Способ получения цефалоспориновых соединений или их солей

 

Оп ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик ())) 584789 Г -.

1 (51) М, Кл, 2

С 07 0 50 1/04

С 07 D 501/60

//А 61 К 31/54l5 (6!) Дополнительттый к патенту (22» Занвлено 160975 (21) 2171408/23-04 (23) Приоритет — (32)—

Гивриирвтввиияв ии@итит

Сввити Министров СССР ии ивлаа изобрвтвиий и втирнтий (33) (31) (43) Опубликовано 151237. Бюллетень № 46 (531 УДК 547 ° 86,07

l0B8.8) (45) Дата опубликования oIIHcsHH81L0178

Иностранец джозеф Эдвард Долфини (CtdA) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма . Е.P. Сквибб энд Санз, Инк, (СтттИ (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФЙЛОСПОРИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЯ

ИЛИ ИХ COMA

Изобретение относится к способу получения цефалоспориновых соединений которые могут найти применение в меди цине.

Известны .7- сс-уреидоацетамидоцефалоспорановые соединения и способ их получения, который заключается в том, что 7-аминоцефалоспорановое соединение подвергают ацилированию соответствующим реакционноснособным про иэводным а4 -урвидоуксусной кнслоты.

Эти соединения обладмат антибактерж т альной активностью. целью изобретения является разра.-, ботка Способа получения соединеннВВ, расширяющих арсенал средств, воздеФствующих на живой организм, в частности антибиотиков цефалбспорааовоГО . ряда которые могут быть также использованы в качестве дезинфицирующих средств и в качестве пищевых добавок в рацион животных. Цель Достигается предлагаеьжм способом получения цефалоспорановых производных общей форкнсоюн, С -СООТГ

Н<О соотг где R имеет указанные значения, 3) среде органического растворителя мулы J

Н.3С О т-Я-СнС онн

МНСОИН К

О Сыр

СооН где R — атом водорода, пирндил-1-оксо-2-тио, З-метил-l,2,4-тиадиазо лил-5-тиот 1-метилтетраэолнл-5-THQ)

2-метил-1, 3,4-тиадиазолил-5-тио, пи" ридинийт карбамоилокси-!или ацетоксигруппа,, Y — - атом водорода, хлора, брома, фтора, нитро- или метилсульфонилгруппа, $9 2- атом кислорода нли серы, или их солей.

Способ заключается в том, что смешанный ангидрид кислоты общей форму- где Y и Z имеют указанные знаЯО чения, подвергают взаимодействию с бензгидриловым или трихлорэтиловым эфиром кислоты общей формулы Ш

584789 при пониженной температуре с последующей обр..боткой полученного продукта, ч случае необходимости, когда Й-ацетоксигруппа, меркаптогетероцик.лом, соответствующим указанным значениям, или пиридином в фосфатном буферном растворе при рН 6,3-6,5 и повышенной температуре и выделением продуктов в свободном виде,или в виде солей. 10

Предпочтительно стадию ацилирования вести при (-10)-0 С, а стадию взаимодействия с меркаптогетероциклом.или пиридином при 50-80 С..

Пример 1. (2-Уреидо-2-(2«тиенил)-ацетамидо) -7-метоксицефало-! б спорановая кислота.

2-Тиофенкарбоксальдегид приводят .Эо взаимодействие с цианистым аммоньем, полученным Ы эйли из хлористогб; аммония и цианистого натрия. Образу- ® ющийся аминонитрил гидролизуют, получают! тионил-2-(2-амино)-уксусную кислоту. Суспензию последнего соединения (0,10 моля в 150 мл воды), обрабатывают 8,1 г цианата калия. Обра- хб зовавшуюся смесь нагревают до 80 С, образуется прозрачный раствор, кото- рый выдерживают 24 ч при комнатной температуре. При подкислении соляной кислотой до рН 3,5 выпадает альфа- 80 уреидопроизводное ° Раствор, содержащий 0,10 моля альфауреидокнслоты в

100 л ацетона,.содержащего 10,1 г триэтиламина, при 0 — (-)20ОC, превращают в смешанный ангидрид кислоты 35 обработкой 10,8 г этилхлорформиата в течение 30 мин. Холодный (-10 C) раствор 0,10 моля бензгидрильного эфи ра 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты в 400 мл ацетона (1г1), со- 40 держащего 10,1 г триэтиламина, приливают в раствор смешанного ангидрида и реакционную смесь энергично перемешивают при 0 С в течение 30-45 мин;. Раствор упаривают под вакуумом для 45 отгонки основной части ацетона, при комнатной температуре или ниже.

Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2х200 мл охлажденного льдом 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл. воды, 2х200 мл 0,5 м соляной кислоты и вновь

100 мл воды. Зтилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия, упаривают,), выпадает бензгидрнльный эфир.

Свободную кислоту получают растворением 1 г эфира и 500 мг анизола в

20 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты и выдерживают 30 мин при

0-5 С. Растворитель отгоняют под ва- ® куумом. Остаток обрабатывают 50 мл воды и доводят рН до 7,5 до растворения продукта. Раствор промывают этил ацетатом (при лиофилизации водного

4 раствора выпадает натриевая соль целе- 6$ вого соедийения) . Водный слой подкисляют до осаждения целевого соединения.

Пример 2. 7- (7-уреидо-2-(2.тиенил)-ацетамидо) -7-метокси-3-дезацетоксицефалоспорановая кислота. Описанным в примере 1 способом, но замеHBB 0,1 моля бенэгидрильного эфира

7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты 0,1 моля бензгидрильного эфи-. ра 7-амнно-7-метокси-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты получают целевое соединение.

Пример 3. Калиевая соль

7- 2-Уреидо-2-(2-тиенил)-ацетамидс -7-метоксицефалоспорановой кислоты.

1 ммоль продукта из примера 1 раст воряют в 10 мл 0,1 н. водного раствора едкого калия. При лиофилизации раствора получают целевое соединение„

П.р и м е р 4. 7- (2-Уреидо-2-(2-тиенйл) -ацетамидо) -7-метокси-3- (2†(5-метил)-1,3,4-тиадиазолил) — 6 -цефем-4-карбоновая кислота.

Раствор 0,026 моля продукта из примера 1,2, 1 r бикарбоната натрия и

3,8 r 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола в

200 мл фосфатного буфера (рН 6,4) перемешивают 5,5 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 3 и зкстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой обрабатывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, упаривают под вакуумом, выпадает целевой продукт.

Пример 5. 7- (2-Уреидо-2-(2-тиенил)-ацетамндо -7-метоксицефалоспорановая кислота.

2-Тиофенкарбоксальдегид приводят во взаимодействие с цианистым аммо нием, полученным Ы sitg из хлористого аммония и цианистого натрия.

Образовавшийся аминонитрил гидролизуют, получают тиенил-2-(2-амино)—

-уксусную кислоту. Суспензию 0,10 моля последней в 150 мл воды обрабатывают 8,1 г цианата .калия,,Образовавшуюся смесь нагревают при 80;С, получают прозрачный раствор, который выдерживают 24 ч при комнатной температуре. При подкисленни соляной кислотой до рН 3,5 выпадает альфа-уреидопроизводное. Раствор, содержащий

0,10 моля альфа-уреидокислоты в 100 мл ацетона, содержащего 10,1 г триэтиламина, при 0-(-20) С, превращают в смешанный ангидрид карбоновой кислоты путем обработки 10,8 г этилхлорформиата и течение 30 мин. В полученный раствор смешанного ангидрида приливают холодный (-10 C) раствор

0,10 моля 7-амино-7-метокситрихлорэтилового эфира в 400 мл ацетона (1:l), содержащего 10,1 r триэтиламн на и реакционную смесь энергично йеремешивают 30-45 мин при О С. Из раст584789 вора отгоняют под вакуумом ацетон при комнатной температуре или ниже.

Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2 х 200 мл охлажденного льдом 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мп воды, 2 х 200 мл 0,5 м соляной кислоты и ойять 100 мл воды. Этилацетатный раствор сушат под сульфатом натрия, упаривают. Выпадает трихлорэтиловый эфир целевого соединения.

Свободную кислоту получают растворением 1 r эфира в 30 мл холодной

90%-ной уксусной кислоты и внесением

1 r цинка при энергичном перемешивании. Через 1 ч растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 50 мп воды и доводят рн до

7,5 для растворения продукта. Раствор промывают этилацетатом (при лиофилизации водного раствора выпадает натриевая соль целевого соединейия).

Водный слой подкисляют, выпадает целевое соединение.

Пример б ° 7- 2-Уреидо-2-(2-тиенил)-ацетамидо) -7-метокси-3-кар" бамоилоксиметил- АЗ -цефем-4-карбоновая кислота.

2-Тиафенкарбаксальдегид приводят во взаимодействие с цианистым аммонием, полученным fn эйц иэ хлористого аммония и цианистого натрия.

Образовавшийся аминонитрил гидралиэуют, получают тиенил-2-(2-амина)уксусную кислоту. Суспенэию 0,10 моля указанного соединения в, 150 мл воды обрабатывают 8;1 г цианида калия.

Образовавшуюся смесь нагревают до

80 с, получают прозрачный раствор, который оставляют на 24 ч при комнатной температуре. При подкислении соляной кислотой до рН 3,5 выпадает альфа-уреидопроиэводнае. Раствор, содержащий 0,10 моля альфа-уреидокис» лоты в 100 мл ацетона, содержащего

10,1 г триэтиламина, при Π— (-)20 С превращают в смешанный карбоновый ангидрид обработкой 10,8 г этилхлорфармиата в течение 30 мин. В этот раствор приливают .холодный (около

-10 C) раствор 0,10 моля бенэгидриль: ° ного эфира 7-амина-7-метокси-3-карбамоилоксиметил-а -цефем-4-карбоно. вой кислоты в 400 мл ацетона (1:1), содержащего 10,1 г триэтиламина и реакционную смесь энергично перемешивают при О С в течение 30-45 мин.

Раствор упаривают пад вакуумом для отгонки ацетона при комнатной температуре или ниже.

Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2х200 мл охлажденного, льдом 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды, 2х200 мл 0,5 м соляной кислоты и опять 100 мл воды. Этилацетатный ра створ сушат над сульфатом натрия, ;упаривают, выпадает бенэгидрильный эфир целевого соединения.

Свободную кислоту получают раствором 1 г эфира и 500 мг анизола в

200 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты и выдержав раствор в течение 30 мин при 0-5 С, Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 50 мл воды и доводят рН до 7,5 для растворения продукта.

Раствор промывают этиг щетатом (при лиофилиэации водного раствора выпадает натриевая соль целевого соединения). Водный слой подкисляют для осаждения целевого соединения.

Пример 7. 7- (2-Уреидо-2-(2тиенил)-ацетамидо) -7-метокси-8-(1пиридинийметил)- d -цефем-4-карбоно3, вая кислота.

Раствор 0,046 маля натриевой соли продукта иэ примера 1, 10 г тиоцианата калия и 10 мл пиридина в 50 мл воды доводят 85%-най фосфорной кислотой до рН 6,5 и нагревают б ч при

О г

60 С. Раствор охлаждают да комнатной температуры и экстрагируют 25%-ным раствором абмерлита g A-1 в ацетатнай форме) в метилиэабутилкетоне (бх100 мл) . После выдержки в течение

10-13 ч при О-55С собирают выпавшее ® целевое соединение.

Пример 8, 7-(2-Уреидо-2-(тиенил)-ацетамида) -7-метакси-3- (5-(1-метилтетраэалил)-тиаметнл) -Ь -цефем3

-4-карбанавая кислота.

Аналогично описанному в примере 1, но заменив бенэгидрильный эфир 7-амина-7-метаксицефалоспорановой кислоты, получают 7-амина-7-метокси-3-j5-(1-метилтетразолил)-ткометил) - Ьз -цефем40 -4-дифенилметилкарбаксилат целевого соединения, т.пл. 170-175 С.

Пример 9. 7- f2-Уреидо-2- (2"

-фурил)-ацетамида) -7-метоксицефалоспо-рановая кислота.

45 Фурфурал приводят Во взаимодействие с цианистым амманием, полученным

h> sitg нэ хлористого аммония и цианистого натра, образовавшийся аминанитрил гидрализуют, получают фурил-2-(2-амина)-уксусную кислотУ. Суспензню 0,10 моля укаэанной кислоты в

150 мл воды обрабатывают 8,1 r цианата калия. Образовавшуюся смесь нагревают да 80 С, образуется прозрачный раствор, ега выдерживают 24 ч при комнатной температуре. При подкислении соляной кислотой до рН 3,5 выпадает альфа-уреидапрсизваднае. Раствор, содержащий 0,10 моля альфа-уреидакнслаты и 100 мл ацетона, содержащего 10,1 г тризтиламина, при

0-(-)20 С, переводят в смешанный карбановый ангидрид обработкой 10,8 r этилхларфармиата в течение 30 мин.

В полученный раствор приливают холодный (-10 C) раствор 0,10 моля

584789.П р и м:е р 11.. Аналогично описан- 4р ному в примере, 9., но заменив фурфурол эквивалентным; количеством альдегида, указанного в . колонке 1, получают ука ванные производные 7-метоксицефало.спорановой кислоты, . указанные в ко лонке 6; .I П

5-Хлор-2-фуральдегид 7.- (2-Уреидо 2-(5-хлор-2-фу рил)-ацетами до) -7-метокси- цефалоспорановая кислота

6-Иод-2-фуральдегид 7- (2-Уреидо-2- (5-йодо-2-фу рил)-ацетамидо) -7-метоксицефалоспорано- вая кислота

5-Нитро-: -фуральдегид

7- 12-Уреидо-2- ®

-(5-нитро-2-фурил)-ацетамидо -7-метокси-ь цефалоспорановая кислота 66 бензгидрильного эфира 7-амино-7-ме1 оксицефалоспорановой кислоты в

400 мл ацетона (1:1) и воды, содержащих 10,1 г триэтиламина, и реакционную смесь энергично перемешивают 5

30-45 мин при О С. Ацетон отгоняют под вакуумом при комнатной температуре или ниже.

Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2х200.мл охлажденного льдом 5Ъ-ного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды, 2х200 мл

0,5 м соляной кислоты и опять 100 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают, выпадает бензгидрильный эфир целевого соединения °

Свободную кислоту получают, растворив 1 г эфира и 500 мг .анизола в

20 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты и выдержав 30 мин при

О

0-5 С. Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 50 мл воды и.доводят р до 7,5 для растворения продукта. Раствор промывают этилацетатОм .(при лиофилизации водного раствора осаждается иатриевая соль целевого cîe èéå èÿ). Âoäíûé слой подкисляют-для осаждения целевого соединения.

Пример; 10. 7-(2-Уреидо-2"(2-фурил }"ацетамидо) -7-метокси-3-дезацетоксицефалоспорановая кислота.

Аналогично описанному в примере 9, но, взяв вместo 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты 0,1 моля 7-ами- 35 но-7-метокси-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты., получают целевое соединение.

4-Хлор-3-фуральдегид

7- (2-Уреидо-(4"хлор-3-фурил).-ацетамидо -7-метокси-3-дезацетоксицефалоспорановая кислота

Пример 12. 7- (2-Уреидо-2-(2 фурил)-ацетамида(-7-метокси-3-карбамоилоксйметил- М -цефем-4-карбоновая кйслота .

Фурфурол приводят во взаимодействие с цианистым аммонием, полученным

Ы вЩ из хлористого аммония и цианистого натрия. Образовавшийся аминонитрил гидролизуют, получают тиенил-2-(2-амина)-уксусную. кислоту.

Суспензию 0,10 моля указайной кислоты в 150 мл воды обрабатывает 8,1 г цианата калия. Образовавшуюся. смесь нагревают до 50 С,.получают прозрачный раствор,.кота@ай -выдерживают

24 ч при;комнатной температуре. При подМив@ ЙФи .соляной кислотой до

pR .3,5 вйпадвет альфа-уреидопроизвод

Иое°,., раствор, содержащий 0,3.0:моля альфа-;урендокислоты в 100 в ацетона, содержащего 10,,1 r триэтиламйна, при

0-(-).207С переводят в,смиаанный карбановый ангидрид обРаботкой 10 8 г этилхлорформиата:в течение 30 мин.

8 этот раствор приливают холодный (-1О.С}. раствор 0,10 моля бензгидрильного эфира.:7-винно-7-метокси-3-карбамоилоксимЕтим- д -цефем-4-карбоновой

3 кислоты в 400 мп ацетона (1:1), содержащеГО 10,li триэтиламина и реакционнув,:cl49cs энергично перемешивают при 0"С в течение 30-45 мин. Ацетон

5-Фенил-2-фуральдегид

3-Фуральдегид

5-Бром-2-фуральде- гид

5-Метилсульфонил-2-фуральдегид

7- j2-Уреидо-2-(5-фенил-2-фурил)-ацетамидо

-7-метоксицефалоспорановая кислота

7- (2-уреидо-2— (3-фурил) -ацет амидЯ -7-метоксицефалоспорановая кислота

7-(2-Уреидо- 2-(5-бром-2-фурил)-ацетамидо) -7-метоксицефалоспорановая кислота

7- (2-Уреидо-2-

-(5-метилсульфонил-2-фурил)-ацетамидо) -7-метоксицефалоспорановая кислота

584789

Формула изобретения

Н3 0 у-()- снсоин +-1 .

NHCoNH 14 ." 0,3 б00Н инбОын, I Ca-Ceoa

1- Метилтетразолил-5-тиол

Составитель С. Полякова

Редактор T° . Девятко Техрец М.Келемеш Корректор М.Демчик

Заказ 4625/721 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 отгоняют под вакуумом при комнатной температуре или ниже.

Приливают 1 л этилацетата и раствор промывают 2х200 мп охлажденного льдом 53-ного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды, 2х200 мп

0,5 м соляной киСлоты и опять 100 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают, выпадает бензгидрильный эфир целевого соединения.

Свободную кислоту получают растворением 1 r эфира и 500 мг анизола в

20 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты и выдержкой в течение

30 мин при 0-5 С. Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 50 мл воды и доводят рН до

7,5 для растворения продукта. Раствор промывают этилацетатом (при,лиофилизации водного раствора выпадает натриевая соль целевого соединения).

Водный слой подкисляют для осаждения целевого соединения, Пример 13-15. Аналогично описанному в примере 12,но заменив 2-мер25 капто-1,3,4-тиадиазол указанным в колонке 1 гетероциклическим тиопроиэводным получают соответственно соединения укаэанные в. колонке Й:

I И

30 Пиридинил-1-оксо- 7- f2-Уреидо-2"-2-тиол : †(2-фурил)-ацетамидо| -7-метокси-3- 12- (1-оксипиридинил)-тиометил) - д -цефем-4-карбоновая кислота

З-Метил-1,2,4- 7-. 12-Уреидо-2-тиадиазолил-5- †(2-.фурил)-ацета- 40

-тиол мидсЦ 7-метокси-3+етйо- 1,2,4-тиа" дназолил) -тиометил) — Ь -цефем3

-4-карбоновая кис- 46 лота

7- f2-Уреидо-2- (2-фурил)-ацетамидо) 7-метокси-3- t5-(1-метилтет- 50 разоли )-тиометил) — 4 -цефем-4-карбоновая кислота

Способ получения цефалоспориновых соединений общей формулы где R — атом водорода, пиридил-1-оксо-2-тио; З-метил-1,2,4-тиадиазолил-5-тио; 1-метилтетраэолил-5-тио;

2-метил-l,3,4-тиадиазолил-5-тио, пиридиний, карбамоилокси или ацетоксигруппа, Y — атом водорода, хлора, брома, фтора, нитро- или метилсульфонилгруппа, 7 — атом кислорода или серы, или их солей, отличающийся тем, что смешанный ангидрид кислоты общей формулы где Y и Х имеют указанные значе ния, подвергают взаимодействию с бензгидриловым или трихлорэтиловым эфиром кислоты общей формулы н,(о : .,Х,„, С00Н где Я имеет указанные значения, в среде органического растворителя при пониженной температуре с последующей обработкой полученного продукта, в случае необходимости, когда ) -ацетоксигруппа, меркаптогетероциклом, соответствующим указанным значениям, в фосфатном буферном растворе при рН 6,3-6,5.н повышенной температуре и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли °

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю-. шийся тем, что ацилирование проводят при (-1p)-р С, обработку меркаптогетероциклом- при 60-80 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СНА М 3673183, кл. 260-243, 27.06.72.