Способ получения производных 1,2бензотиазин-3-карбоксамида
л !
ИЗОБРЕТЕН Йя
О П И С 3-И-й.
Союз Соевтскнн
Социалистическнн
Республик!
ii! 634672 (6е) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 29. 12.76(2т) 2435654/23-04 (23) Приоритет — (32) 12, 01. 76 (31) 64 8507 (33» США (Ц) Опубликовано 25. 11,, 8Бюллетень И: 43 (45) Дата опубликования описания 30.11.78
С 07 3) 417/12
А 61 K 31/54
Гооударственнв и квинтет
Совета Мнннстрае СССР оо делам нзобретеннй и открмтнй (53) УДК 547. 869, - .07(088. 8) (72) Автор изобретения
Иностра ец
ДжозеФ Джордж Ломбат»дино (СИИ) Иностранная фирма
Пфайзер Инк (С%А) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД"тЫХ 1,2-БЕНЗОТИАЗИН-3-КА РБОЫСА. »,ИДА ОИНВ
-CN> (1)
В.-"- (2) Предлагается улучшенный способ получения производных 1, 2-бензотиазии-3- арб. оксамида, которые находят применение в качестве лекарственных веществ.
Известен способ получения производных 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида аминированием сложных эФиров соответствующих производных 1,2-бензотиазин-Ç-«ар° боновой кислоты (1). Однако синтез исходных соединений трудоемок, »О
Другой известный способ получения указанных целевых соединений включает циклизапию f4--ари - И -алкил- Й вЂ” (2 -злкоксикарбонилбенз олсульфони)-глнцииамидов под действием гидрида щелочного
I или щелочноземельного металла (2). Однако исходные вещества, применяемые в этом способе, малодоступны.
Наиболее близким к предлагаемому @ способу является способ получения производных 1,2-бензотиази -3-карбоксамида ацилированием гетерилизоцианатами 3,4-диги про-2-анкил-4-оксо-2 Н-1, 2-бензсьтиазина 111. Особенностью этого спосо ба является труднодоступность и нестой ссть гетерилнзоцианатов.
1»ель изобретения - упрощение спосополучен - я производных 1, 2-4зензотиажн-З-карбсксамнда, позволякниее исклю-..-=. ü употребление труднодоступных и я-.= ñ=тойкнх реагентов.
Предлагаемый способ получения произ в;-3, лпл » s, c áÂÁçÎòéÿçí83«épáΫñçìåéé с :, ей формуль
Где» . -2-пирндил илн 2-тиазолил, заключается в том, что соль щелочного или щелочночэмельного металла соединения общей Формулы
634672
Можно использовать помимо метилйодида бромистый метил, диметилсульфат, метиповый эфир метилсульфоната и метил- И -толуолсульфоната, М Пример 1, I,I-Двуокись-N-(2-тиазолил)-4-окси-2-метил-2 Н- l, 2-бензотиазин«З-карбоксамида.
А, 1,1-Двуокись метипового эфира
2-6ензил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин«311 -карбоксамида.
Раствор 5,1 г l,l-двуокиси метилового эфира 4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 6,8 r бромистого бензила и 20 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия в 20 мл воды и 60 мл этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию охпажо дают до 0 С и фильтруют.
Продукт высушивают в вакууме и получают 5,5 r неочищенного продукта о
I т. пп. 143-153 С, Перекристалпиэация из этанопа приводит к получению 4 4 r о очищенного продукта, т. пл. 157-159 С.
Найдено.%: С 59,3; Н 4,4; N4,1.
С НОNS
Вы чиспено, %; С 59, 2; Н 4,4; и 4, 7.
Б. 1, 1-Двуокись М -{2-тиазолил)-4-окси-2-бенэил-2 Н-1, 2-бенз отиазин-3-карбоксамида, Я Суспензию 5,0 r l, l-двуокиси метилового эфира 2«бензип-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и
2-аминотиазола в 500 мл сухого ксилола нагревают и затем ксилоп медленно
3$ отгоняют. Через 3 ч отгонку прекращают и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, Обьем растворителя доводят до прежнего уровня и перегонку продолжают. При доведении коли4Q чества растворителя до 200 мл обогрев прекращают и реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Образующийся осадок фильтруют и высушивают (4,7 r, т. пп. 193-200 С), После перекристал4$ лизации из этанопа получают 3,7 г чис» того продукта, т. пл, 198-200 С, Найдено,%: С 55,1; Н 3,6; И 9,9, Вычислено,%; С 55,2; Н 3,9; И 10,2.
В. 1,1-Двуокись и -(2-тиаэопил)-4-окс и-2 Н-I, 2-6 ензотиазин-3-карбокс;амида.
Что касается молярного соотношения
Я реагентов, для обеспечения полноты реакции следует использовать не менее 1 моль метилируюшего средства на 1 моль сопи. Можно применять и большее количество, что, хотя и не оказывает заметного влияния на ход реакции, но является предпочтительным. Этот избыток может составлять IOG-200%> но можно употреблять и большие количества. где Я имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метилйодио дом в инертном растворителе п ри О-1 00 С.
Наиболее предпочтительно использовать в качестве соли щелочного металла соединения общей формулы 2 натриевую соль, в качестве инертного растворителя— этанол, а процесс проводить при комнатной те мп ературе.
Указанные соли соединения обшей формулы 2 можно вносить в инертный растворитель, однако более удобно получать их в указанном растворителе, например, обработкой этого соединения необходимым количеством гидриаа, гидроокиси или алкоголята щелочного или шелочноземельного металла.
Помимо этанола в качестве растворителя могут быть использованы такие растворители, как ди-(низший алкил) сульфоксиды, водные низшие алканолы, амиды ди-(низший алкил) низших алканкарбоновых кислот и гекса-(низший алкил)фосфорамиды. Можно также применять воду в сочетании с любым из этих растворителей или их смесей, Время реакции не является определяющим, оно в сильной степени зависит от концентрации, температуры реакции и реакционной способности исходных о материалов. Так, при температуре- 25 С время реакции может изменяться от 12 до 18 ч.
Порядок добавления реагентов не имеет существенного значения, но с точки зрения целесообразности предпочтительно соль 1,1-двуокиси бензотиазина добавлять к растворителю, а затем вводить метилирующее средство, В тех случаях, когда соль образуется в реакционном растворителе, предпочтительно добавлять соединение общей формулы 2 к реакционному растворителю, а затем вводить гидрид, алкоголят или гидроокись нужного щелочного или шелочноземельного металла, после чего осуществлять добавление мвтилируюшего средства.
Раствор 1,4 г l,l-двуокиси М -{2-тиазолип)-4-окси-2-6ензил-2Н-1,2-бензьтиаэин-3-карбоксамида и 1,0 r 10 -ного палладия на угле в смеси хлороформа с метанолом (2:1 по обьему) взбалтывают в атмосфере водорода при начальном дав634672 лении 2,8 атм. Через 2 ч катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют свежую порцию катализатора (1,0 г) и гидрирование продолжают в течение еше
2 ч. Ф
Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Желтый остаток перекристаллиэовывают из этанола.
Г. 1,1-Двуокись М -(2-тиазолил)-4- 16
-окси-2-метил-2 Н-1, 2-бензотиазин-3 -карбоксамида.
К 4,2 r 1,,1-двуокиси N --(2-тиаэолил)-4-окси-2 Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида в смеси 11 мл воды, 40 мл этанола и 12 мл Iн. водного раствора гидроокиси натрия добавляют 2,4 мл йодистого метила и, полученную реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение о18 ч. Смесь охлаждают до 0 С и выпавший продукт отфильтровывают, сушат в вакууме и перекристаллизовыввют иэ ксилола.
Пример 2. 1,1-Двуокись и -(2-пиридил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.
А. 1, 1-Двуокись 14 - (2-пиридил)-4-окси-2 бенэил-2 Н- I, 2-бен зотиазин-3-карбоксамида.
И
Аналогично описанному в примере 1 Б
10 r 1,1-двуокиси метилового эфира
2-бензил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоновой .кислоты и 3,3 r 2-аминопиридина в .1 л сухого ксилола нагревают с такой скоростью, чтобы происходила медленная отгонка ксилола. Через 7 ч сначала всей перегонки растворитель заменяют свежей порцией ксилола каждые 2 ч и реакционную смесь кипятят в @ течение ночи. Затем обьем реакционной смеси доводят до 350 мл. Смесь охлаждают на ледяной бане и выпавший продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. Несьчищенный материал используют для после- 4 дующей реакции без очистки.
Б. 1, 1-Двуокись И -(2-пиридил)-4-окси-2Н-1,2-бензотиаэин З-карбоксамида.
К раствору 1,2 r 1,1-двуокиси
М -(2-пиридил)-4-окси-2»бенэил-2Н 1,2И
-бензотиазин-3-карбоксамида в 175 мл смеси хлороформа с метанолом (1:1 по обьему) добавляют 1,5 r 10Ъ-ного палладия на угле и полученную суспензию взбалтывают в атмосфере водорода в течение 4 ч при начальном давлении
3,16 атм. Отработанный катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрищ ют досуха. Остатс к перекристаллнзовывают из этанола, В. 1, 1-Двуокись N -(2-пиридил)-4окси-2-метил-2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамида, По методике, аналогичной описанной в примере 1 г, к 8,0 r 1,1-двуокиси Й -(2-и иридил ) -4-окс и-2 Н-1, 2-бензотиа зи н-3-карбоксамида в смеси 22 мл воды, 80 мл этанола и 24 мл 1 н, раствора гидроокиси натрия добавляют 3,6 мл йодистого метила. Полученный раствор оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, Суспензию охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин>после чего осадок отфильтро» вывают. Продукт высушивают в вакууме и перекристаллизовывают из смеси метьнола и деметилацетамнда.
П р н м е р 3. 1,1-Двуокись Я -(2-пириднл) -4 oKc Раствор 3,34 г 1,1-двуокиси Я -(2-лиридил )-4-окс и-2 Н-1, 2-бензот иаэин«3-карбоксамида в 30 мл диметилформамида обрабатывают 240 мг гидрида натрия и полученную реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин. По каплям и при перемешивании добавляют йодистый метил (1,5 г) и реакционную смесь о медленно нагревают до 60 С. Темпера« туру реакционной смеси поддерживают на уровне 60 С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и раэбавляют 40 r смеси льда и воды. Полученный выпавший продукт отфильтровывают и высушивают. После перекристаллизации из смеси метанола с диметилацетамндом получают очищенный продукт. Пример 4. Й -(2-пиридил)-2окси-2метил-2 Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-днокснд. А. Й -(2-Пиридил)-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Суспензию 7,1 r метилового эфира 4 окси-2 Н-I, 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2,9 г 2-аминопиридина в 522 мл м-ксилола помешают в круглодонную колбу на 1 л, соединенную с обратным холодильником и экстрактором Сокслета, содержащим 100 г молекуляр ного сита, и кипятят. Через 17 ч обрат ный холодильник отсоединяют и 250 мл растворителя отгоняют при атмосферном давлении. Оставшуюся реакционную мас= о су (в виде раствора) охлаждают до 23 С в течение 1 ч и образовавшийся остаток 7 634672 0Н COXHR (2) 1. Патент США № 3591584, кл. 260-243, 1974. 40NHR -OH (1) 2. Патент США № 3853862, кл. 260-243, 1974. Составитель А. Орлов Техред 3. Фанта Корректор Л. Редактор О. Кузнецова Заказ 6629/3 Тираж 517 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35> Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент», r. Ужгород, ул. Проектная, 4 отфильтровывают и высушивают, получая о 3,9 r продукта, т. пл. 193»200 С. Перекристаллизацией из тетрагидрофурана / 4оды получают 2,4 r чистого продукта, т. пл, 199-201 С. Ф Б, М -(2-Пиридил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2- бензотиазил-3-карбоксамид— 1,2«.диоксид. Раствор . 41 г йодистого метила, 79 мг И -(2-пиридил)-4-окси-2Н-1,2- 1@ «бензотиазин-3-карбоксамид-l, 1«д иоксида и 12 мг едкого натра в 2,4 мл ацетона и 2,2 мл воды перемешивают в тео чение 6 ч при 20 С. Прибавляют еще 5 капель йодистого метила и раствор М о перемешивают до утра при 28-30 С, Приливают к реакционной суспензии 5 мл воды и. отфильтровыващт твердую фазу, высушивают и получают 20 мг выход 24%) продукта, т. пл. 190-197 С. Про- Я дукт идентичен Й -(2-пиридил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиду, полученному извест-. ным способом. Формула изобретения 1. Способ получения производных 1,2-бензотиазин-3-карбоксамида общей формулы 8 где к -2-пиридил или 2-тиаэолил, на основе производных 4-оксо-1,2-бензотиазина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соль щелочного или щелочноземельного металла соединения где R имеет указанные значения t подвергают взаимодействию с метилйоди- дом в инертном растворителе при 0-100 С, 2.Способпоп. 1, отли чаюшийся тем, что в качестве инертного растворителя используют атанол, в качестве соли щелочного металла используют натриевую соль и процесс проводят при комнатной температуре. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
