Способ получения 15 ,16 метилен-4-прегненов

 

C А Н И Е „„„,у а

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.09.73 (2 ) 1959353/04 (23) Приоритет — (32) 2! .09.72 (31) Р 2246462 6 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.10.77, Бюллетень Ь 38 (45) Дата опубликования описания 21.11.77 (51) M. K . С07 J 700И

А 61 К 31/57

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делан изооретений н открытий (53) УЛК 547.689,6.07 (088.8) Инострянцы

Рудольф Внхерт и Вальтер Эльгер (ФРГ) (72} Авторы изобретения гадь

3 с

Иностранная фирма

"Шеринг АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 15а, 16а — МЕТИЛЕН вЂ” 4 — ПРЕГНЕНОВ

- СНе

Иэсбретенне относится к усовершенствованию способа получения 15а, 16а - метилен - 4 - прегненов обшей формулы 1 где R r — метильная или этильная группа, R> — ацильный остаток, Яэ — атом водорода, обладающий фиэноло- 15 гической активностью.

Известен способ получения 150., 16а- метилен-4 - нрегненов общей формулы 1, где R> н R> имеют значения, указанные выше, а Йэ представляет собой атом водорода нлн метильную группу, заключаю- 29 щийся в том, что соответствующие 17а- окси - 15а, 16а - метиленстероиды, подвергают этерифнкации

11)

Однако в известном способе в качестве исходных соединений для получения целевых продуктов М используются соединения, содержащие при только лишь метнльную группу, которые, свою очередь, получаются сложным путем, исходя из

1 4 - метил - 16с 17а- окисей стероидов.

Целью изобретения является расширение сырьевой базы для нолучення физиологическнактивных 150, 16e - метиленстероидов общей формулы I и упрощение процесса. Цель достигается тем, что этерифнкацни подвергаю1 соответствующие 17а - оксн - 15а, 16а - метиленстероиды прегнанового ряда, содержащие прн С о атом водорода.

По предлагаемому способу этернфнкацню 17а. оксн - .15a, 16а - метнленстероидов производят преимущественно действием соответствующей кис. лоты нли ангидрида соответствуюи@й кислоты в присутствии сильного кислотного катализатора этерифнкации, такого как л-толуолсупьфокнслота, либо 70%-ная хлорная кислота, трифторуксусная кислота, нли в присутствии основного катализатора этерификации, как коллидин, при температуре предпочтительно выше комнатной, преимущественно прн температуре кипения реакционной массы.

Пример ы. Получение исходных соединений.

576958

- 1,3 - пропандиола и 2,7 г иты в течение 6 ч с водоотделитм раствором йаНСОз и воад сульфатом натрия и у ари. Остаток хроматографиртют после перекристаллиъаового эфира 28,6 r природного я - 1,3 ° пропиленднокси)иор - 5,16 - или 5(10), 16с.т. л. 145-155 С, УФ-спектр: го 3,3 ° (2, 2 - диметил - 1, ) - 18 - метил - 19 - нор - 5,16надиен ° 20 - она, растворенные урана, прикапывают к охлажраствору 29,2 r трет - бутилата тилформамида, 57 мл абсолютанола, 22,9 мл триметилфосфикислорода в течение 30 мнн, 1ч при (-20) С при пропускаем реакционный раствор вылиисленную уксусной кислотой ший осадок отфильтровывают, астворяют в хлористом метилесульфатом натрия. Полученостаток хроматографируют е перекристаллизации нз смеси ир-хлористьй метилен полуого 17 - о% си - 3)3 - (2 ) 2.

1 опилендийиси) - 18 - метил Г

5 (10), 15 ° прегнаднен - 20С. го 17- окси-3,3- (2,2 ропилендиок си) - 18 ° метил(10), 15 - прегнадиен ° 20 - она абсолютного тетрагидрофураг три -трет - бутоксиаланата ть 1 ч при комнатной темпераствор выливают в ледяную збавленной серной кислотой и оридом. Полученный после ривания сырой продукт хромаагеле и получают 13 0 г прием - 3,3 (2, 2 - диметил - 1, ) - 18 - метил - 19 - нор - 5,15ена. о 17,20 - диокси - 3,3 (2, 2 ропилендиокси) - 18 - метил) 15-прегнаднена нагревают в нгликоля с 16,8 мл йодистого а цинк-медь в течение 5 ч с ком. Затем разбавляют хлопромывают насыщенным растония и водой, высушивают

А. 17 ° окси - 1

-19- нор- 4- прегне

46,2 r прнродн r

-прегнадиен - 3,20с 37,1 г 2,2 - диме

-толуолсулъфокисл телем. После охл промывают насьпце дой, высушивают вают в вакууме дос на силикагеле и п цни из диизопро

3,3 - (2,2 - диме

-18 - метил - 19-прегнадиен -.202з4з= 8530.

38,2 г природы

3 - пропилендиокс или 5 (10), 16 - цре в 229 мл тетрагидр денному до (-20) калия в 343 мл ного третичного б та, при пропуск перемешивают еще. нии кислорода, а за вают в слабо по ледяную воду, вь промывают водой, не и высушивают ный после вьшарив на силикагеле и по дииэопропиловый чают 15,5 г при

-диметил - 1, 3

-19- нор- 5,15- и

-она с т.пл. 202 — 214

14,0 r природы диметил - 1, 3 -19 - иор - 5,15- или растворяют в 140 на, смепжвают с 1 лития и оставляют ратуре. Реакционны воду, подкисляют р экстрагируют мети высушивания и вып тографируют иа с родного 17,20 - ди

3 - пропилендиок или 5(10). 15 - прет

10,4 г природн диметил - 1, 3

1 1

-19-нор-5,15- или 5 (1

185 мл абсолютного тилового эфира э метилена и 20,8г с обратным холодиль ристым метиленом, вором хлористого

- метил - 15m, 16а - метилен- 3,20- дион. о 18 - метил - 19 - нор - 4,16она нагревают в 2,5 л бензола ения реакционный раствор ира и 185 мл абсолютного диме над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 6,8 r природного 17,20 - диокси

-3,3 (2, 2 - диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 18- метил - 15а, 16а- метилен - 19 - нор - 5- или 5 (10)- прегнена.

3,0 г природного 17,20 - диокси - 3,3 - (2, 2 -диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 18 - метил-15а, 16а - метилен - 19 - нор - 5 или 5(10)=прегнена в 90мл диметилсульфоксида и 8,25 мл трнэтиламина при перемешивании, при 15 С в течение 15 мин смешивают с. раствором 6,0 r комплекса

r.иридин- CrOa в 22,5 мл диметилсульфокснда, перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, а затем выливают в ледяную воду. Слабо подкислен15 ный уксусной кислотой выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученный после высушнвания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 2,8 r природного 17 - окси20

-3,3 (2, 2 - диметил - 1, 3 - пропилеи - 19 - нор-5- или 5(10) - прегнен - 20- она.

2,4 г природного 17 - окси - 3,3 - (2, 2 диметил - 1, 3 - ппопилендиокси) - 18- метил2 -15а, 16а - метилен - 19 - нор - 5- или 5(10)прегнен - 20 - она в 120 мл метанола смешивают с

2,4г щавелевой кислоты, растворенной в 2,4мл воды и нагревают 2,5 ч с обратным холодильником.

После осаждения с помощью ледяной воды выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученный после высушивания и выпаривания остаток перекристаллизовывают нз уксусного эфира и получают

1,43 r природного 17 - окси - 18 - метил - 15а, 16а-метилен - 19 - нор - 4 - прегнен - 3,20 - диона с т.пл. 207 — 209,5 С, УФ-спектр: е g4p — — 17400.

Б. 17 - Окси - 15а, 16а- метилен - 19 - нор - 4-прегнен- 3,20- дион.

5,0 г 19 - нор - 4,16 - прегнадиен - 3,20 - диона в

250 мл бензола нагревают с 4,0 г 2,2- диметил - 1,3- пропандиола и 300 мл и- толуолсульфокислоты в течение 2 ч с водоотделителем. Далее обрабатывают, 40 как описано в примере А.

После хроматографии на сйттикагеле получают

4,9 г 3,3 - (2, 2 - диметил -. 1, 3 пропиленднокси) - 19 - нор - 5,16- или 5(103, 16- прегнадиен - 20° она. УФ-спектр: еэзч = 9200

5,0 r 3,3 - (2, 2 - диметил - 1, 3

-пропилендиокси) - 19 - нор - 5,16- или 5(10)«прегнадиен - 20 - она вводят во взаимодействие с раствором трет-бутилата калия, кислородом и триметилфосфитом при (— 5) С, как описано в примере А, и подвергают аналогичной обработке. После хроматографии на силикагеле, перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир-хлористый метилен получают 1,5 г 17 -,окси - 3,3 - (2, 2

-диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 19 нор - 5,15или 5 (10) 15 ° прегнадиен ° 20 .- она с

® т.пл. 241 — 249 С.

576958

15

2С

4, 44,5 г 17 - окси - 3,3 - (2, 2 - диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 19 - нор - 5,15- или 5(10)«прегнадиен - 20 - она в 440 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 45 г три-трет - бутоксиаланата лития, как описано в примере А, и далее обрабатывают аналогичным образом.

После хроматографии на силикагеле подучают

37,6 г 17,20 - диокси - 3,3 - (2, 2 - диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 19 - нор - 5,15- или 5 (10)

1 5 ° прегнадиена, 35,6 r 17,20 - диокси - 3,3 - (2, 2 - диметил-1, 3 - пропнлендиокси) - 19 - нор - 5,15- или

5 (10) 15 - прегнадиена в 475 мл абсолютного эфира и 475 мл абсолютного диметилового эфира этиленгликоля нагревают с 57,3 мл йодистого метилена и

71,2 г сплава цинк-медь в течение 6,5 ч при перемешивании с обратным холодильником. Обработку производят, как описано в примере А. После хроматографии на силикагеле получают 17,7 г 17,20.диокси - 3,3 - (2, 2 - диметил - 1, 3 пропилендиокси) - 15n, 16а - метилен - 19 - нор - 5или 5(10) - прегнена.

4,2 г 17,20 - диокси - 3,3 - (2, 2 - диметнл - 1, 3 - пропилендиокси) - 15а, 16а- метнлен - 19 - нор- 5- или 5(10) - прегнена в 126 мл диметилсульфоксида и 11,55 мл триэтиламина смешивают при перемешивании при 15 С в течение 20 мин с раствором 8,4 г комплекса пиридин -CrO в 31,5 мл диметилсульфоксида, перемешивание продолжают еще 1 ч при комнатной температуре, а затем обрабатывают, как описано в примере А. После хроматографии на силикагеле получают 3,1 г 17 - окси - 3,3(2, 2 - диметил - 1, 3 - пропилендиокси)° 15n, 16а- метилен - 19- нор - 5- или 5(10) прегнен- 20 - она.

3,0 г 17- окси- 3,3- (2,2 - диметил- 1,3 -пропилендиокси) - 5а, 16а- метилен - 19 - нор - 5или 5(10) - прегнен - 20 ° она в 150 мл метанола вводят во взаимодействие с 3,0 г щавелевой кислоты в ЭОмл воды, как описано в примере А, и обрабатывают аналогичным образом.

После перекристаллизации из уксусного эфира получают 1,7 r 17 - окси - 15а, 16а - метилен - 19нор - 4 - прегнен - 3,20 - диона с т.пл. 199 — 202,5 С, УФ-спектр: < э4о = 17000.

Пример 1. 500 мг природного 17 - окси - 18-метил - 15a, 16а - метилен - 19 -.. нор - 4 - прегнен-3,20 - диона перемешивают в 10 мл ацетаигидрида с

250 мг л-толуолсульфокислоты в течение. 18ч в токе азота при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду, содержащую пирндин, выпав- ший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученный после высушивания и выпаривания остаток для расщепления енолацетата растворяют в 15 мл этанола, смешивают с 1,5 мл 8%-ной по обьему серной кислоты и нагревают с обратным холодильником

30мин. После осаждения ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученный после высуши2-

5С

55 вания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 205 мг природного 17

-ацетокси - 18 - метил - 15n, 16п- метилен - 19- нор4 - прегнен - 3,20 диона с т.пл 163 — 165 С, УФ вЂ” спектр: е э4о = 17000.

Пример 2. 325 мг природного 17 - окси - 18- метил - 15а, 16а - метилен - 19 - нор - 4 - прегнен3,20 - диона в 10 мл абсолютного бензола и 0,65 мл, ангидрида капроновой кислоты смешивают с

0,003 мл 70%-ной хлорной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Для расщепления енольного эфира остаток растворяют в 10 мл метанола, смешивают с 2,5 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают

1 ч с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют эфиром, промывают водой до иейтральной реакции, высушивают и вьшаривают досуха.

Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 260 мг природного 17 ° гексаноилокси - 18-метил - 15а, 16а - метилен - 19 - нор - 4 - прегнен 3,20 - диона в виде масла, УФ вЂ” слектр: еэ4о 16400.

Пример 3, 300 мг природного 17- окси- 18-метил - 15n, 16а - метилен - 19 нор - 4 - щмгнен-3,20 - диона в 10 мл абсолютного бенэола, 0,6 ил ангидрида каприловой кислоты смешивают с 0,003 мл

70%-ной хлорной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Далее обрабатывают, как описано в примере 2, и расщепляют енольный эфир аналогичным образом. После хроматографии на силикагеле получают 210 мг природного 17 - октаноилокси - 18 - метил ° 15а, 16а- метилен - 19 - нор4 - прегнен - 3,20 - диона в виде масла, УФ вЂ” спектр. е э 4о — — 16500.

Пример 4. 450 мг 17 - окси - 15a, 16a-метилен - 19 - нор - 4 - прегнен - 3,20 - диона перемешивают в 9 мл ацетангидрида с 225 мг и-толуолсулъфокислоты, как описано в примере 1, и обрабатывают аналогичным образом. После хроматографии на силикагеле и перекристаллизации иэ днизопропилового эфира получают 285 мг 17

-ацетокси - 15а, 16а - метилен - 19 - нор - 4 - прегнен3,20 - диона, т.нл. 221 — 223,5 С, УФ вЂ” спектр: ез 4 о 17000

Пример 5. 500 мг 17 - окси - 15а, 16а.метилен - 19 - sop - 4 - прегнен - 3,20 - диона в

15 мл абсолютного беыэола и 1 мл анпщрида капроновой- кисяоты смешивают с 0,005 мл 70%-ной

Фкфной кисябтм а пвреьмшивают 1 ч при комнатной: температурв. Обрабатывают, как сятисано в примере 2. Посла хроматографии ма сялнкагеле и после пере кристаллизации иэ дниэопропилов ого эфира получают 380 ыг 17 - гексанонлокси - 15а, 16а- метилен - 19 - нор - 4- прегнен- 3,20- диана„ т.пл. 103 — 104,5 С,, УФ.спектр; е 4о =17000.

Пример 6. 400 мг 17 - окси - 15a, 16aметилен - 19 - нор - 4 - прегнен - 3,20 - диона перемешивают в 15 мл абсолютного бенэола с

0,8 мл ангидрида каприловой кислоты и 00,003 lan

576958 оты, как описано в примеалогичным образом. После кагеле получают 270 мг 17- метилен - 19 - нор - 4в виде масла, УФ вЂ спек:

7 - окси - 18 - метил - 15й, - 4 - прегнен - 3,20 - диона есь из 1,2 r ундециловой лютного бензола и 1,1мл спой кислоты и нагревают аждения разбавляют эфивательно промывают насыкарбоната натрия, 0,1 н. а и водой, высушивают и

15

Составитель Т. Илюхина

Техред H. АидреЯчук

Корректор А. Власенко

Редактор . Девятко

Тираж 553 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретениа и открытиЯ

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Заказ 29 6/704

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

70%-ной хлорной кис ре 3, и обрабатывают хроматографии на с

-октаноилокси - 15й, 1

-прегнел - 3,20 - дион ез4о = 16600.

Пример 7. 1 г

16й - метичен - 19 - н вносят при 5 С в с кислоты в 30мл абс ангидрида трифторукс

2ч при 60 С. После ром и раствор послед щенным раствором раствором едкого на выпаривают в вакууме.

Остаток растворя вают с 0,2 мл конфи и нагревают 45 мин с

Раствор разбавляют нейтральной реакции

После хроматографии

17 - ундеканоилокси

-метилен - 19 - нор - 4масла. УФспектр: е а4

Пример8.Рас

16й- метилен- 19- но

19 мл коллидина и 5 r лоты нагревают 5 ч в т охлаждения выливают руют хлористым м разбавленной соляной карбоната натрия и во вают в вакууме. Ос силикагеле. Получают

-15a, 16й - метилен - 1 в 20 мл метанола, смешированной соляной кислоты обратным холодильником. иром, промывают водой цо и выпаривают в вакууме. а силикагеле получают 0,9 г

18 - метил - 15й, 16йрегнен - 3,20 - диона в виде

= 16700. ор 910 мг 17 - окси - 15a, - 4 - прегнен - 3,20- диона в ангидрида лауриновой киске азота при кипении, После ледяную воду и экстрагиеном. Экстракт промывают ислотой, раствором гидроой, высушивают и выпариток хроматографируют на

10 мг 17 - додеканилокси- нор - 4 - прегнен - 3,20-лиона в виде окрашенного в слабо. желтый пнет вязкого масла. УФ-спектр: е 240 = 16500.

5 Формула изобретения

1. Способ получения 15й, 16й - метилен - 4

-прегненов общей формулы где R! — метильная или этильная группа, Йа — ацильньгй остаток, 20 Вэ — атом водорода, путем этерификации

17й - окси - 15a, 16a - метилен - 4 - прегненов, отличающий ся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и упрощения процесса, этерификации подвергают соответствующие 17а - окси - 15й, 16a - метилен - 4 - прегнеиы, содержащие при С, а водород.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию проводят действием соответствующей кислоты или ангидрида соответствующей кислоты в присутствии кислотного катализатора, например п-тотуолсульфокислоты, или в присутствии основного катализатора, такого, как коллидин, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США Р 3438975, кл. 260-239.55, ! 5.04.77