N 23,1; $18,9.

С1 5 Нг 5 N7 $г з 1/2 Нг SO4

Вычислено,%: С 43,2; H 6,3; N 23,5, S 19,2.

В. Раствор 4-метил -5- f(2-аминоэтил) -тиометил) -имидазола (13,6г) и N-бекюил -бис- диметилтиоимидокарбоната (10,00 r) в пиридине (40 мл) нагревают 5 ч лри 100 С. После концентрирования в вакууме, уиаривания с водой и этанолом и обработки остатка получают 15,2 r N-беизоил

° N,N -бис )2- ((4-метил -5- имидазолил) -мес. о тилтио) -этил -гуаиидина; т.ии. 163-164 С.

Найдено,%: C 55,5: ll6.3; N 20,4: $ ) 3,8, С) 1)г 1К 0$г

Вычислено, %: (55, 5: П 6, Ь 20.: $ ),6.

571193

Г. Бекзоилгуанидин (4,3 г) гидролизуют соляной кислотой (25 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение бч. После разбавления водой, экстракции эфиром для удаления бензойной кислоты и последующего концентрирования получают N,N -бис- < 2- ((4 метил -5- имидаэолил)-метилтио) -этил -ry8HHqHH в форме тригидрохлорида (3,5 г); тлл,210 — 212 С (из смеси метанола и изоиропанола).

Пример 6. Тригидрохлорид N- 2- ((4-метил"

-5- имидазолил -метилтио) -этил .-N -4- (4-имидазолил) бутилгуанидина.

Раствор 4-метил -5- ((2-аминоэтил) -тиометил)-имидазола (6,8 г) в этаноле медленно добавляют к раствору N-бензоил -бис- диметилимидокарбоната (10,0 г) в этаноле при перемешивании и комнатной температуре. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и получают (N-бензоил -М - )2- ((4-метил -5- имидазолцл)чО -метилтио) -этила -S- метилизотиомочевину, Этот продукт смешивают с 4- (4- аминобутил) -имидазолом, и кипятят с обратным холодильником в пирццине в течение 7 ч,а затем упаривают растворитель, Остаток гидролизуют при кипячении раз)5 бавленной соляной кислотой 6 ч, раствор концентрируют, остаток кристаллизуют из смеси этанола и эфира и получают целевое соединение (1,9 г); т.пл.

170 — 172 С.

Найдено,%: S 23,8.

30 С15Нг5и,S знс).

Вычислено, %: S 23,9.

Пример 7, Тригидрохлорид И,N -бис (2-(2-тиазолилметилтио) -этил) -гуанидина.

Раствор дигидробромида 2- (2- аминоэтил55 - (тиометилтназола) ) (5,0 г) и N-бензоил -бис- диметилтиоимидокарбоната (1,7 г) в пиридине (lD мл) нагревают 6 ч при температуре 100. С.

Остаток, полученный после концентрирования, экстрагируют эфиром и эфирный экстракт ynapugj вают, полученное масло, хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюироваини этилацеи татом получают N-бензоил- N,N -бис- 12- ((2тиазолил) -MeTH)Two) -этил1 -гуанидин (1,8 г).

Этот продукт гидролизуют соляной кислотой на

45 водяной бане в течение 10ч, а затем концентрируют. Полученный остаток экстрагируют эфиром, перекристаллнзовывают из смеси метайола, этанола и эфира и получают целевое соединение в форме бесцветных нгол (1,4 г), т.ил. 176- 178 С, 50 Найдено, %: С 32,1; Н 4,6; N 14,2; С! 21,8.

С, 5 Н), N5 S4 3 H C I

Вычислено,%: С 32.3; Н 4,6; N 14,5: Cl 22,0.

Пример 8. N-12- ((4-метил -5- имндазолил)-метилтио) -этнл1-N - (3- (4-имидазолил) -иро55 пил) -гуанидии.

N-беизоил -И - j2- ((4-метил -5- нмидазолии)-метилтио) -атил 1 -S- метилизотиомочсвииу )брабатывают 4- (3-аминои() пил) -имндазол< м как описано в примере 6 и иоду си)и,)й иродук) ги,(1)о60 лизуют ири кииичеиии u).T)T.T и кис I и )(в 15 еи((с

7 бч до получения целевого соединения, которое выделяют в виде трипикрата; тлл. 183 — 185 С (из смеси ацетона и воды).

Найдено, %: С 37,8; H 3,2; N 21,7, С <Нг з Ч7$3С6Нз) зОп-.

Вычислено,%: С38,1 Н3,2; N22,2.

Пример 9. ф -бис f2- ((4- бром -5° впщазолил) -метилтио) -этила-гуанидин.

При реакции днгидробромида 4-бром -5-(2-аминоэтил) -тиометил -имидазола (5,4г) с N>

- бензоил - бис - диметилтиоимидокарбонатом (1,54г) в пириднне, проводимой, как описано в п примере 5, получают й-бензоил -N,N -бис 12-((4-бром -5- имидазолил) -метилтио) -этил1 -гуаниднн в виде игл; т.пл. 105 — 110 С (из смеси этанола и эфира}. При кислотном гидролизе получают целевое соединение в виде аморфного тригидрохлорида.

Найдено, %: $10,2.

Ct sHI y Nq$z ЗНС!

Вычислено,%: S 10,6. !

П р. и м е р10. N,N -бис 12- ((3-бром -2 пиридил) -метилтио) -этил ) -гуанидин.

При реакции 3-бром -2- ((2-аминоэтил)

-rIIoMeTHa) - пиридина с N-бензоил -бис- диметилтиоимидокарбонатом в пиридине аналогично опии санному в примере 7, получают N-бензоил -ri,N

-бис- )2- ((3-бром -2- пиридил) -метилтио) -этил j

-гуанидин, из которого при кислотном гидролизе получают целевое соединение в виде сульфата; т.пл. 153-155 С.

Найдено, %: С 35,7; Н 4,9; Br 28,4; N 12,2;

S 14,0.

Cf гНг1Вггйз$гОг 5Нг$0а

Вычислено, %: С 35,9; Н3,9; Br 28,1; N12,2;

$14,1.

Пример 11. N-циан -N - 12- ((4-.метил -5.-имидазолил} -метилтио) -эткл1М - (2- (2-тиазой лилметилтио) -этил) - гуанидин.

А. При реакции N-циан N - 12- ((4-метил -5-имидазолил) -метилтио) -этил 1-5- метилизотиомочевнны в условиях в примере 3 с 2- ((2-аминоэтил)"

-тиометил) -тиазолом получают целевое соединение.

Б. При обработке этого цианогуанидина разбав. ленной соляной кислотой при 100 С получают N")2- ((4 - метил - 5 имидазолил) -метилтио) -этил j

-N - (2- (2-тиазолилметилтио) -этил) -гуанидин.

Пример 12. N- 12- ((4-метил -5- имидазолил) - метил) этил- N - (2- (2- тиазолилметилтио)

-этил - гуанидин.

N-бензоил - N - ((4-метил -5- имидазолил- (метилтио) -этил -S- метилизомочевину с 2((2-аминоэтил) -тиометил) -тиазолом обрабатывают как описано в примере 6 и полученный продукт гидролизуют при кипячении соляной кислотой в течение 6 ч. Получают целевое соединение.

Пример 13, Из смеси 3- ((2-аминоэтил).

-тиометил) -изотиазола и диметилциандитиомидокарбоната в условиях примера 1 получают N-циан571193

Il

N,N -бис (2- (3-изотиазолилметилтио) -этил)

-гуанидин.

При реакции следующих соединений:

3 ((2-аминоэтил) -тиометил) -изоксазола, 3- ((2-аминоэтил) -тиометил) -1,3,4 -триазола, 2- ((2-аминоэтил) -тиометил) -5- амин -1,3,4 тиадиазола и

2- ((2-аминоэтил) -тиометил) -3 оксипиридина, с диме тилциандитиоимидокарбонатом получают

10 соответственно следующие продукты: N - цианN,N - бис (2 - (-изоксазолилметилтио) ° этил)

-гуанидин, N-циан- N,,N -бис (2- (5-амино -2в . -(1,3,4 -тиадиазолил) -метилтио) -этил -гуанидин и

N -циан- N,N -бис ) 2- ((3-окси -2- пиридил)и

N. -этилтио) -этил1-гуанидин.

Эти циангуанидины ридролизуют разбавленной соляной кислотой при 100 С и получают N,N -бис-2- (3 - изоксазолилметилтио - этил) - гуанидин, N,N -бис- (2 - бис - 2 - (5 - амино -2- (1,3,4- тиадиазоf

® лил) -метилтио) -этил j -гуанидин и N,N -бис 2((3-окси -2- пиридил) -метилтио) -этила-гуанидин.

Пример 14.

A. При реакции 2- (3-аминопропил) -оксазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 1 получают N-циан- N,N -бис- (3- (2-окff сазолил) -тиопропил) -гуанидин.

Б. Циангуанидин гидролизуют соляной кислотой при 100 С з1 получают N,N -бис- (3- (2-оксазолил) - тиопропил) -гуанидин. с

Пример 15.А.Приреакции4- (2- (2-аминоэтил)

- тиоэтил) - имидазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 1 получают N-циан - N,N" -.

З5 - бис12- (2(4-имидазолил) - этил) - тиоэтил1-гуанидин.

Б. Циангуанидин гидролизуют соляной кислотой при 100 С и получают N,N -бис ) 2- (2(4-имидазолил) -этил) -тиоэтил) -гуанидин.

Пример 16. При реакции N-бензоил -бнсди40 метилтиоимидокарбоната с 3- ((2- аминоэтил)

-тиометил) -изаксазолом или 2- ((2-аминоэтил)

-тиометил) -3- оксипиридином и при последующем гидролизе в условиях примера 7 получают

N, N - бис- (2- (3-изоксазолилметилтио) -этил)

I

45 -гуанидин и N,N -бис )2- ((окси 2- пиридилметилтио) этил) -гуанидин сОответственно.

Пример 17. N,N -бис ) 3- ((4-метил -5-имидазолил) -метилтио) -пропил j -гуанидин, При реакции дигидробромида 4- метил - 55О ((3-аминопропил) -тиометил) -имидазола (7,0 г) с

N - бензоил - бисдиметилтиоимидокарбонатом (2,25 r) в условиях примера 10 получают N- бензон ил -N,N -бис- )2- ((4-метил -5- имидазолил)-метилтио) -пропил (-гуанидин (2,8 г). При гидроЫ изе его соляной кислотой получают целевое соединение, которое выделяют в виде соли пикриновой кислоты (2,3 г); т.пл. 230 — 235 С.

Найдено,%: С47,3; Н4,4; N 22,4; $5,3.

С17Нг дй $г 3Cf о Hs N40s

60 Вычислено,%: С47,5; Н4,5; N 2:,4; S 5,4.

571193

Формула изобретения

Составитель А. Орлов

Редактор Т. Никольская Техред И. Асталош Кор ректор С. Шекмар

Заказ 2155/696 Тираж 553 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

При обработке трипикрнлоната в водном метаюле иоюобменюй смолой IRA 400 (С1 получают трнгидрохлорид.

Найдено, %: Cl 21,0.

С, „Н„й, Вг 3HCI

Вычислено, %: Cl 21,1.

Способ получения производных гуанндяна общей формулы

В,К-СФ знв где R и Я, — одинаковые или разные и являются группой

Нет — (СНг) т8(СНг) „—где Het — имндазолил, пириднюш, шазолнл, изотиазолил,оксазолил, изоксазолил, триазолил нли тнадиазолил, возмохтно замещенные алкнлом

С, -4 4, гидрокснлом, галоидом нли амиюгруппой, m — Оилн1,или 2, n — 2 или 3, при условии, что в1п=3 нли 4, о т л и ч а ю щ н и с ятем,,что соединение общей формулы фМ T

R 3K-(, МВВ, где Я, и R имеют указанные значения, а

У-цианогруппа нли бензоил, подвергают кислотному гидролизу при температуре 20 — 140 С.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что тндролиз проводят в присутствии хлорнстово-! п дородюй кислоты.

3.Способпопп.! и 2,о тли ча ющи и с я тем, что гидролнз проводят при температуре НЮ С.

Источники ннфорааапнн, принятые во внимание при экспертизе: . зр !. Бюлер К, Пирсон Л, аэргаюческие синтезы

М„"Мир", 1973,ч. 1,с. 500,