Способ получения производных диазепина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11} 578(-}© (61} Дополнительный к патенту (22} Заявлено15.07.74 (21) 1888539/

/2043346/04 (23} Приоритет 27.02.73 (32) 08.05.72 (51) М. Кл, С 0 7 3 487/04

I À 6l К 31/33

rOCyu8PCY8HHHbtH KGMN Y8Y

6ийтs )4HHHnPcs МР в дилан изсбргтмй

М OYKPh!YNH (31} 6819/72 (33} Швейцария (43} ОП116ликовано25. 10.77„Бюллетень № 39 (53} VÄK547.89. .07 (088. 8) (46) Дата опубликования описания 19.10.77

Иностранцы

Ханс Апьгейер (ФРГ) и Андре Ганье (Швейцария ) (72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария ) (54) спосоБ пол чения производных диАзепинА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных про«звод ных диазепинв.

Способ основан на термически индуцируемой внутримопекулярной циклизации соответствуюших гидразидов в триазопобензодиазепины, которые обпадают ценными фармакон огическими свойствами (1) .

Предлагается способ попучения производйых диазепинв обшей формулы Х 10 где А - влкиленовая группа с 1-3 атомами углерода;

3„-атом водорода ипи анкипьная группа с

1-3 атомами углерода; 25

Я означает апкэксигруппу с 1-6 атомаа м«углерода, фен«п ип«дифенипметоксигруппу, фен«пьнэе копьцо которых может быть замешено атомом гапогена, низшим алкином ип«низшим апкоксипом, диапкипвмино-, Я -алкилфенилалкиламино- ипи дифенипапкипаминогруппу„ алкиньные группы которых содержат 1-6 атомов углерода, а фенипапкипьные группы 7-9 атомов углерода, 5-7 членный пэпиметилениминовый-ипи морфопиновый остаток, цикпические части которых могут быть замешены низшими апкипьными группами и, вкпючая их, содержатнебопее 10втомовугперода, ипи Р>- А означает диапкипоксиметильную группу, айкокси .остатки которой содержат 1-4 атома углерода, ипи апкипендиоксиметипьную группу с

3-6 атомами углерода; кольца В и С могут быть замешены атомом фтора, xtYOpB ипи брома, трифтэрметипь-» ными, апкипьными нпи апкоксигруппами с

1-6 aroMaM«угперода, ипи солей соединений обшей фэрмупы I с неорганическими или орга ннчески ми кисп о тами.

57 8004

Предлагаемый способ закпючается в том, что соединение общей формупы II

>Hg Л-сО-) а

) re 9 К и А имеют указанные зна4 > 4 чения, нагревают до 115-280 С в присутствии инертного высококипкшего растворитепя (о-дихпорбензоп, тетрагидронафтапин, диатиповый эфирр диэтипенгпикопь и т де ) е

Предпочтитепьно цикпизацкю гидразидов обшей формулы П осушествпять .в среде гексаметиптриамида фосфорной киспоты при

130-180 С.

Соединения обшей формупы 1 вьщепяют, ипи в свободном виде ипи в виде сопей с неорганическими ипи органическими киспотами. 25

Пример 1. 3,85 г 2 - (Ь-фенип-7-хлор-ÇH-1,4-бензодиазепин-2-ип)- гидразида 3-этоксипропионовой киспоты s 40 мп гексаметилтриамида фосфорной киспоты нагревают 6 час при 150%. Реакционную смесь 30 упаривают в вакууме, остаток раснредепяют межцу хпористым метинеиом и водой. Орга= ническую фазу отдепяют, промывают насыщенным раствором хнористого натрия, высушивают супьфатом натрия и упаривают. 35

Остаток перекристаппизовывают из этинацетата/петропейного эфира. Получают 1-(-2-этоксиэтип )-6-фенил-8-хп ор-4Н= Ь -триазоло (4,З-а (1,4Мензодиазепин (26%}, т. пл, 128-132 С 40 Найдено,%: С 65,19; H 5,25; Й15,55; Вычиспено,%: С 65,48; Н 5,22; N15,28.

Анацогично попучают из 2-(5-фенип-7-хпор-3Н-1,4-,. бензодназепин- 2-ип ) гидразида бензипоксиуксусной кислоты 1- (бензилокси- 4о мети п)-Вфенип-8-хп ор-4Н- ® - тр иазоп о

$,Э-aj(1.4Ä бееееднееепее (31Lj, е. ее. 162 164 С (из атипацетата/петропейного эфира).

Найдено,%: С 69,15; Н 4е66 И13,50; 50

Вычиспено,%; С 69,48; Н 4, 6 1;,И 13,50.

Из 2- 15- (о-хпорфенип)-7-хпор-ЗН-1,4,-бензодиазепин-1-ип) гидразида (И-метоксибензипокси}уксусной кислоты синтезируют

1- ((tt-метоксибензипокси)метип| -6- (о- М .-хпорфенип )-8-хп ор-4Н-8-триазоп о (4, 3-a ) (1,4) бензодиазепин (24%), т. пп. 200203 С. (из атипацетата).

Найдено,%: С 62,16 Н 4,21; И 11,71;

Вычиспено,%: С 62,64; Н 4,24; И 11,69, й0

Исходные гидразиды попучают спедуюшим способом.

A. 6,02 г 2-(метилтио)- 5-фенип-7-хнор-ЗН-1,4-бензоЬиазецина нагревают при 100 С в 60 мц гексаметиптриамида фосфорной киспоты. 5 час. Реакционную смесь унаривают в вакууме, ocTBToK распредепяют между xRopBctbllvl метипеном и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хпористого натрия, высушивают иад сульфатом натрия и уцаривают, Поспе кристаппизации остатка из смеси этанол /бензоп получают 2-(5-фенип-7-хпор- 3H-1,4-бензодиазепин-2-ип) гидразид 3-этоксипропионовой киспоты, т. пп. 218-220 С.

Анапогичио из гидразида бензопоксиуксусной киспоты и 2-(метиптио)-5-фенип-7-хцор-ЗН-1,4-беизодиазепина попучают 2-(5-феиип7-хпор-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ип) гидразид бензипоксиуксусной кислоты; из гидразида (П -метоксибензипокси)уксусной киспоты и 2-(метиптио)-5- (о хпорфенип)-7-хпор-ЗH-1,4-4зензодиазепина попучают 2-. (5- (о-хпорфенип).-7-хпор- ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ип } гидразид(-метоксибензипокси)уксусной киспоты из 2-(метиптио)-5- (о-фторфенип } 7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина синтезируют 2-j 5(а- фторфенип) 7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ил J гидразид т -метоксибензипокси)уксусной киспоты.

6. К 12,85 г 1,3дигидро-5-(o-хпорфенип) -7-хлор 2 К1,4.бензодиазепин-2-тиона в

12 0 мл дяметилформамида порциями добавляют

2, 1 8 г 50%ной дисперсии гидрнда натрия в минеральном масле, а через 10 мин 7,3 мл диметилсульфата в 20 мл диметилформамнда.

Реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температъре, охпаждают до

Q C и добавпяют 37 мп 1 н. раствора едкого натра. Затем в реакционную массу добавляют атицацетат, попученный раствор промывают водой и насыщенным раствором хпористого натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и упари- вают. Остаток кристаппизуют из этипацетата/петр опейного эфира . Получают 2- (метиптио)-5-(o-хпорфенип)-7-хпор-ЗН-1,4-бензодназепин, т. пп. 121-123 оС.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 2-(5-фенип-7-хпор-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ип ) гидразид а диме т па миноуксусн ой киспоты получают 1- ((диметипамино) метип»=

6-фенип-8-хлор-4Н- 9-триазопо (4,3-а). (1,41бснзодиазепин (32%)„«r.. пп. 1 65166 С(из этипацетата/петропейного эфира);

Найдено:%; С 64,88> Н 5,22; Й 19,93. . Вычислено,%: С 64,87; Н 5,15; Я19,91.

578004

Исходное BBULQcTBD синтезируют анапогич но примеру 1 А взаимодействием гидразида диметипаминоуксусной киспоты и 2-(метиптио)-5-фени п-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина. 5

Пример 3. 4,50 r 2- (5-(о=хпорфенип )-7-хлор-3Í-1,4-бензодиазепин-2-ип в гидразида диатоксиуксусной кислоты в 60 мл. гексаметиптриамида фосфорной кислоты нагревают 6 лас до ..150 ОС и обрабатывают ц» дапее аналогично примеру 1 ° Попучают диэтипацетапь 6- (о- хпорфенип)-8-хлор-4Н-S

-триазопо (4,3-а) 11,4 ) бензодивзепин-1-карбоксапьдегида, т. пп. 121«1 22 С (иэ этипацетата/петропейного эфира), выход 23%.1б

Аналогично иэ 2-(5- (о-фторфенип)-7-хлор-ЗН-1, 4-бензодиазепин-2-ип) гидразида диэтоксиуксусной киспоты попучают 6-(о-фторфенип)-8-хлор-4Н- 6 -тривзопо

4,3-a) (1,41 бензодиаэерин-1-карбоксвпьдегиддиатипацетапь, т. пп. 120-121 С (из ,этипацетатв j петропейного эфира)» выход

28%

Исходные гидразиды получают спедуюв25 щим образом.

Раствор 1 6, 8 г 2-(метилтио)-5-(хлорфенил)-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепинв и 9, 73 r гидразида диэтоксиуксусной киспоты в

250 мп гексаметиптриамида фосфорной кис« о поты нагревают 6 час при 100 С. Реакционную смесь упаривают в вакууме, а оста. ток рвспредепяют между хпористым метипе ном и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над супьфатом нат рия и упаривают. Поспе кристаллизации остатка из этипацетата/петропейного афира попучают 2- (5- (о-хпорфенип)-7-хлор-ЗН1,4-бензодиаэепин-2-ип j гидризид диатоксиуксусной киспоты, т. пп. 190 С (с разпо- 4 о 40 жением).

Аналогично из 2-(метиптио)-5-(о-фторфенип )-7-хп ор-ЗН-1,4-бенэодиазе пина попучают 2- (5- (о-фторфенип)- 7-xllop-ЗН-1,4- 4

-бе нз оди аэепи н-2-ил ) гидр аэид.

Пример 4. 25 r 1-(бенэипоксиметип)-6-фенип-8-хпор-4Н- $ -триазопо.—

-(, 4, 3-aj ) 1,41бензодиазепина растворяют в 200 мп ледяной уксусной киспоты и добавпяют 170% мп 48%-ной бромистоводородо ной кислоты. Смесь 90 мин нагревают при 80 С, охпаждвют до 5 С и при перемешивании с

О помощью концентрированного раствора едкого нвтра доводят рН до 6 Затем добавпяют @ воду и хпористый метипен. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным воде ным раствором хпористого натрия, высуши:— вают над сульфатом натриял упаривают.

Остаток растворяют в атипацетвте /мэтано-> ае (9:1), в раствор фипьтруют через копон ку со 150 r сипикагепя (в, вепичинв

® зерен 0,05-0,2 мм), эпюируют смесью этилацетвт/метанол (9: 1-7: 3) . Элюат упари-. веют, остаток кристаллизуют из этилвцетата/эфира. Попучают 6-фенип-8-хпор-4Н- $-вонвзопо Г. 3-

Анапогично из 1-(бензипоксиметчп)-6

-фени п- 4Н- 5-три аз оп о-(4, 3 - а j «1, 4) 6енз о- диазепина и водной 48%-ной бромистоводородной киспоты в педяной уксусной киспоте попучают 6-фенип-4Н- S -триазопо (4,3-а) (.

1,4)бензодиаэепин-. 1-оксиметип, т. пп.

205-206 С (иэ атипвцетвта/петропейного эфира ) . (Пример 5. К раствору 3,0 r 1-(И"

-ме токси бенэи fl оксиме ги л )-6-фени п-8-хп ор-4Н Ь-триазопо (4.3-ag.,43бензодиазепина в 30 мп педяной уксусной киспоты при 25 С добавпяют 24 мп 48%-ной воднойбромостог водородной киспоты. Реакционную смесь рвэ. .мешивают 20 мин, затем нейтрапизуют

30%-ным раствором едкого нвтрв и экстрагируют хпористым метипеном. Органическую фазу отдепяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упвривают.

В реэупьтате кристаппизации остатка из этилацетата/петролейного эфира выделя. ют 6-фенил-8-хлор-4Н- S гриазоло (4,3-в) (1,4) бензодиазепин-1-оксиметил, т.пл, 209211оС.

Аналогично из 1-((П-метоксибензилоксф метип1-6-(o-хпорфенип)-8-хпор-4Н- Я-триазоло«4,3-а1 (1,41бензодиазепина попучают 6-(о-хпорфенип)«8-хпор-4Н- 5-тривэопо- (4,3-в) « 1,4)бенэодиаэепин-1-оксиметин, т. пп. 235-237 С (из этипацетатв/петропейного афиоа), из 3,12 г 1-((и-метоксибензипоксиметип)1-6 о-фторфенип)-8-хлор-4Н-5 -триазопо Л

4, З-сф,4) бензодиаэепина синтезируют

6-(о- фторфенип)-8-хпор-4Н- 5 -триазопо

4,3-a$,4) бенэодивзепин-1-оксиметип, I т. пп. 195-197 С(из атипацетата/петропейного эфира.) Пример 6. К раствору 0,5 r 6-фенип-8-хлор-4Н-S-TpHàýîïà «4, 3-а) «1,4) бенэодиазепин-1-оксиметипв в 2 мп смеси. метанол/ацетон (1:1) при 25 С добавпяют

0,13 мп 70%-ной надхпорной кислоты.

Смесь выдерживают 16 час при 0 С, вью павшие кристаппы отфипьтровывают и пере« кристапцизовывают из метанопа/вцетона.

Попученный перхпорат 6-фенип-8-хлор-4Н-триазопо (4,3-aj t1,4)бензодиазепинО

-1-оксиметипа плавится при 247-250 С.

578004 кипоксиметипьную группу, апкоксиостатки которой содержат 1-4 атома угперода, ипи апкипендиоксиметипьную группу с 3-6 атомами углерода; копьца В и С могут быть замещены атомом фтора, хпора ипи брома, трифторметипьными, апкипьными или апкоксигруппами с

1-6 атомами угперода

) ипи их сопей, о т и и ч а ю шийся

1О тем, чтб соединение обшей формулы II

)УА

Ву-Я,—.С Ж и Ж вЂ” С

Р СН-В.1

Состави тепь Б. Чер нов

Редактор О. Кузнецова Техред М. Певицкая Корректор t l. Ковалева

Заказ 3250/54 Тираж 553 П од пиен ос.

БЙИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР цо депам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фипиап ППП Патент", г. Ужгород, ун. Проектная, 4

Кристаллы содержат эквимопярное количество ацетона, выход 34% от теоретического.

Формупа изобретения

1. Способ попучения производных шыэепина общей формупы Т где Д -апкипеновая группа с 1-3 атомами углерода;

Я - атом водорода ипи апкипьная группа с 1-3 атомами угперода;

R< означает апкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, фенип-ипи дифенипметоксигруппу, фенипьное кольцо которых может быть замешено атомом гапогена, низшим

2г апкипом, ипи низшим апкоксипом, днапкипамино-Й-апкипфенипапкипамино- ипи дифенилапкнпаминогруппу, апкипьные группы которых содержат 1-6 атомов углерода, а фенипапкипьные группы 7-9 атомов угперода, 5-7-чпенный попиметипениминовый ипи морЗ 30 фопиновый остаток, цикпические части которых могут быть замещены низшими апкипьными группами, причем циклические остатки вместе с заместитепями содержат не бопее

10 атомов углерода, ипил -Л означает диап35 где К, Г1 и А имеют указанные энаЯ чения, О. нагревают до 115-220 С в присутствии растворителя с поспедуюшим выделением целевого продукта в свободном виде ипи в виде сопи с неорганическими нпи органическими киспотами.

2.Способпоп. 1, отпичаюшийся тем, что соединение обшей формупы П нагревают в гексаметиптриамиде фосфорной киспоты при 130-180 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .

1. Гетероцикпические соединения, под ред. P. Эльдерфильда, М., "Мир", 1965, т. 7, с. 296-351.