Способ получения декагидроизохинолиновых соединений или их солей

 

ОП ИС

Саюз Советских

Соцмалмстм веских

Республик (i ) 587857

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (6)) Дополнительное к патенту (22) Заявлено08 05 75 (21)2130991!23-04 (23) Приоритет - (32) 07.05.74 (31) 467707 (33) США (43) Опублнковано05 01,78.Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 13.01.78 (51) М. Кл2

С 07 Il 2 17 /04

Государственный комитет

Саавта Министров СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.07 (088.8) Иностр анцы (72) А р

72 Автооы изобретения Деннис Майкл Зиммерман и Винстон Стэнли Маршалл

Иностранная фирма

Зли Липли энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕКАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.В2!

Х вЂ” С вЂ” З !

3

Изобретение относится к способу цолучения 1«алкил-3а-замешенных фенилдекагидроизохинолиновых соединений или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, отличными от свойств структурных аналогов (1).

Основанный на известной реакции алкили рования аминов, предлагаемый способ полу ,чения декагидроизохинолиновых соединений общей формулы 30

В .Я j ! где R — -С-!C -С ) - алкенил г Э 20

Rg — 0-(Cc -C ) — алкил или оксигруппа, R j - BoaopoR метил или этил причем общее число атомов углерода в R меньше

7т или их солей, заключается во взаимодей- + ствии декагидроизохинолинового соединения общей формулы

Н в которой Й - как указано выше, с алкеннигалоидом общей формулы где Х вЂ” хлор, бром или йод, R — С -С -алкенил; R и К имеют

Й приведенные выше значения, в среде диметилформамида (ЦМФА) в присутствии бикарбоната. натрия при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основа ия -оли, 587 857

Предпочтительны соединения формулы 3 где R< — оксигруппа.

Примером С--С -влкенилов могут служить

S винил, изобутейил, З-метилбут-2-енил, аллил, проц-2-енил, металлил, кротил, лент-2-енил, пент-3-енил, ленч 4-енил, 2-пент3-енил, 3-метилбут 2-енил или 2-метилбут 2-енил.

Поэтому R может представлять собой изобутенил, З-метилбут-2-енил, аллил,метал- (0 лил, кротил, пент-2-енил, лент-Ç-енил, пент-4-енил, З-метил-бут-.2-енил, 3-метилпени

- 2-енил„2-метилбут 2-енил или 4-метилпент

-Э-енил.

С -C>-Алкил влючает метил, этил, изо- r5 пропил и н-пропил, т.е. 0-алкил представляет собой метокси-, этокси- или пропоксигруппу

В качестве кислот для получения солей

° . могут быть использованы неорганические„ такие, как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотистая и фосфористая кислоты, а также нетоксичные органические кислоты, включающие алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамешенные алкановые кислоты, оксиалкановые и алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты.

Таким образом, целевые соединения мо—

30 гут быть переведены в сульфаты, пиросуль. - фаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фо . аты, моногидро- и дигидрофосфаты, мета- и пирофосфаты хлориды броми э

35 ды, йодиды, фториды, ацетаты, пропионаты,. деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капраты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, себаци- аты, фумараты, малеаты, ацетилендикарбок сипаты, бутил-1,4-дикарбоксилаты, бензоаты, хлор-, метил-, динитро-, окси- и метоксибензоаты, фталаты, терефталаты, бензол-, толуол-, хлорбензол- и ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фе гллбутира

45 ты, цитраты, лактаты, $ -оксибутираты, тартраты, метан-, пропан-, нафталин-1- или

: нафталин-2-сульфонаты.

Кроме того, для получения солей могут быть использованы пробковая, миндальная, гликолевая и яблочная кислоты.

Ангулярные заместители, мета-замешенный фенил при За и водород при 7.а, могут иметь цис- или транс-ориентацию относительно друг друга, т.е. два заместителя могут находиться на одной и той же (цис-) или на противоположной стороне (транс-) декагидроизохинолиновой циклической системы, Поскольку как За, так и 7а атомы углерода являются асимметрическими, возможно, образование четырех оптических изомеров в

4 виде двух рацематов (цис-dt -и транс- Ю

-пары).

Кроме того, существует возможность дль асимметрии и боковой цепи rrpr атоме азота в цикле, например боковая цепь 1-этил-2-бут-3-.енил имеет асимметрический атом углерода. Общее число асимметрических центров тем самым увеличивается.

Существует также возможность геометрической (цис-транс) изомерии (которая противоложна оптической изомерии) этиленоBbrx rpyrrrr п рис оед ине нных к азо ту де к агидроизохинолинового цикла. Например, 3-метил-лент-2-енил может занимать два различraix геометрических положения относитель но этиленовой связи, Пример 1. Смесь 368 г 2-(Jh-цианоатил ) -2- (м-метоксифенил)-циклогексанона, 2000 мл ледяной уксусной кислоты, 850 мл 12 H,ñîëÿíîé кислоты и 850 мл воды кипятят 19 час с обратным холодильником, ох-, лаждают до комнатной температуры, добавляют лед, чтобы довести объем смеси до 11 л, переме шивают 30 мин, отделяют осадок центрифуги рованием, тщательно промывают водой, сушат и получают 280 г 2-(P-карбоксиэтил)-2-(м-метоксифенил)-циклогексанона, т.пл.

143-144 С (вода).

225 г 2-(P карбоксиэтил)-2-(м-метоксифенил)-циклогексанона смешивают с 125 г триэтиламина и 20 г сульфата натрия, добавляют по каплям раствор 99 r этилхлорформиата в 3250 мл безводного эфира (переход карбоксиэтильной группы в ангидридную), перемешивают 1 час при 0 С, прибав- ляя по каплям 89 r азида натрия в 350 мл воды, затем перемешивают 2 час при 0 С, отделяют органический слой, выпаривают эфир в вакууме, остающееся масло 2-(ф—

-азидоформилэтил) -2-(м-метоксифенил) -циклогексанона растворяют в 3,5 л бензола, кипятят 1,5 час с обратным холодильником, выпаривают бензол в вакууме (азидоформильная группа перегруппировывается по реакции

Курциуса с образованием изоцианата), r èéÐo лизуют остающийся изоцианат до циклически го имина при нагревании в течение ночи со смесью 1200 мл воды, 1200 мл ледяной уксусной кислоты и 1200 мл 12 н.соляной кислоты, охлаждают, сильно подщелачивают

50%-ным водным раствором гидроокиси нат рия, выделившийся За-(м-метоксифенил)-2, 3,3а,4,5,6,7-гептагидроиндол экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат, : ыпаривают досуха и выделяют 153 2 r 3a . м-ме токс ифенил)-2 3, За,4, 5,6,7-гептагидроиндола, т. пл. 140 С/0,07 мм.

341 г За-(м-метоксифенил)-2,3,За,4,5, 6,7-гептагидроиндола растворяют в 600 мл метилэтилкетона, прибавляют по каплям 184 r

1 диметилсульфятя, кипятят 1 чяс с обратным холодильником, в течение 0,5 час прибавляют 1100 мл воды и кипятят еше 3 чяс с обратным холодильником. Реякционнук смесь сильно подшелачивают 50%-ным водным рАст5 вором ги др о о кис и натрия при ох л аж де ни и, об— разуюшийся 1-метил-За — (м-метоксифенил)-1,2, 3,3a,4,5,6-гептягидроиндол, который нераствори л в щелочном слое, отделяют и экстрягируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат, выпаривают в вакууме и выделяют 325,4 r масла, т. кип. 144 С/0,4мм

325,4 г 1-метил-За-(м — метоксифенил)-1,2, 3,3a,4,5,6-гептягидроиндоля растворяют в 2500 мл эфира, прибавляют по каплям 5 при перемешивании 50%-ный раствор 50%ной борфтористоводородной кислоты в безводном этаноле до кислой реакции раствора по конго красному. Эфирный слой о деляют сифонированием. Водный слой, содержяший 1- дп

-метил-Зя- (м-ме токсифенил) -2, 3, Зя, 4, 5,6, 7-геп таги дрои ндолиний тетр афтор бор ат, вы держивают некоторое время, отфильтровывают осадок, промывают его эфиром, растирают в порошок со смесью безводный этянол-эфир 2S фильтруют и сушат осадок. Выход 392г.

Раствор 55 г 1-метил-За — (м-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,7,6-гептагидроиндолинийтетрафторбората B 500 мл хлористого мети+ о лена охлаждают до 0 С, раствор диазометя-ЗО иа, полученный из 103 г И -метил-Я -нитI розо-п-толуолсульфонямида в эфире, медлен но в течение 5 час прибавляют к охляждаемому раствору, дают нагреться до комнат ной температуры и перемешивают в течение ночи. Жидкую фазу отделяют, маслянистый остаток, содержащий тетрафторборат соответствующего соединения азиридиния, 1-азоний-1-метил-4-(м-метоксифенил)-трицикло-(4. 9 э

2,1,0 )-декана, растирают: три раза в Ý порошок с 1000. мл эфира, эфир удаляют, oc— тающееся масло переносят в круглодонную колбу на 500 мл и нагревают Х час при ar мосферном давлении и 200 С, получая 1-метил-За-(м-метоксифенил)-1,2, 3,3а,4,5,6,7»45

-октагидроизохинолин, который растворяют в безводном этаноле, обрабатывают избытком 50О/-ного водного раствора "идроокиси натрия и водой. Октагидроизохинопин, кото-. рый нерастворим в щелочном растворе, отде- ляют и экстрагируют эфиром. Экстракт су-. шат, выпаривают в вакууме и выделяют 16г

1-метил-Ça-(м-метоксифенип) -1,2, 3,3а,4, 5,6,7-октагидроизохинолина, т. кип. 168 С/

/O 5 мм.

Смесь, содержащую 163 г 1-метил-За-{м-метоксифенид)-1,2,,3, За,4,5,6,7-октагидроизохинолина, 90 г боргидрида натрия и 4500 мл тетрягидрофурана, охлаждают да о

5 С, прибавляют по.каилям 1630 мл уксусной кислоты, подлерживяя температуру н; о же 10 С, перемешивают 30 мин при 5 С я

„о постепенно нагревают до температуры кипения. Кипятят 1 чяс с обратным холодильником, сцльно полццелячивяют 3 л 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Тетрагидрофуряновый слой декянтируют, водный слой промывают Зх2 л эфира, эфирный и тетрягидрофуряновый слоИ соединяют, выпаривают досуха в вакууме и остаток, содержащий 1-метил-Зя-(м-метоксифенил)-1,2>

3, Зя,4,5,6,7,7я,8-декягидроизохинолиня, растворяют в 3,5 л эфира. Раствор промывают Зх2 л воды, сушат, выпаривают досуха в вакууме и выделяют 162,3 г декягидроцзохинолиня.

Соединение переводят в цитрат, т. пл. о

161-162 С (водный этянол), которы и кипятят с HacbILILBHHbIM раствором гидроокиси лития (30 г соли ня 1000 мл насыщенного водного раствора гидроокиси лития), экстрагируют выделяющееся свободное основание бензолом, перегоняют и получают 1-метил-За- -(м-метоксифенил)-1,2, 3, Ça,4, 5,6,7,7 а, 8-декагидроизохинолин, т. кип. 145-17 9 С/

/0,1 мм. Общий выход, используя методику восстановления боргидридом натрия, составляет ° 90%, 66,7 r l-метил-За-(м-метоксифенил)-1, 2, 3, За,4,5,6,7-октагидроизохинолина растворяют в 650 мл абсолютного этянола, добавляют 5 r окиси платины и гидрируют при давлении водорода 4,22 кг/cM . Выход l-метил-Ça-(м-метоксифенил) -1,2, 3,3a,4,5,6,7;

7а,8-декагидроизохинолиня 96%. Соединение также выделяют в виде пикрата.

Для отделения 1-метильной группы т вышеуказанного декагидроизохинолина к раствору 8 r 1-метил-Зя-(м-метоксифенил)-1,2, З,За,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина в

64 мл хлористого метилена добавляют расгвор 5,6 r фенилхлорформиата в 16 мл хлористого метилена, кипятят 2 час с обратйым холодильником, оставляют на ночь при комнат I .нои температуре, выпаривают в вакууме, .прибавляют 100 мл 5/ ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают при слабом нагревании в течение 15 мин. 1-Фенилкарбокси-Ça- (м-метоксифенил) -1,2, 3, За, 4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолин экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, экстрагируют 250 мл 10/-ной соляной кислоты и затем 250 мл воды для удаления непрореагировавшего И -метилдекагидроизохинолина. Эфирный слой отделяют, сушат и эфир выпаривают. Остаток кипятят 66 час с обратным холодильником в 240 мл безводного этанола и 50 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси калия. Низкокипяшие компоненты удаляют в вакууме, остаток экст587857

7 рагируют эфиром, экстракт сушат, выпаривают и получают 1-фенилкарбокси-За-(м-мет» окс ифенил) -1,2, 3, За,4, 5,6,7,7 а,8-декагидроиэохинолин, который растворяют в 250 мл

10%-ной соляной кислоты. Кислотный слой промывают эфиром, эфир удаляют, водный слой сильно подщелачивают 50%-ным раствором гидроокиси натрия, образующийся За-(м-ме токсифенил) -1,2, 3, 3 а, 4,5,6,7,7 а, 8-декагидроизохинрлин экстрагируют эфиром, сушат „ экстракт, удаляют эфир выпариванием,перегоняют остаток и получают 5, 5 r За- м-метокси фенил)- 1,2,3,3а,4,5,6, 7, 7а,8-декагидроиэохинолина, т. кип. 1 48 С/0,2 мм.

За-(м-Метоксифе нил) - 1,2, 3, За, 4, 5, 6,7, 7а,8-декагидроизохинолин превращают в со ответствующее За-(м-оксифенил)-произ-, вод1юе обработкой 50%-ным раствором бро мистоводородной кислоты в 50%-ном водноМ растворе уксусной кислоты. 5,2 г свежепе 20 регнаиного За-(м-метоксифенил)-1,2,3„За, 4,5,6,7,7 а,8-декагидроизохинолина растворяют в 40 мл 50%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты и 40 мл 50%-ного водного раствора уксусной кислоты, кипя2 тят 18 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 250 мл воды и дово дят рН смеси до г 10,4 с помощью 50%ного водного раствора гидроокиси натрия.

Реакционную смесь обрабатывают смесью н-бутанол — бенэол (3:1), органический слой сушат, упаривают в вакууме и получают 5 i

За-! м-оксифенил) - 1,2, 3, За, 4,5,6,7,7 а,8-де;кагидроизохинолина, r. nn. 212-214 С (раз(i.i

ДМФА). 1

Вычислено, 4: С 76,67;Н 9,65; И 6,39, Найдено,%: С 76,88; Н 9,35; N 6,24.

Fl р и м е р 2. Как в примере 1, 1-метил-За-(м-метоксифенил)-1,2,3,3e,4,5,6,7, 7а,8-декагидроизохинолин деметилируют сме- 0 сью 50%-ной бромистоводородной кислоты и

50%-ной уксусной кислоты и получают 1-метил-За-(м-оксифеннл)-1,2, 3,3а,4,5,6,7,7а, 8-декагидроизохинолин, т. пл. 202-204 С (ацетонитрил).

Вычислено,%: С 78, 32; Н 9,45; И 5,71.

Найдено, %: С 78;37;Н 9,17; К 6,00.

Соединение может быть деметилировано по азоту по методике примера 1 для получения За- (м-оксифенил) -1,2, 3, За,4, 5,6,7,7 а, 8-декагидроиэохинолина.

Пример 3. Смесь 2,31 г За-(м-оксифенил) -1,2, 3, За, 4, 5,6,7,7 а, 8-декагидроиэохинолина, 1,22 г аллилбромида, 1,20 г бикарбоиата натрия и 30 мл ДМФА нагрева55 ют до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 час, охлаждают, разбавляют ледяной водой и 1-аллил-За-(м-окс ифенил ) -1,2, 3, За, 4, 5,6,7,7 а,8-декагид50 роизохинолин, который нерастворим в воле, 8 экстрагируют эфиром.1Экстракт отделяют, сушат, выпаривают досуха в вакууме и получают 1,3 г 1-аллил-За-(м-оксифенил)-1,2, 3, За,4,5,6,7,7 а 8,-декагидроизохинолина, т. пл. 146-148 С (этилацетат).

Вычислено,%: С 79,66; Н 9,29; И 5,16.

С18Н25Я О, Найдено, %: С 79,55;Н 9,11; К 4,88.

Подобным образом получают 1-(3-метилбут-2-енил ) -За-(м-оксифенил) -1,2, 3, За, 4, 6 8 7 7а,8-декагидроиэохинолин, выход 1,81 r (64%), т. пл. 113-115 С (свободное основание) .

Вычислено,% С 80,22; Н 9,76; Н 4,6Ь.

С Н и К

Найдено, %: С 79,95; Н 10,22; Й 4,42„

Подобным образом иэ соответствующих

За-(м-метоксифенил)-производных За-(м-оксифенил)-1,2, 3,3а,4,5,6,7,78,8-декагидроизохинолина и металлилбромида, кротилбромида, гекс-2-енилбромица, лент-2-енилбро„мида или подобного алкенилгалоида получают, другие целевые соединения.

Для разделения на оптические антиподы рацематы обрабатЫвают оптически активно4 кислотой, например /.L =(+) =. или Д=(-)-миндальной кислотой.

Для этого раствор 0 5 моль оптически активной миндальной кислоты добавляют к раствору 1 моль основания, например транс — М -1- (Ç метилбут-2-енил)-За-(м-окси- фенил)- 1,2, 3, За, 4, 5,6,7,7 а, 8-дек агидроизохинолина. Соль. (. -(+)-миндальной кислоты

lt транс-1-(-), декагидроиэохинолииового изомера выпадает в осадок, который отделяют.

Свободное основание легко получают из соI лн обычной методикой.

Ц р и м е р 4. К раствору свободного основания в эфире добавляют эквивалентное количество раствора подходящей нетоксичной кислоты в эфире. Сульфаты и фосфаты отделяют фильтрованием. Используемый для получения солей амин растворяют в этаноле и смешивают с эквивалентным количеством кислоты, растворенной в этаноле. Полученные соли выделяют выпариванием в вакууме, Соли, которые могут быть получены по приведенной методике, включают хлоргидрат, сульфат, бромгидрат, фосфат, моно- идигидрофосфат, ацетат, малеат, аукцинат, тартрат, цитрат, бензоат и и-толуолсульфонат М -алкенил-За-(м-оксифенил)-.1,2, 3, За,4,5,6,7, 7а,8-декагидроиэохинолинов и соответствующих м-алкокси- и ч-ацилоксипроиэводных.

10 где.Составитель Г. Коннова

Редактор Т, Шарганова Техред Э. мужик Корректор Л. Небола

Заказ 32/2 Тираж Pgg Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, >К-35, Раушская наб„д, 4 5. Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1. пособ получения деиагидроизохиноли

1 новых соединений общей формулы

R<:-О- (С W>+=amen иди оисигрупйа; 3 и Ð - водород, метил или этил, причем об щее число атомов углерода в Й меньше 7, или их солей, отличающийся тем, что декагидроизохинолиновое соединение общей формулы в которой К вЂ” как указано выше, подвергют вэаимопействию с алкенилгалоилс м общей формулы f

82

Н4

Из где Ц вЂ” (С -С )-алкенил; k и 4> име т

3 % приведенные выше значения; i(— хлор, бром нли йод, в среде диметилформ ам и л а в и рисутствии бикарбоната натрия при кипячении, с последующим выделением нелевого ироду кта в виде основания или соли.

Источники инфсрмапии, принятые во внимание при экспертизе:

1 Патент Бельгии %802557, кл.С 07д

19.01.74,