Способ получения пиридоксола

 

О П И С А H И Е 2I3706

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Сециелистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от №

Кл. 12р, 1/01

Заявлено 20.1Ч.1964 (№ 896093/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 12.111.1968. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 7Х.1968

МПК С 07d

УДК 547.823.07(088.8) Комитет со делам иеобретений н открытий при Совете Министров

СССР

Автор изобретения

Иносгранец

Джон Мервин Осбонд (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн Ла Роше и Ко Актиенгезельшафт» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОКСОЛА

Известен способ получения пиридоксола взаимодействием 4-метил-5-этоксиоксазола с

2,5-дитидрофураном в присутствии 3-хлоруксусной кислоты при 175 С. Также известен способ получения пиридоксола взаимодействием различных 4,7-дигидро-1,3-диоксепинов с замещенными оксазола, где один из заместителей низший алкил, а другой — низший алкоксил или группа циан, при 150 — 180 С, С целью упрощения процесса, предлагается пиридоксол получать взаимодействием 4-метилоксазола с различными 4,7-дигидро-1,3диоксепинами или 2,5-дигидрофураном в присутствии дегидрирующих средств, например нитробензола, при 165 — 180 С.

Пример 1. 200 г (2 люль) 4,7-дигидро1,3-диоксепина, 8,3 г (0,1 моль) 4-метилоксазола, 7,7 г (0,04 моль) 2,5-дихлор-1-нитробензола и незначительное количество, гидрохинона помещают,в лаоораторный автоклав.

Реакционную смесь нагревают 16 час в масляной ванне при 180 С. В процессе реакции давление возрастает до 4,5 атм. По окончании реакции содержимое автоклава перегоняют при обычном давлении и извлекают избыточное .количество диоксепина. Остатки после перегонки смешивают в 200 мл 1 .н. хлористоводородной кислоты и водный .раствор экстрагируют дважды 75 мл эфира с целью удаления примесей. Водный раствор упаривают досуха во,вращающемся испарителе. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из ме5 тилового спирта. Получают чистую солянокислую соль формальдегидацеталя пиридоксина (т. пл. 201 — 204 С) .

5,4 г (0,025 моль) вышеуказанного соединения обрабатывают 25 мл 25%-ного метаноль10 ного раствора хлористоводородной кислоты,,после чего нагревают смесь в течение 3,5 час

;в колбе, снабженной дефлегматором по Вигро, высота которого достаточна для отгонки образующегося метилата. Впоследствии раствор

15 упаривают досуха и сырой кристаллический пиридоксин (т. пл. 203 †2 С) перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают чистый пиридоксин гидрохлорид с т. пл.209—

210 С.

20 Пример 2. 352,4 г (2 моль) 2-фенил-4,7дигидро-1,3-диоксепина, 8,3 г (0,1 люль) 4-метилоксазола, 7,7 г (0,04 люль) 2,5-дихлорнитробензола и незначительное количество гидрохинона помещают,в лабораторный автоклав, 25 Реакционную смесь .нагревают 16 час в масляной ванне при 180 С, причем давление в процессе реакции возрастает до 2 атм. Содержимое автоклава перегоняют под вакуумом, 213706 который создается водоструйным насосом, при этом извлекают избыточное количество 2-фенил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина. Остаток после перегонки растворяют в 200 лл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и полученный раствор дважды промывают 75 лл эфира.

Кислый раствор упаривают досуха во вращающемся испарителе. Кристаллический остаток, состоящий из сырого хлористоводородного пиридоксина, перекристаллизовывают из метилового спирта, после чего получают чистый:продукт с т. пл. 204 — 206 С.

При мер 3. 142,2 г (1 моль) 2-н-пропил4,7-дигидро-1,3-диоксепина, 4,15 г (0,05 моль)

4-метилоксазола, 3,85 г (0,02 моль) 2,5-дихлорнитробензола и небольшое количество гидрохинона:помещают в лабораторный автоклав, Смесь нагревают 14 час в масляной ванне при

180 С, причем давление повышается до 2 атм во,время реакции. Содержимое автоклава перегоняют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. При этом отгоняют избыточное количество 2-н-пропил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина. Остаток после перегонки растворяют в

100 лл 1 н. хлористоводородной кислоты, после чего раствор дважды промывают 40 мл эфира. После упаривания кислого раствора досуха остаток перекристаллизовывают из метилового спирта. Солянокислый пиридоксин,,полученный, после перекристаллизации, имеет т. пл. 204 — 205 С.

Пример 4. 142,2 г (1 моль) 2-изопропил4,7-дигидро-1,3-диоксепина, 4,15 г (0,05,ноль)

4-метилоксазола, 3,85 г (0,02 моль) 2,5-дихлоряитробензола и небольшое количество гидрохинона помещают.в лабораторный автоклав.

Автоклав нагревают 24 час в масляной ванне при 180 С. Давление по мере хода реакции возрастает до 2 атм. Содержимое автоклава обрабатывают, как указано в примере 3. Получают солянокислый пиридоксин с т. пл. 202—

204 С.

Пример 5. 200 г (2 моль) 4,7-дигидро-1,3диоксепина, 8,3 г (0,1 моль) 4-метилоксазола, 4,9 г (0,04 моль) нитробензола и небольшое количество гидрохинона вводят в лабораторный автоклав. Автоклав нагревают,в масляной ванне 14 час при 180 С, причем давление в .процессе реакции возрастает до 3 атм.

Дальнейшую обработку и превращение продукта в солянокислый пиридоксин проводят, как описано в примере 1. Получают соединение, имеющее т. пл. 208 — 209 С.

Пример 6. 140 г (2 моль) 2,5-дигидрофурана, 8,3 г (0,1 1юль) 4-метилоксазола, 7,7 г (0,04 моль) 2,5-дихлорнитробензола и небольшое количество гидрохинона помещают в лабораторный автоклав. Автоклав нагревают,в масляной ванне 14 час при 180 С, причем дав60 ление по мере хода реакции возрастает до

15 атм. Избыточное количество 2,5-дигидрофурана отгоняют при обычном давлении. Ос10

55 таток после перегонки разбавляют 200 ил

1н. раствора соляной кислоты. Кислый раствор промывают дважды 80 ял эфира и затем упаривают досуха во вращающемся испарителе. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из мети IQBOIQ спирта. Получают соляно-кислый 2-метил-З-гидрокси-4,5-эпоксидиметилпиридин с т. пл. 235 — 240"С. Превращение этого соединения в пиридоксин описано в литературе (см. Гаррис С, А. и Фолькерс. журнал Американского химического общества, 1939, 61, 1245, 3307).

Пример 7. 8,3 г (0,1 люль) 4-метилоксазола, 200 г (1,75 тюль) 2-метил-4,7-дигидро-1,3диоксепина и 12,3 г (0,1 моль) нитробензола нагревают в автоклаве при 165 С (температура внутри автоклава) в атмосфере азота (5 атм) в течение 46 час. Реакционную смесь перегоняют, причем .погон собирают в приемник, охлаждаемый льдом. Перегонку сначала проводят при 133 С/730 лм. После отбора

10 л л остаточное количество собирают при

100 C/50 мм. Затем возвращают 160 г 2-метил4,7-дигидро-1,3-диоксепина, содержащего 0,5% (0,8 г) 4-метилоксазола, Полукристаллический остаток после перегонки о брабатывают водой и перегоняют с паром до тех пор, пока не перестанет выделяться нитробензол. Горячую водную фракциюдекантируют и остающееся вещество (смолу) промывают теплой водой. Водный раствор, не содержащий смолы, обрабатывают активированным углем (1 г) и фильтруют. После выпаривания досуха получают светло-желтое вещество, которое кристаллизуется из метилэтилкетона (150 мл) в виде светло-желтых иголок с т. пл. 185 — 186,5 С (9,3 г). При упаривании маточного раствора получают дополнительное количество продукта с т. пл. 183—

184 С (1,4 г). После перекристаллизации из метилового опирта получают чистый ацеталь пиридоксина с т. пл. 189,5 — 190 С.

Раствор 9,75 г чистого ацеталя пиридоксина в 20 лы 3 н. раствора хлористоводородной кислоты и 30 ял воды нагревают,в открытом сосуде при 80 С при пропускании тока азота через раствор. Через 105 вин гидролиз заканчивается. Раствор фильтруют и упаривают досуха. После промывания кристаллического остатка теплым этанолом, фильтрования и высушивания получают 9,7 г солянокислого пиридоксина с т. пл. 205 — 207"С.

Предмет изобретения

Способ получения пиридоксола взаимодействием гетеродиена с 2-алкил(арил)-4,7-дигидро-1,3-диоксепинами или 2,5-дигидрофуранами при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве исходного гетеродиена используют 4-метклоксазол и процесс ведут в присутствии дегидрирующих средств, например питробензола,