Способ получения производных пиперидина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соавтсккх

Социалистмчвскнх

Республик >6346Ы (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено16,10,75 (21) 2180249/04 (23) Приоритет — (32) 24.10.74 (31) 14240/74 (ЗМ Швейцария (43) Опублнковано25.11.78,Бюллетень № 4З (45) Дата опубликования описания 28.11.78

С 07 33 21,1/0t,.

Геаударатввнный «ам«тат

Совета Мккн«трав СССР на данам нэабретвннй н аткрытнй (53) УЙК 547.821..07(088.8) Иностранец

Жан-Мишель Бастиан (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Сандос АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

ИЛИ HX СОЛЕЙ в, он в+

-К 2

Предлагается способ получения новых соединений> которые могут найти применение в медицине, В литературе широко известны методы. дегидратации в кислой среде (1).

11елью изобретения является разработка способа получения новых производных пиперидина, обладающих фармакологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных пиперидина обшей формулы где R1 обозначает атом водорода, алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, или атом галогена с атомным весом ниже 80;

Ц2 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержа ций 1-4 атома углерода, фенилалкильный остаток, содержащий 7-10 атомов углерода, или в том случае, когда 1 обозначает атом водорода, Qg также представляет собой циклопропилалкильный остаток, содержащий

4-7 атомов углерода, 5 R означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

Я4 — атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1-.4 атома углерода.

Способ заключается в том, что соедин нение общей формулы где л1 ° Rz, R и Bg имеют указанные. значения, обрабатывают кислым средством, отшепляюшим воду. Ыелевой продукт выде ляют в свободном виде или переводят в

20 соль.

Пример 1, Транс-2,3,4,4а,11, 1 la-гекса гидро-2-мети л-1 Н-бен зо (5,6) циклогепта (1,2-с) пиридин, Раствор 12,0 г транс-2,3,4,4а,5,6, 25 1 1, 1 la-октагидро-2-метил-1Н-бензо (5, 634665

61 ииипогептв (1,2-а) виринеи-6-опв в 60 мп концентрированной соляной кислоты и 30 мл воды нагревали в течение 15 мин при температуре кипения с обратным холодильником, Затем реакционную смесь охлаждают, 5 разбавляют ее 200 мл воды и подщелачивают (рН 14), прибавляя 20%>-ный раствор гидроокиси натрия, Выделившийся в осадок маслообразный продукт экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу про- о мывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым натрием и затем упаривают, Полученный в результате этого маслообразный остаток растворяют в 20 мл этилового спирта, по- 5 лученный раствор смешивают с раствором, содержащим 6,0 г фумаровой кислоты в

40 мл этилового спирта, и выделившийся в виде кристаллического продукта гидрофумарат соединения, указанного как це- о левой продукт, отфильтровывают после охлаждения смеси. Полученный продукт перекристаллизовывают из этилового спирта, его т. пл, 215-216 С. Исходный матери1 ал может быть получен следующим, образом.

A. В раствор, содержащий 136 r триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 125 мл диметилформамида, прибавляют порциями при охлаждении льдом 67 г трет-бутилата калия, Реакцонную смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем смешивают по каплям с раствором 105 г этилового эфира

3-бензил-4-оксо-1-пиперидинкарбоновой

35 кислоты в 90 мл абсолютного толуола так, чтобы температура внутри реакционного сосуда не превышала 35 С, После

О завершения прибавления по каплям указанного раствора реакционную смесь переме- шивают в течение 18 ч при температуре

70 С затем охлаждают до 0-10 С и по о О каплям охлажденную реакционную смесь смешивают с 400 мл 2,5 н. раствора сожной кислоты, После разбавления 800 мл бензола смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин, органическую фазу отделяют, промывают ее 10 /-ным раствором углекислого калия и водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают,Остаток перегоняют в высоком вакууме, причем этиловый эфир 1-этоксикарбонил-3-бензил-4-пиперидилиденуксусной кислоты перегоняется при 160-165 С

0,005 мм рт.ст.

Б. Раствор, содержащий 114 г этилового эфира 1-этоксикарбонил-3-бензил-4-пи еридилиденуксусной кислоты в 120 мл этилового эфира уксусной кислоты, гидрируют в присутствии 15 r 10 /-ного палладия на угле при давлении 10 ати и температуре 50 С в течение 18 ч. После ото деления катализатора растворитель отгоняют от фильтрата при пониженном давлении, Полученный в виде остатка этиловый эфир 1-этоксикарбонил-.3-бензил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) без дополнительной очистки применяют на последующей стадии.

В. Смесь, состоящую из 114 r этилового эфира 1-этоксикарбонил-3-бензил-4-пиперидинуксусйой кислоты и 2 л концентрированной соляной- кислоты, нагревают при перемешивании в течение 24 ч при температуре кипения смеси. Затем полученный раствор упаривают досуха и в течение

2-3 ч остаток сушат в высоком вакууме при 100 С, Полученный в виде остатка неочищенный гидрохлорид 3-бензил-4»пине ридинуксусной кислоты (смесь изомеров) применяют для осуществления последующей стадии, Неочищенный продукт может быть перекристаллизован из ацетона, в результате чего может быть получен сс -изомер, 178-179 С.

Г. Смесь, состоящую из 95 r гидрохлорида 3-бензил 4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров), 30 мл концентрированного раствора аммиака, 900 мл 33 /ного раствора формальдегида и 140 мл

90 /-ной муравьиной кислоты нагревают в течение 18 ч при температуре кипения реакционной массы. После охлаждения до комнатнои температуры и смешения со

120 мл концентрированной соляной кислоты смесь упаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток сушат в высоком вакууме в течение 5 ч при

100 С. Полученный неочищенный гидрохлоо рид 3-бензил-1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.

Д. Полученный неочищенный гидрохлорид растворяют в 2,5 л абсолютного этилового спирта, раствор смешивают с 12 мл концентрированной серной кислоты, реек ционную смесь нагревают в течение 24 ч при температуре кипения, затем еще раз производят примешивание 12 мл концентрированной серной кислоты и снова реакционную массу нагревают в течение 24 ч при температуре кипения, Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают при пониженном давлении приблизительно до 500 мл, остаток смешивают с

634665

2 л воды со льдом, массу промывают диэтиловым афиром и пощелачивают затем, прибавляя концентрированный раствор гидроокиси натрия. Выделившийся в осадок маслообраэный продукт извлекают диатиловым афиром, акстракт промывают водой сушат над сернокислым натрием и затем упаривают, Полученный остаток перегоняют в высоком вакууме, причем этиловый афир 3-бенэил-1-метил-4-пиперидинуксусtO ной кислоты (смесь изомеров) перегоняется при 120-125 С/0,02 мм рт, ст, О

Е. К 250 r предварительно нагретой до 100 C полифосфорной кислоты медлен0 но прибавляют 27 г атилового эфира 3-бензил-1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты. Затем температуру повышают до

130 С и реакционную смесь выдерживают о

> при указанной температуре в течение. 2ч.

После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры ее выливают в

1 л воды, полученный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем подщелачивают, прибавляя раствор углекислого калия

25 (pH 9-10). Выделившийся в виде маслообразного продукта 1, 2,3,4,4à,5,11,11a-октагидро-2-метил-6Н-бензо (5,6) циклогепта (1,2-с пиридин-б-он экстрагируют диэтиловым эфиром, экстрак1 промывают во30 дой, сушат над сернокислым натрием, упаривают и полученный остаток перегоняют в высоком вакууме. Температуре кипения смеси иэомеров 135-140 С/0,5 мм рт.ст.

Разделение изомеров. Раствор 95 r смеси изомеров в 300 мл этилового спирта смешивают с раствором 48 r фумаровой кислоты в 1000 мл атилового спирта и смесь выдерживают в течение 48 ч при комнатной температуре, причем происходит кристаллизация гидрофумарата транс-1,2, 3,4,4а, 5, 1 1, 1 lа-октагпдро-2-метил-6Н-бен во (5,6) циклогепта (1,2-с пиридин-6-она, Температура плавления продукта 201- 4

202 С (после перекристаллизации иэ этно лового спирта).

Образовавшийся госле первой перекристаллиэацил маточный раствор упаривают досуха, остаток смешивают с водой и хлористым метиленом и смесь подщелачивают, прибавляя гидроокись натрия, После отделения органического раствора водную фазу три разя экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические растворы промывают водой, сушат над уг лекислым натрием и упаривают, Получен- . ный остаток растворяют в изопропиловом спирте и продукт переводят в его гидрохлорид под действием эфирного раствора хлористого водорода, После выдержив»ния в течение нескольких часов л и О С гидрохлорид цис-1,2,3,4,4а 5,11,11а-октагидро-2-метил-6Н-бенно (5,61 пинлогепта (1,2-cj пиридин-6-она отфильтровывают и затем перекристаллиэовывают из изопропилового спирта, его т, пл. 241-243-С. о

Ж. К суспензии 8,0 г литийалюминийгидрида в 550 мл безводного афира при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор, содержаший 10,0 r транс-1,2,3,4,4а,5, 11,1 la-октагидро-2-метил-6l l-бенно (5,61 диилогепта (1,2-с) пиридин-6-она в 200 мл безводного диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при указанной температуре и затем смешивают по каплям с 150 мл этилового афигза уксусной кислоты при 010 С. После прибавления по каплям 80мл воды отфильтровывают неорганический остаток, промывают его диэтиловым афиром, от фильтрата отделяют воду и эфирный раствор сушат над сернокислым магнием, После отгонки растворителя полученный транс-2,3,4,4а,5,6,1 1,1 lа-октагидро-2-метил-1Н-бензо (5> 6J циклогепта Р,2У

-cJ пиридин-6-ол можно было перекристаллизовывать из ацетона, его т. пл. 193194 С, Пример 2, Бис-2>3>4,4а>11,11а-гексагидро-2-метил-1 Н-4зензо (5 > 6 циклогепта 1,2-с пиридин, Аналогично примеру 1 иэ 8,5 r цис-2, 3, 4, 4а, 5, 6, 1 1, 1 lа-окта гидро-2-метил-1 Н-бенно(5,6) динло тента (1,2-c) пиридин-6-ола (получен по аналогии с примером

1Ж посредством восстановления цис-1,2, 3,4,4а, 1 l, 1 lа-октагидро-2-метил-6Н-бензо-5 6-циклогепта Г1,2-с) пиридин-б-она, о т, пл, 140-144 С), 26 мл концентрированной соляной кислоты и 26 мл воды получают указанное соединение, которое выделяют в виде гидрофумарата с т, пл, 116-120 С (из смеси этилового спирта и дно этилового эфира).

Пример 3, Транс-2,3,4,4а,ll, 1 la-гексагндро-2,6-диметил-lH-бенэо 5>

6)циклогепта Р,2-с пиридин, 12,5 г транс-2,3,4,4a,5,6,11,11а-октагидро-2, 6-ди метил-1 Н-бензо (5,6) циклоrema (1,2- с1 пириднн-6-ола нагрееают е течение 15 мин в 180 мл концентрированной соляной кислоты и 120 мл воды при темггературе кипении смеси, Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении и полученный в виде твердого вешест634665 ва остаток, представляюший собой гидрохлорид указанного целевого соединения, два раза перекристаллизовывают из ацетона. Полученный продукт плавится при 234-

236 С, Исходное соединение получают б следующим образом.

А. К раствору 73 мл 2М раствора метиллития в диэтиловом эфире и 250 мл безводного эфира в течение 1 час прибавляют при комнатной температуре раствор, содержащий 13,0 r транс-1,2,3,4,4а,5, 1 1, 1 la-октагидро-2-метил-6Н-бензо Г5, 6 циклогепта 1,2-с пиридин-6-она в 250 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, затем выливают ее в

700 мл 20%-ного раствора хлористого аммония, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические раст20 воры промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают, Полученный транс-2,3,4,4а,5,6 11,1 1а-oктаrидpо-2,6-диметил-1 Н-бенно 5,6) пиклогепте (1,2с1пирпдин-6-оп непосредственно полее и. гают дальнейшей переработке.

I1 р и м е р 4, Транс-2,3,4,4а,ll, 1 lа-гекса гидро-2, 5, 6-три мет ил-1 Н-бензо 5,6 циклогепта 11,2-с (пиридин.

7,0 r транс-2,3,4,4а,5,6,11,11а-октагидро-2,5,6- триметил-1Н-бенэо1 5,6) цикпогептз (1,2-с) пиридин-6-олв нвгреввют в 100 мл концентрированной соляной кислоты и 70 мл воды в течение 30 мин при температуре кипения реакционной сме- " си, после чего ее охлаждают до 10 С. Непосредственно после этого реакционную массу обрабатывают аналогично примеру

1 и полученное в виде маслообраэного вещества указанное целевое соединение пе40 реводят в гидрофумарат, который затем перекристаллнзовывают. Продукт плавится прн 184-185 С (из изопропилового спирО

ra), Исходный продукт получают следующим образом, 45 о„

А. К предварительно нагретому до 50 С раствору 10,0 г транс-l,?,3,4,4а,5,11, 1 1в-октегндро-2-метил-6Н-бензо (5,6) пиклогепта11,2-с)пиридин-б-она в 300 мл циклогексана медленно прибавляют при перемешивании 5,9 г трет-бутилата калия, Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин охо

Э лаждают затем до 20 С, смешивают по каплям с 7,2 г йодистого метила, и непосредственно после этого дополнительно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После добавления 300 мл воды и ?00 мл бензола отделяют органический раствор, который промывают водой, сушами над сернокислым натрием и упаривают. Полученный в виде остатка транс-1,2, 3,4,4а,5, 1 1, 1 1 а-окта гидро-2,5-диметил-6Н-бенно (5,8)пиклогептв Г1,2w) пиридин-6-ол два раза перекристаллизовывают из смеси эфира и гексана, его т.пп. 101-102 С, Аналогично примеру ЗА из 6,5 г указанного раньше продукта в 120 мл безводного бензола и 34,5 мл 2М метиллития в эфире и 120 мл безводного эфира получают транс-2,3,4,4а,5,6, 1 1, 1 1а-октагидро-2 5,6-три метил-1 Н-беппо (5, 6) дикло гептв 11, 2-с пиридин-б-ол, который в неочищенном виде подвергают дальнейшей переработке, Аналогично примерам 1-4 также получают и другие производные 2,3,4,4а,ll, 1 la-гексагидро-1Н-бензо 5,6 циклогептз (1,2a) пиридинз посрепством отиеппенин воды от соответствующих 2,3,4,4а,5,6,11, 11а-октзгидро-1Н-беизо(5 61пиклогепте

1, 2-с пир ид ин-6-ол ов.

Соединениярприведенные в таблице, могут быть получены аналогично примерам

1-4, но при соблюдении следующих условий: применяют этанольный, иэопропан ольный нли водный раствор соляной или серной кислоты и способ осуществляют при комнатной температуре, применяют уксусный ангидрид или ангидрид пропионовой кислоты и способ осуществляют при темпе итуре, лежащей в интервале между 50 С и температурой кипения реакционной смеси, применяют хлористый тионил в пиридине и способ осуществляют при 0-20 С.

v о

Э м И ж М о ж а О и а О о а

«И f l .Л Е

4

1 1 ц Э

О« х х х- х х г Э

О

Э а х 4 х х

Ж э% Р и

Р, Я

1»

Е» к Р х х х o) Э У

О

1 а

О х х

CQ

>С

l оЭ х х х х х х

Р Р Р а а

Я Г

СО « 3

Л Л

1 1

Ю Л и

"4 О3 4

И а

О и ч

Я Я

5 и Я Я о а ч ч а о

1 1 со

М

-1- Л

И а

О

2 з .6" а (.(Ж

Е @

5 е-1 а

:! !

О CV

° CQ

Л Л

C а

-8

О а

С»

CO

CQ

4

CQ

»

Ф а ф

Л

F4

Е(Й

Э

М

О

Q, :!»

С0

Q>

2 ъ е .о а

Чв

М

О

K

Ю

hl

634б65. Составитель Г. Мосина

Редактор O. Кузнецова Техред К, Гаврон Корректор В. Власенко

Заказ 6625/2 Тираж 517 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проехтная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных пипери"дина обшей формулы где К обозначает атом водорода, алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, или атом галогена с атомным весом ниже 80;

К представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, фенилалкильный остаток, содержащий 7-ХО атомов углерода, или в том случае, когда g обозначает атом водорода, К также представляет собой цик- 2О лопроцилалкильный остаток, содержащий

4-7 атомов углерода;

Я означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

g представляет собой атом водорода или алхильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы к, оив где.Pl. Р, R3 и g4 имеют указанные значения, обрабатывают кислым средством, отщепляющим воду, и целевой продукт выделяют или переводят в соль, Источники информации принятые во внимание при экспертизе:

l. Вайганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, M., "Химия", 1968, с. 801.