Способ получения -гомостероидов

Авторы патента:

C07J63 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

A61K31/56 - соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды

Союз Советских

Социалистических

Республик (11 634676 (61) Дополнительный к патенту

2063139/ 2 (22) Заявлено 20,06. 75 (21) /214 5930/2 д 04 (5! ) М. Кл.

С 07 У 63/00

/И 61 К 31/56 (23) Приоритет25.09.74(32) 26,09.73

Государственный номнтот

Соввта Мнмнотров СССР оо делам нэооретеннй н открытий (31) 13764/73 (331 Швейцария (43) Опубликовано25. l l. 7 8. Áþëëå Tåíü ¹43 (45) Дата опубликования описания 30.11.78 (53) УДК 547,689. ,6,07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Лео Алиг, Андор Фюрст и Марсель Мюллер (Ш ве йца рия) Иностранная фирма

Ф.Гоффманн-Ля Porrr и Ко АГ

{Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D -ГОМОСТЕРОИДОВ

СОМЕ(2 1 21

--on

Предлагается способ получения не описанных в литературе I) -гомостероидов обшей формулы.где R - водород или фтор;

К""- сульфатный или фосфатный остаток, а изображенная пунктиром связь

1,2 одинарная или двойная, l5 обладаюших биологической активностью.

Известен способ получения сульфатов стероидного ряда, заключаюшийся в том, что оксистероид подвергают взаимодействию с комплексом пиридин- 60 11). 20

Использование известной реакции позволяет получать новые I) -гомостероиды обшей формулы 1, проявляюшие фармакологическую активность.

11ель изобретения - расширение ассортимента 2 -гомостероидов, обладаюших гормональной активностью.

Предлагаемый способ получения I)-гомостероидов обшей формулы 1 заключае ся в том, что З -гомостероид общей формулы где К имеет указанные 3H8чення, а изображенная пунктиром связь одинарная или пвойная; оо

К вЂ” оксиметил, галогенметил или ди йодметнл, обрабаты вают комплексом пиридин- S03 или гндросульфатом шелочного металла в присутствии серной кислоты, или гидр фосфатом щелочного металла, или фосфа4

О при О С в атмосфере аргона прибавляют

9,35 мл метансульфонилхлорида, Спустя

3 ч выливают реакционную смесь в 100мл ледянОЙ ВОды» подкисля10Т соляной кислО» той и BKcrpapBpyIor трижды хлористым метиленом, Органический экстракт промывают разбавленнь1м раствором бикарбоната натрия и разбавленным раствором по- . варенной соли до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия н выпаривают. Сырой 11, 17 с1.-диокси-21-метансульфьнилокс и-3) -гомоп регель= 2,4-диен-3,20-дион (1,23 г) кипятят вместе с 660 мг йодистого натрия в 70 мл ацетона в течение 5 ч с обратным холодильником.

Смесь после этого выливают в ледяную воду и тр1цкды экстрагируют хлористым метиленом. Обьединенные экстракты промывают разбавленным раствором поваренной соли, cy111ar и Выпаривают, получают

1,16 г 11 Р, 17d.-диокси-21-йод-ЗвЂ” гомон ре гн - 1,4-дне н-3,2 О-диона.

K cMecn 0,9 г фосфата серебра и

0,47 г 90%-ной фосфорной кислоты при перемешивании цркбав11юот раствор 1 г

1 1ф, 1 7д -диокси-21-йод-33-гомопрегнЖ-1,4-диен-3,20-диона в 1 1 мл ацето нитрила, смесь кипятят в течение 6 ч при перемешивании, потом охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, Осадок промывают хлористым метиленом, фильтрат Выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью эфир/метанол (1:1)

0,6 г аморфного 11 p;, 17<А,21-триокси- Р -гомон ре гнй," 1,4-пиен-3, 2 О-дион-2 1 . -фосфата, УФ-спектр: 8, 14400.

634676 том серебра в присутствии фосфорной кислоты с последу Ошим выделением целевого продукта.

Пример 1. К 5 г 11, 17oL-диокс1-2 1. 2 1-ди йод- З -гомоп реги-4-ен-3,20-диона В 50 мл ацетона добавляют

ОМ5 мл водыя 5 г дикалийгидрофосфата и 0,3 мл 857-ной ортофосфорной кислоСмесь B темноте кипятят 4 ч B инертной атмосфере с обрагным холодильником. М

Затем добавля1от 1,8 г бикарбоната нат рия в 25 мл воды, ацетон упарива1от. По и Одкислении разбавленнОЙ соляной кисло той получают ?,1 г криста11лического

2 -гомогидрокортизон-21-фосфата, УФ- Н спектр: С,, 14 800.

Исходное Вещество можно получить йодированием 1 1 р 17Д.-диокси- D-гомопрегн-4-е11-.3 20-диона В положении 21

ИЗВЕСТНЫМ СПОСОООМ, 33

П р и м e p 2. В условиях примера J. с исГ1ол1 ованпем калийги gpocyëüôaòa н

60 (.=Ной серной кислоты получа1от З -го-. могидрокортизон=2 l-сульфат, УФ-спектр:, „1, 14200„35

Пример 3, 800 мг Э-фтор-11 3, 17 d. 2 1-триокси- З -гомоп регна 1,4-пиен-3,20-диона растворя1от в 10 мл пиридина н 16 ч перемешива1ст при комнатной темцературе вместе с 390 мг - @ комплекса п11 лщцн- эОВ, Затем добавля1от

0,02 мл воды, 2 ч перемешивают и по каплям добавляют к 100 мл эфира. С1бразовавшцйся осадок Отсасывают промыВВ1от э.",,иро.;:; и растворяют в 15 мл абсо-.,";1отного метанола pH pac Гвора goaoдят go 9, 8,3 с помощь 10 1 н. рас Гвора меГнлата Н1атри11 ВыдержиВа10т В течение ноьч и еше раз доводят до рН 9,85. Выделивц1ийся сульфат натрия Отсасыва1от1 4Î фильтрат концентрируют„затем добавляют эфир ООрязовавши11ся Осадок ОтсасыВают и высушивают В Вакууме. Получают 608 мг натрий-(9 фтора 11 Р 17@.-диокси- В- гомоп реги -1, 4- диец-3,2 О-дион-2 1-ил)- 45 сульфа a, УФ-спек1р. Я 14500, Исходное вещество получают следук шим образом, 21-Лцетокси-17А-окси

- -гомопрегнЛ-1,4,9 (11) трнен -3,20-дион, подвергают взаимодействию с бром- °

11оватисто11 кислотой затем получают

9 (1 1)-эпоксид, раскры Вают эпоксидную группировку с помощью фтористого водороАа, 21-ацетоксигруппу омыля1от и поо лучают продукт с т. пл, 241-246 С.

П р и м e p 4. K раствору 1 г 11,17<

21-триокси- Х> -гомопрегн -1,4 диен-3,20-диона В 8,1 мл сухого пиридина

Формула изобретения

Способ получения D -гомостероидов обшей формулы где Q>, - водород или фтор;

21 вЂ” сульфатный или фосфатный ос таток, а изображенная пунктиром связь

1,2 одинарная или двойная, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что

9-гомостеронд обшей формулы

634676 о ЯЯО

Составитель Т. Левашова

Телред 3. Катрич КорректорЛ. Небола

Редактор О. Кузнецова

Заказ 6629/3 Тираж 517 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Я имеет укаэанные значения, а изображенная пунктиром связь одинарная или двойная;

R - оксиметил, галогенметил или дийодметил, обрабатывают комплексом пнридин-SO или гидросульфатом щелочного металла в присутствии серной кислоты, или гидрофосфатом щелочного металла, или фосфатом серебра в присутствии фосфорной кислоты с последующим выделением целе вого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. 1Ькильберт Э. Е. Сульфирование ор ганических соединений, M., Химия", 1969, с. 318.