Способ получения ацилоксиалкил- гетероциклических соединений

 

ОПИСАНИЕ "420180

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (5lj !(.((з. С 078 85/18

С 07d 9)/44

С 07<1 51,772 (22) Заявлено 20.03.70 (21) 1413002 23-4 (32) Приоритет 20.03.69 (31) 21448/69 (33) Япония

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень ¹ 10 (53) i (К 547.787.3 789. .6.07 (088.8) Дата опубликования описания 14.01.75 (72) Авторы изобретения

11ностранцы

Суминори Умио и Икуо Уеда (Япония) Иностранная фирма

«Фудзисава Фармасеутикал Ко,, Лтд» (Япония) (71) Заявитель (54) CIIOCO1- ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛОКСИЛЛКИЛГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИ!4

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения ацплоксиалкплсоединений общей формулы — co-3 ъ-л.,0071 к, где l — сера плп низшая алкилимнногруппа, R> — водород, галопд, низший алкил или алкоксил, трифторметил, К, R — водород, низший алкил, Аь А2 — низший алкилен, R— низший алкил, заключающийся в том, что соединение общей формулы

А- C0-N М- А2ОН, 4,,(СНг),, А(-(,((— 8 т((г8и.1 где Z — кислород, сера, низшая алкплпмиЭо ногруппа.

Государственный квмитет

Совета Министров СССР ва делам изобретений и открытий где R(, Z, Аь А., Ке, Яа имеют указанные значения, подвергают ацилированию ацилирующпм агентом, папр8имер хлорангидридом кислоты C1COR, где R имеет укаэанные значения.

Продукты выделяют известным способом.

Используя общеизвестную реакцию ацилирования окспсоединенпй, по предлагаемому способу были получены новые ацилоксиалкил- гетероциклические соединения, обладающие улучшенным <рармацевтическим действием по сравнению с известными аналогичными соединениями.

Описываемьш предлагаемый способ получения ацилоксиалкил- гетероцпклпческих соединешш общей формулы 1

420180

AJ II Л вЂ” и изи) ни с1;! ки 1ен It чи ниЗший алкилидеи, RJ — водород, галоген, трифторметил, К2 — JLLI!. I, выÎр()н)fûl(из гр1 ппы, сОстОящей Jr)3 ал )фатическог0 аци )a, имеющего

10 20 углеродных атомов, феиил — низшего алкаиоила или ocIJ3onла, в которых бензольное ядро может иметь ие более трех атомов галогена, ис более трех ш)зши: алкилов и/или

1Ic более трех алкоксилов. t7 = — 2 или 3; или

ИХ CO,ICII, Зс)1 .1)ОЧа)СТСЯ В ТОМ, ЧТО COP3)l Iles))fe общей (рормулы 11

20 где Z, Л), А2, К), п имеют указанные значения, или его соль, подвергают ацилировашпо соединеи5)еч I(z0H(III), где К2,и))!еет указанные зна !ения, и ll) его реакционноспособ- 25 иым производным, преимущественно хлораигидридом кислоты. Полученный при этом продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемами.

В качестве соли используемого как исход- 30 ный продукт соединения К2 — ОН использу)от гидрохлорид, п!дробромид, сульфат, ацетат, пикрат, цитрат, тартрат. Реакционно-способным производиы5м соединения R2 — ОН могут быть галоидаигидрид кислоты, анп!дрид кис- 35 лоты, амиды, эфиры, азиды кислот. При 1!спользованш! cocg)II)e)II)51 III Обы !ио требуется конденсирующ JIII агент.

Рcat )Lè)0 обычно проводят в среде и IcpTIIoГО р ilСТВОр ИTC,"J 51 (аLLCTO)I, д)10)xСс) Н, и l)LTÎI ):)T" 4 0 рил, диметилформамид, д;)метилацстам )д, диметилсульфоксид, хлороформ, этилеидихлорид, тстрагидрофураи, этилацетат, II))plI3)II)) .

Te»rrepaTypa рсакц)151 зависит oT ))CHO. IH3yeмых исходных соединений, коидеисиру!ощсго 45 агента и используе»ого растворителя.

Пример 1. Раствор 3- (4- (2 - оксиэтил)1- ппперазинил)- карбоиилметил-5-хлор-2беизотиазолиноиа (15,0 г) и триэтиламина (! 6,6 г) в сухом хлороформе (330 см ) выдср- 50 жива)от при 20 С и к нему по каплям дабавляют раствор пальмитоилхлорида (34,7 г) в сухом хлороформе (60 смз); добавление проводят при перемешивании, в течение 2 час.

Далее смесь перех!еш)ива!От еще 3 часа и после окончания реакции в нее добавляют

10О)(о-иый водный раствор едкого патра (100 см ) и воду (100 см ). Слой хлороформа отделяют, промывают водой три раза, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и,полученный таким образо» остаток перекристаллизовывают из смеси беизола и нефтяного бензина, получая 3-(4(2- пальмитоилоксиэтил)- 1- пиперазинил)карбоиилметил- 5- хлор- 2- оеизотиазолиион 50 (14,5 г) в виде бесцветных хлопьсвид)!ых Ia.тиц с т. пл. 84 — 86 С.

Пример 2. Раствор 3- (4- (2- оксипропил) — 1- пиперазинил) - карбонилмстил -5—

-хлор-2-бсизотиазолинона (2,0 г) и триэт;)ламина (1,1 г) в сухом хлороформе (20 см ) выдерживают при 15 — 20 С при перемешиваиии. В него по капля» добавляют раствор пальмитоилхлорида (5,9 г) в сухом хлороформе (10 см ), в течение 40 мин, и далее смесь перемешивают еще 4,5 час. После скончания реакции к реакционной смеси добавля!от воду. Слой хлороформа отделяют, промывают водным раствором карбоната натрия тр .I раза, а затем водой и сушат над безводным сульфатом мап!ия. Растворитель отгоняют и остаток хроматограф)ируют на окиси алим;1иия, используя в качестве проявителя этилацетат. Полученный раствор выпаривают 11 получа!от 3- (4- (2- пальмитоилоксипропил)- 1ииперазинил)- карбонил- 5- х;10р- 2- бензотиазолинон (0,9 г). Это вещество перекристал, изовь!вaloT 113 Смеси нефтяного ОСHЗIfHа 11 бсизола. получая бесцветный порошок, с т, пл.

94 — 95 С.

Пример 3. Раствор 3- (4- (2- оксиэтил)-1-пиперазинил) -карбонилметил- 5-хлор -2бензотиазолинона (5,0 г),и безводного карбоната калия (3,89 г) в сухом хлороформе (100 с»3) выдерживают при 20 — 23 С при перемсшивании и к нему по каплям добавляют раствор стсароилхлорида (17,1 г) в сухом хлороформе (20 см ) в течение 55 мин. Смесь перемешивают еще в течение 7 час 5! Ttoc1e окончания реакции слой хлороформа отделяют. промывают водой, а затем высушивают

JJ7IrL безводным сульфатом магния. Растворитсль отгоияк1т при пониженном давлении, llor)у )а5) масло (8,3 г). Бензольиый раствор мас;1cJ хроматографируют, получая вновь масло (5,9 г), !1Олу !енное таким образом масло nepphpIlcг11.)!л!)зов)!вают из нефтяного бензина 4 раза. получая 3 — (4- (2-стеароилоксиэтил)- 1r))Incpa3)J)J))л) - карбоиил метил-5-хлор-2- бензотиазол:)ио)I, в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 74-76 С.

П р и м с р 4. Раствор 3- (4- (2- оксиэтил)- 1- I1 Iпepa3H)Jè ))- карбоHè lJMeòèë- 5- хлор- 2— беизотиазоли!юна (20,0 г) и пиридина (8,85 г) 13 сухом хлороформе (250 см ) выдерживают при 15 — 20 С при перемешивании. К нему по каплям добавляют раствор фенилацетилхлорида (34,7 г) в сухом хлороформе (30 смз) в те Je)«)e 1 часа, а затем раствор еще перемешива)от 3,1 час при комнатной температурс. После окончания реакции в реа! циониую смесь дабавляют водный .раствор карооиата Iàòðèÿ. Слой хлороформа отделяют, промывают карбонатом натрия и экстрагируют 1О 7)о-ной соляной кислотой. Слой соляной кислоты оставляют на ночь, а затем выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получа>1

3- (4- (2- фенилацетоксиэтил) - 1- пипсраз.lJIHë)- карбонилметил- 5- хлор- 2- беизотиазо420180.линон п1дрохлорид в виде бесцветных xëoïевидных частиц с т. пл. 206 — 207 C.

Пример 5. Смесь 3- (4- (2- оксипроп 1л)-1- пиперазинил)- карбонилметил- 5- хлор-2-бензотиазолинона (2,0 г) II триэтиламина (0,55 г) в сухом хлороформе (20 смз) выдерживают при 20 — 25 С при перемешивании. Ix ней по каплям добавляют раствор фенилацетилхлорида (1,01 г) в сухом хлороформе (10 см ) и смесь перемешивают еще 4 час прн комнатной температуре. После окончания реакци:1 в реакционную смесь добавляют воду. Слой хлороформа отделяют, промывают раствором едкого натра, водой, разбавлснной соляной

КИСЛОТОИ И О!ПЯТЬ ВОДОИ, ЗЯТЕМ ВЫСУ ШИВЯIОТ Нсlх безводным сульфатом магш1я. Растворитель отгоняют, а оставшееся масло «роматограф:iруют на окиси алюминия бензолом. Эл1оент конденоируют, получая масло (0,4 г) и к нему добавляют этанольный раствор соляной кислоты.

Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из водного расгвора этанола, получая 3- (4- (2-феннл-ацстоксипропил) - 1- пиперазинил) - карбон11лметил- 5- хлор- 2- бензотиазолиноигидрохлорид в виде бесцветного порошка с т. пл. 250 С (с разложением) .

Пример 6. Смесь 3- (4- (2- око;1эт11л!—

- 1- пиперазннил)- карбонилметил- 5- хлор- 2- бензотиазолинона (1,0 г), 3, 4, 5- триметокОибензоилхлорнда (0,7 г) и безводного карбоната калHH (0,2 г) в диметилформамидс (20 смз) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 «ас. После окончания реакции реакционную смесь промывают водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, а растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на окиси алюминия, используя в качестве проявителя этилацетат. Полученный таким образом поток выпарива1от. а остаток растворяют в малом количестве сухого этанола и осаждают добавлением эфирного раствора малеиновой кислоты. Осажденные кристаллы перекристаллизовывают из сухого этанола, получая 3- (4- (2- (3, 4, 5- триметоксибензоилокси) — этил - 1 - нннеразинил)- карбонилметил-5-хлор- 2- бензотриязолинон, малеат (0,3 г) с т. пл. 123 — 130 C (с разложением) .

Пример 7. Смесь 3- (4- (2- оксиэтил) - 1пиперазинил) — карбонилметил- 5- хлор- 2-бензоксазолинона (1,0 г), пальмитоилхлорида (0,89 г), карбоната калия (0,41 г) и сухого диметилформамида (0,5 смз) перемешивают в течение 3 час. После окончания реакции в реакционную смесь добавляют этилацстат н воду. Фракцию этилацетата промыва1от водой и,высушивают над безводным сульфатом магния. Отогнав растворитель, получают 3(4- (2- пальмитоилоксиэтил) — 1- пиперазинил)- карбоннлметил- 5- хлор- 2- бензоксязолинон (1,2 г). Это вещество перекристяллнзовывают из нефтяного бензина и получа:от ,бесцветный порошок с т. пл. 72 — 74 C

Пример 8. К раствору 3- метил - 6--хлор5 !

О

30 з5

1- (4- (2 - оксиэтиз) — 1 - пиперазиннл) - карбонилмстил- 2- бс;1зимидазолинон (0.35 г) в диметил 1цст11мидс (7 см ) добавляют карбонат калия (0,3 г). Далее к смеси добавляют раствор паль;iитоилхлорида (0,3 г) в диметилформамндс !3 см"). Полученную таким образом смесь перемешивают сщс 2 часа при комнатной температуре. После окончания реакции рсакl!:IollllvIo смесь промывают ледяной водой и экстраг11руют этилацетатом несколь»о раз. Экстракт хорошо промывают водой и высуш;1вают. Растворитель отгоняют, а остаток псрскристаллизовывают из смеси беизола и и- гсксана. получая 3- метил- 6- хлор- 1- (4- (2- пяльмитоилоксиэтил)- 1- пиперазнннл) — кароонилметнл - 2- бензимидазолинон (0,25 г) с т. пл. 97 — 98 С.

П р и м с р 9. 3- (4- (2- лауроилоксиэтил)1- !IIIIIcpIIaIIIIIIл) - карбонилметил- 5- хлор- 2- бензотиазолинон (0,5 г) получают почти таким жс способом, как было описано выше, по реакции 3- (4 (оксиэтил) - 1- пиперазинил)- кароонилмст11л-5- хлор-2- бснзотиазолинона (0,72 г) с лауроилхлоридом (0,44 г).

Это вещество превращают обычным методом в малсат ll получают бесцветные кристаллы с т. пл. 168--17! С.

П р и м с р 10. 3- (4- 12-линолоилоксиэтнл)-1- пипсразииил)- карбонилмстил- 5- хлор- 2- бсизотиазол11нои (0,5 г). получают тем же самым способом. который описан выше. посредством реакции 3- (4- (2- оксиэт11л) - 1- пипераз11гил)- карбонилметил- 5- хзор- 2- беизотназолинона (0,74 г) с линолоилхлоридом (0,8 г). Бесцветные кристаллы малсата имеют т. пл. 150 — !52 С (разложен;1с).

П р и м с р 1 !. 3- (4- (2- л11уроилоксипропил)- 1- пипераз11ьи1л)- карооиилметил- 5- хлор- 2- бензотиазолино 1 (0,8 г), получают тем жс самым способом. который описан выше, посредством рсакпи::1 3- (4- (2- оксипропил)- 1пиперазиннл)- карбоиилмстил- 5- хлор- 2— бензотIIà3îlI!Iloíа (0,9 ) с л lóðîèëxëоридом (0,64 г). М11леат 11мсст т. ил. 162 — 165 C.

П р i! м е р !2. 3- (4- (2- линолоилоксипропил)- 1- пиперазинил)- карбонилмстил- 5- хлор- 2- бснзотиазолинон, получают тем же самым способом, который оп:1сан выше, посредством реакции 3- (4- (2- оксипропил) - 1пиперазинил)- карбонилметил- 5- хлоротиязолино lа с л1ноло11лхлоридом.

П р с д xl o T и з о о р с т е il ll 11

1. Способ получения ацилоксиалкиl- гетероцнклическlix сосд1гнеиий об1цей формулы

420180

Составитель С. Полякова

Текред 3. Тараненко

Корректор В. Кочкарева

Рс виктор Л. Емельянова зо 0 Изд. Ж 1409 Тираж 506 Г1одпис1и с 31-1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Обл. гип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли где Z — сера, кислород, низшая алкил:!мииогруппа Л! и Л вЂ” низший алкилеи или низший алкил идеи, К! — водород, га JOIeII или трифторметил, R> — ацил, выбранный из группы, состоящей из алифатического ацила, имеющего О— — 20 углеродиык атомов, феиил-ш!зшего алкаиоил а ил и беизо1!л а, . в которы Y беизольиое ядро й!ожет иметь ие более трек атомов галогеиа, ие более трек !Гизшик алкилов и/иг!и IIP более трек иизшик алкоксилов, 1т = 2 или 3; или ик солей, отлича>ои1ийсл тем, что сосдииеиие общей формулы! де Z, l т2 ° Rl и — ямеlOT казанные значенияя, или его соль, подверга!от ацилироваишо а пил ирующи м агентом R. 011, где Ка

15 имеет указанные значения, или его реакIÛОI! I!О ПОСООIIЫМ ПРОИЗВОДИЫМ, ПОС. !Е IЕГО получс1июе соединение выделяют или превращают в соль известиыа!и приемами.

2. Способ по п. l, отличо!оа1ийгя тем, что в

20 качестве ацилирующсго агента используют клораипидрид кислоты.