Способ получения 2оксиметил-3-окси-6(1-окси-2- трет.бутиламиноэтил)-пиридина или его солей

 

ЭКАЯ

ЕСОР

ОП ИСАНИ

Союз Соввтских

Социалистических

Республик (11) 604486

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 20.12.74 (21) 2100014/04 (23) Приоритет — (32) 26,12.73 (31) 428451 (33) США (43) Опубликовано 25.04.78. Бюллетень № 15 (45) Дата опубликования описания17.03.78 (51) M. Кл е

С 07 0 213/36

С 07 0 213/30

С07 0 213/65

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий (53) УДК 547.821.07 (088.8) (723 втор изобретения

Иностранец

Сусуму Наканиси (США) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСИМЕТИЛ вЂ” 3 — ОКСИ -6 — (1 — ОКСИ вЂ” 2 — ТРЕТ.

БУТИЛАМИНОЭТИЛ) — ПИРИДИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

СаН8 Н нсн с

СН-СН об

Но

НОН,С И СН- яНС(СН >, 20

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-оксиметил-3-окси-6- (1-оксн-2-трет. бутиламиноэтил)-пиридина или его солей, которые находят применение в медицине.

Известен способ получения 2-оксиметил-3-ок- 5 си-б- (1-оксн-2-трет. бутиламиноэтнл) -пнридина, исходя из оксипиридина, включающий 5 стадий с общим выходом 1,5%. Кроме того в известном способе в качестве восстановителя применяют диборан, который является очень вредным соединением (11. 10

Целью изобретения является упрощение процесса, увеличения выхода целевого продукта и улучшение его качества.

Предлагаемый способ содержит на одну стадию меньше, чем в известном способе. Общий выход в 15 три раза превышает выход по известному способу и целевой продукт получают хорошего качества.

Способ получения 2-оксиметил-3-окси-6- (1-окси-2-трет.бутиламиноэтил) -пиридина формулы: вли его солеи ОН заключается в том, что соединение формулы: подвергают взаимодействию с эквнмолярным коли. чеством трет.бутиламнна при нагревании. Нагрсвание проводят при температуре от 35 С до температуры кипения, предпочтительнее в закрытой системе при температуре от кипения реакционной смеси до 85 С. Образующееся при этом соединение подвергают каталитическому гидрированию в присутствии палладиевого катализатора. Обычно в качестве палладиевого катализатора применяют палладий, палладин на угле, палладий на сульфате бария, пал. ладиевую чернь или окись папладия. Гидрирование лучше вести под давлением от атмосферного до

4,219 кг/см при комнатной температуре, Целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Соль может быть моно- или диадднтивная. 9 качестве кислоты лучше брать соляную, бромисто-водородную, иодистоводородную, азотную, серную, сернистую, фосфорную, уксусную, молочную, лимонную, внннокаменную, янтарную, малеиновую и глуконовую, 604486

Пример 1. Дихлоргидрат 2-оксиметил;3-окси-3- (1-окси-2-трет.бутипаминоэтил) -пиридина, А. Дихлоргидрат 2-оксиметил-3-бензилокси-6- (1-окси2-трет.бутиламиноэтил) -пиридина.

К 3,6 л трет.бутиламина добавляют 732 г (2,85 моля) 2-оксиметип-3-бенжпоксипиридин-6-эпоксиэтана, смесь нагревают с обратным холодильником при атмосферном давлении в течение

47 час. Смесь выпаривают до получения маслянистой жидкости, обрабатывают 1 л тетрагидрофурана 10 и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Полученную в остатке маслянистую жидкость снова растворяют в 4,32 л тетрагидрофурана, затем добавляют в течение часа при одновременном перемешивании 592 мл (7,1 моля), 12 н,соляной кис- 15 лоты. Реакционную смесь выпаривают, уменьшая ее объем примерно наполовину, и выкристаллизовавшийся дихлоргидрат 2-оксиметил-3-бензилокси-6-. (1-окси-2-трет.бутиламиноэтил) пиридина фильтруют, сушат в вакууме, получают 1100 r продукта, з0 выход 68% с т.пл. 186 — 189 С, В. Дихлоргидрат 2-оксиметил-3- окси-6- (1-окси-2-трет. бутиламиноэтил) -пиридина, К 5,5 л абс. метанола добавляют 675 г (1,67 моля) указанного выше бензилоксильного соединения, 199 мл дистиллированной воды и 347,4 г влажного катализатора палладий (5%) на древесном угле (50% катализатора, 50% воды), смесь перемешивают в 7,56 л автоклаве гидрогениэации 80 при комнатной температуре и нри давлении водорода 3,5 кгс/cM . Спустя 3,75 час поглощения водорода прекращается, отработанный катализатор отфильтровывают иэ смеси. Фильтрат упаривают в вакууме до получения маслянистой жидкости, кото-15 рую растворяют в 3 л абс.этанола, При выпаривании получают азеотропную смесь воды с маслянистой жидкостью, которую растворяют в литре метанола, содержащего 47 мл этанольного раствора хлористого водорода, После перемешивания раст- 40 вора в течение 30 мин, добавляют 4 л изопропилового эфира, полученный осадок перемешивают при комнатной температуре 16 час. Продукт фильтруют, промывают изопроциловым эфиром и сушат в вакууме; выход продукта 509 г (97,5%). Даль. 45 нейшую очистку продукта ведут перекристаллизацией его иэ смеси метанола с ацетоном, выход очищенного продукта 470 r, т.пп. 185 — 187 С (плавление с разложением), Пример 2. Дихлоргидрат 2-оксиметил-3- 50

-бенэилокси-6- (1-окси-2-трет-бутиламиноэтил) -пиридина.

В склянку Парра емкостью 500 мл вводят

3,7 г (0,01437 моля) 2-оксиметил-3-бензипоксипи- ридин-6-эпоксиэтана и 20 мл трет.бутиламнна под 55 давлением азота 2,1 кг/см, смесь взбалтывают при

75 С в течение 4,5 часов. После охлаждения трет. бутиламин удаляют при пониженном давлении, полученный маслянистый продукт растворяют в

57 мл метанола, этот раствор перемешивают при од-И1

4 новременном медленном введении в него 13,0 мл и 2,25 М метанольного раствора хлористого водорода. Раствор нагревают до 50 С и затем охлаждают до 30 С на ледяной бане. Затем в него вводят

70 мл диизопропилового эфира . Получают суспензию, которую перемешивают при комнатной температуре 30 мин, затем фильтруют. Извлеченный твердый продукт промывают диизопропиловым эфи ром, и затем высушивают при высоком вакууме в течение 16 час. Получают 3 99 г (68,7%) днхпоргидрата 2- оксиметил- 3- бензилокси-6- (1-окси-2-трет- бутиламиноэтил) - пиридина.

Ниже приведены т.пл. солей 2-оксиметил-3-окси-6- (1-окси-2-трет бутиламиноэтил) -пиридина:

Соли Т.пл,, С

Лаур ат 120,5-124

Тальмитат 121,5-122,5

Капроат 134,5 — 135,5

Пропионат 141 — 142,5

Аце тат 157 -159

Фенилацетат 166,5 — 168

Стеарат 125,5 — 126,5

Монаноат 131,5 — 132,5

Деканоат 124 -125

Формула изобретения

1. Способ получения 2-оксиметил-3-окси-6- (1-окси-2-трет.бутиламиноэтил) - пириднна формулы:

Н0

НОНС > Сн ЙИС(Сн)5, С Н

ОН ипи его солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, увеличения выхода целевого продукта и улучшения его качества соединение формулы

С 8115 СН О нен С я сн-сн 0/ подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством трет.бутиламииа при нагревании, образующееся при этом соединение подвергают каталитическому гидрированию в присутствии палладиевого катализатора с последукяцим вьщелением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нагревание осуществляют при температуре от 35 С до температуры кипения.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию нагревания осуществляют в закрытой системе при температуре от кипения реакционной смеси до 85 С.

4. Способ по п.п. 1 — 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что стадию каталитического гидрирования.d

Составитель Г. Мосина

Техред К.Гаврои

Корректор Н. Яцемирская

Редактор Р. Антонена

Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР до Ледам изобретениЯ и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1926/3

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ведут под давлением от,атмосферного до 4,219 кг/см при комнатной температуре.

5. Способ по п п. 1 — 3, о т л и ч а ю,щ и йс я тем, что в,качестве палладиевого катализатора применяют палладий, палладий на угле, лалладнй на сульфате бария, палладиевую чернь или окись палладия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США Х 3700681, кл. 260, 296, 1972.