Способ получения эфиров пиримидо (4,5-в)хинолин-4 (3н)-он-2- карбоновой кислоты

Авторы патента:

СУСУМУ НАКАНИСИ

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

A61K31/4738 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими системами

О П И С А Н И Е >638261

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союа Советскик

Социалистическик

Республик

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патентувЂ” (22) Заявлено 07.04.76 (21) 2343061/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 24.04.75 (51) М.Кл г С 07 D 471/04

//А 61 К 31, 505

Государственный комитет (31) 571318 (33) США (43) Опубликовано 15.12.(8. Бюллетень _#_ - 46 (53} УДК 547.859.1.07 (088.8) по делам иэебретеиий и открытий (45) Дата опубликования описания 19.03.79 (72) Автор изобрез ения

Иностранец

Сусуму Наканиси (США) Иностранная фирма

«Пфайзер Инк.з (США) (71) 3 а я в и тел ь (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ

ПИРИМИДО(4,5-В) ХИ НОЛ И Н-4(3Н)-OH-2КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

0 г .нн у -NN- „Л,щ 5 (Мнг ьНг

Изобретение относится к улучшенному способу получения эфиров пиримидо(4,5-Ь) хннолин-- (311) -он-2-карбоновой кислоты, обладаю цнх ценными фармакологическими свойствами. 5

Известен способ получения эфиров пиримидо(4,5-b) xHkIQJIHH-4 (3H) вЂ” он-2 - карбоновой кислоты путем взаимодействия амида

2-аминохинолнн-3-карбоновой кислоты с диалкилоксалатом при 150 вЂ” 185 С в 10 инертном органическом растворителе и удаления воды и спирта (1). В ряде случасв в этом известном способе используют в качестве катализатора основание.

Выход целевых продуктов не превышает

40%, а время процесса вЂ” от нескольких часов до нескольких дней. Так, этиловый эфир 7,8-метилендиоксипиримидо(4,5-Ь)хинолин-4(3FI)-он-2-карбоновой кислоты получают конденсацией 6,7-метилендпокси-2- 0 аминохинолин-3- <арбоксамида с большим избытком (вЂ” 1: 100) диэтилоксалата при

150 С в присутствии метилата натрия с выходом 20,4%. Недостатком известного способа являются высокие температуры 25 процесса, его длительность, невысокий выход целевого продукта.

Цель изобретения вЂ” упрощение процесса, позволяющее проводить процесс при более низких температурах и в короткие сроки, повышение выхода целевых продуктов.

Поставленная цель достигается способом получения эфиров пиримидо (4,5-b) хцнолин-4 (ЗН) -он-2-карбоновой кислоты общей формулы 1 где R вЂ” - С,вЂ” -С.,-алкнл;

R; вЂ” водород, С1 вЂ” С,-алкнл пли фенил. два заместителя из Яг, R., К, и R5 вЂ” водород.

С,вЂ” С.,-алкнл, галоид, бензилокси-,метилтиоили бензплтиогруппа, а остальные являются водородом, С вЂ” С4-алкилом, C> вЂ” С4-алкоксилом пли галопдом, или R, и Кз, Rz» R.: вместе образуют метиленднокси- или этилендиоксигруппу.

Способ заключается в том, что амид 2аминохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I I

638261 где R> R,- имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с диалкилоксалатом при соотношении на 1 моль, соединения П 1 вЂ” 3 моль диалкилоксалата при

25 вЂ” 50 С в С1 вЂ” С -алканоле в присутствии

2 вЂ” 3 моль алкоголята.

Способ по изобретению позволяет проводить процесс при низкой температуре, осуществлять его в короткие сроки, повысить выход целевых продуктов.

Предпочтительным является применение диалкилоксалатов, содержащих одинаковые алкилы из числа С вЂ” С4-алкилов. Из

C(вЂ” С4-алканолов в качестве растворителя предпочтительно использование алканола, содержащего столько же атомов углерода, что и используемый диалкилоксалат, а в качестве алкоголята предпочтительно использование алкоголята, полученного на основе алканола-растворителя. Наиболее предпочтительным является использование в качестве диалкилоксалата диэтилоксалата, в качестве растворителя вЂ” этанола, в качестве алкоголята вЂ” этилата натрия и проведение процесса при комнатной температуре. Оптимальным используемым молярным ЗО соотношением амида 2-аминохинолин-3-карбоновой кислоты, диалкилоксалата и алкоголята является 1: 3: 3.

Пример 1. Этиловый эфир 7,8-диметоксипиримид>о (4,5 вЂ” b) хинолин4 (ЗН) -он2-карбоновой кислоты.

В раствор 8,8 г (0,06 моль) диэтилоксилата и 4 г (0,06 моль) этилата натрия в

160 мл этанола при комнатной температуре в>носят при перемешивании 5 г (0,02 моль) амида 2-амино-6,7-диметоксихинолин-3-карбоновой кислоты. Образуется желтая суспензия, Примерно через 1 ч реакционная смесь становится мутной. Через 2 ч перемешивания вносят 3 г диатомовой земли и

1,3 г угля и смесь перемешивают еще в течение 15 мин. Отфильтровывают через диатомовую землю, промывают 50 мл этанола, Фильтрат нагревают до кипения и вносят

2,4 мл (0,04 моль) ледяной уксусной кислоты. Выпадает желтый осадок. После получасового кипячения реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Отфильтровывают, сушат в вакууме при 70 С. Выход 6,8 г (98,80 от теоретического).

Вычислено, о/о. С 58,35; Н 4,59; N 12,76.

С16Н151Ч305.

Найдено, /о. С 57,81; Н 4,58; N 12,46.

При увеличении загрузок в 10 раз получают продукт с 91,7 /о-ным выходом.

Пример 2. Описанным в примере 1 способом, но заменив используемые там реагенты эквимолярными количествами соответствующего амида 2-аминохинолин-3карбоновой кислоты, диалкилоксалата и алкоголятов натрия и спиртов, в которых алкил соответствует алкилу диалкилоксалата, получают следующие соединения, значения радикалов которых приведены в табл. 1.

638261

21 0

Р! !

Rq т, с

45 вЂ” 50 з

ОСНэ

ОСНз

О-и-Сзнр

ОСтНт

ОСНз

СН,вЂ” ОвЂ”

25 ,30

70 вЂ” 75

ОСНз

Нг вЂ” ОвЂ”

Ястнт

ОС,Н, ОСтНт

СНз

Н и-СэНт

ОСНз

СНз л -С4Нр

Нг вЂ” ОвЂ”

70 вЂ” 75

40 вЂ” 45

О-и-Сэнт

О-н-С,Н, 25

ЗО

Яснз

СгНэ осн

ОСНз

ОСН

С,НэСНз

СНз

Сэнэ

С,Нз и-С1нз

СгНэ н-СзНт н-С,Н, СэH.-, СгНз, н-СэНэ

Н изо-СзНт

1 н

SC7Hт

Вг,, OCH..

Н ,Н

ОС,Нт

SC НОСтНт

СНз

С 1-I;

С,Н;

C,Н.С,Н;

С.Н;

CHg

-С Н, С Нз

СНз н-СэНт

СНз

С„Нэ изо-СзНт

СгНэ н-C4Hg и-С4Нэ и-С4Нэ н-C4Hg

|СгН5

СэНэ

С,,Нэ

Сгн;

С нэ

С,Н, СНз

С-гНэ

СгНэ

СНз сн, СН.

СНз

СгНэ

СНз н-СзНт

С,НэСНз

СгНэ

С,Нэ изо-СзНт

СгНэ

СНз

СгНэ

Сг Нэ

СгН, СНз

С,НэСгНэ

СН, СНз

СНз н-С4Н, н-СзНт н-СзНт

СгНэ

СНз изо-Сэнт

СНз

Снз сн;, СНз

СНэ

С! !з сн

СгНэсн

С,Нэ

Сэнэ

С.Нз, Н

ОСН, Н

Н ,Н

С!

ОСН, Н

СНэ

OCHg осн

ОСНз

ОСтНт

Н ,Н

Н н н

F Н н F с! н вЂ” о вЂ” сн,вЂ” овЂ”

ОСН OCH з

i OCHg ОСН, Н

ОСН, OC,Н, ОСгНэ осн вЂ” О-СН,вЂ”

ОСНз

Вг

| Н вЂ” О вЂ” С

SC Н, осн

ОСтНт

СНз

Н лс С4нр и-СэНт осн

ОСНз

СНз

С! вЂ” О вЂ” С

О-н-СлНр

Ьснз

Зснз

scí

scí, ОСНз

ОС,Н, ОСНз, з

С! (OcrH7 ! Н Н

СНэ Н

Яснз Н осн, осн, Cl Вг

F Н вЂ” О вЂ” CH СНг вЂ” ОвЂ” вЂ” О вЂ” СНг вЂ” ОвЂ”

SCHç Н

Cl Н

ОСтНт ОСНэ

OCHз Н

Эснэ H

Н H

Вг Н

SC-Í,; С.Н, ! CH3 СНз

Тэбоица! н н н н н н н

, осн, осн, н осн, н н н н н н н осн, Br с! н н

Вг н н

Н н н н н н с! осн, ОСНз

Й н н

SCH, н

Н н н

Н н

Н с! н н

Н н

638261

Таблица 2

Температура реакций, С

Растворитель, л л

Количество этилата, люль

Время реакции, Диэтилоксалат, коль

Этилат

20 2

25 2

КОСгНг 0,06

11а ОСгНа, 0,04

160

0,06

160

0,06

150

МаОСгН5

NaOCgHs

0,04

150

22 2

0,02

Формула изобретения

N -С001

I15

30 о014Н

1 1Н2

Составитель А, Орлов

Техред С. Антипенко

Редактор Л. Новожилова

Корректор И. Симкина

Заказ 1!35/22 Изд. ¹ 354 Тираж 517 Подписное

11ПО Государственного комитета СССР по дел".ì изобретений и открытий

113035. Москва, М(-35, Раушская наб., д. 4,5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Пример 3. Аналогичные результаты получают при замене этилата натрия эквимолярными количествами этилата калия.

Пример 4. Этиловый эфир 7,8-димстоксипиримидо (4,5-b) хинолин - 4 (ЗН) - он-2карбоновой кислоты.

1. Способ получения эфиров пиримидо (4,5-b) хинолин-4 (ЗН) -он-2-кар боновой кислоты общей формулы 1

10 где R вЂ” С вЂ” С4-алкил;

К вЂ” водород, С1 вЂ” С4-алкил или фенил; два заместителя из Кг, Кэ, R4 и Ка вЂ” водород, С1 вЂ” С4-алкил, галоид, бензилокси-, ме- 20 тилтио- или бензилтиогруппа, а остальные являются водородом, С вЂ” С4-алкилом, С вЂ”

С4-алкоксилом или галоидом, или Кг и Кз, R и R4 вместе образуют метилендиоксиили этплендиоксигруппу, 25 путем взаимодействия амида 2-аминохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы II где R вЂ” К5 имеют указанные выше значе- 35 ния, с диалкилоксалатом при повышенной температуре в инертном растворителе в присутствии алкоголята, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса 40

Диэтилоксалат подвергают взаимодействию с амидом б,7-диметокси-2-аминохинолин-3-карбоновой кислоты в этаноле в присутствии соответствующего этилата в течение времени, при температуре и молярных соотношений реагентов, указанных в табл. 2. и увеличения выхода целевого продукта, процесс проводят при 25 вЂ” 50 С при соотношении 1 вЂ” 3 моль диалкилоксалата на

1 моль амида 2-аминохинолин-3-карбоновой кислоты в присутствии 2 вЂ” 3 моль алкоголята, а в качестве растворителя используют

С вЂ” С4- а л ка пол.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве диалкилоксалата используют диалкилоксалат с одинаковыми алкилами.

3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют алканол с тем же количеством углеродных атомов, что и в алкиле диалкилоксалата.

4. Способ по пп. 1, 2, 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве алкоголята используют алкоголят на основе алканола-растворителя.

5. Способпопп.1 вЂ” 4,отличающийс я тем, что в качестве диалкилоксалата используют диэтилоксалат, в качестве растворителя вЂ” этанол, в качестве алкоголята этилат натрия и процесс проводят при комнатной температуре. б. Способ по пп. 1 вЂ” 5, отличающийс я тем, что амид 2-аминохинолин-3-карбоновой кислоты, диалкилоксалат и алкоголят используют в моля рном соотношении

1: 3: 3 соответственно.

Источник, информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент Бельгии № 813571, кл. С 07 D, опублик. 1974.