Способ получения производных бензамида или их солей

 

щ 64Ы57

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.06.76 (21) 2366253/23-04 (23) Приоритет — (32) 10.06.75 (31) 75/18001 (33) Франция (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (51) М.К .

С 07С 103/84//

С 07D 207/08

С 07D 295/00

Государственный комитет (53) УДК 547.587.1..07 (088.8) ко делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.01.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Мишель Леон Томике, Жерар Бюльто, Жак Аше и Жан-Клод Манье (Франция) Иностранная фирма

«Сосьете д Этюд Сьянтифик э Эндюстриель де л Иль-де-Франс» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАМИДА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ вЂ” СН,СН,N(C,Í,)СН,СН,ОН, \ — ск сн сн 2н ъчсн ск он, / сов

0А

". сомни

ОА

1

Изобретение относится к способу получения новых производных бензамида или их солей, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных бензамида, имеющих в заместителе W только алкильные заместители, взаимодействием соответствующей бензойной кислоты или ее реакционноспособного производного с амином (1).

Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения новых производных бензамида, имеющих в заместителе W оксиалкильные или ацетильные . группировки, обладающих ценными фарма- 15 кологическими свойствами, основанного на известной в органической химии реакции.

Поставленная цель достигается способом получения производных бензамида общей формулы 1 20

2 где А — алкил с 1 — 5 атомами С;

Y — водород, амина- или нитрогруппа, Z — водород, галоген или группа сульфамоил или С| — Се алкилсульфонил.

W — выбирают из группы в которой R представляет собой ацетил, алканол с 2 3 атомами С или их бензгидрольный простой эфир, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы П где D — галоген, окси- или алкоксигруппа, а А, Y, Z указаны выше, 64555 подвергают взаимодействию с амином общей формулы Ш

H2NW, Ш где W указан выше, при температуре от комнатной до 160 С, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли, процесс лучше вести в присутствии растворителя, в случае D — оксигруппа, процесс обычно ведут в присутствии конденсирующего средства, например четыреххлористого кремния, пятиокиси фосфора или карбодиимида, В качестве растворителей, инертных при реакции амидирования используют, например спирты, многоатомные спирты, бензол, толуол, диоксан, хлороформ, диметиловый эфир диэтиленгликоля. В качестве растворителя можно использовать также избыток амина, используемого в качестве сырья. Реакционную смесь при амидировании целесообразно подогревать, например, до точки кипения употребляемого при этом растворителя, Для образования солей можно использовать минеральные или органические кислоты, например соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, щавелевую, уксусную, винную, лимонную, метансульфоновую, либо галоидангидриды или алкилсульфаты — при этом образуются четвертичные аммониевые соли.

Пример 1. N- (1- (2 -Оксиэтил) -2-пирролидинилметил) -2- метокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл вносят 48 г этилового эфира 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 17 г воды и 32 г 1-(2 -оксиэтил) -2-аминометилпирролидина. Смесь нагревают на водяной бане до тех пор, пока отобранная проба не растворится полностью в разбавленной уксусной кислоте. После охлаждения раствор разбавляют 300 мл воды.

Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой, сушат при 40 С. Полученный бензамид очищают переведением в ацетат с последующим выделением свободного основания, Получают 39 r N- (1- (2 -оксиэтил) 2-пирролидинилметил)-2- метокси -5- сульфамоилбензамида; выход 59О/о, т. пл. 135 — 136 С.

Пример 2. Хлоргидрат N- (1- (3 -оксипропил) -2-пирролидинилметил) -2-метокси-5этилсульфонилбензамида.

В колбу на 250 мл вносят 38,8 r метилового эфира 2-метокси-5-этилсульфонилбензойной кислоты, 13,5 мл воды и 28,4 г 1-(3 оксипропил) - 2 - аминометилпирролидина.

Смесь нагревают 10 ч при 85 — 90 С. Остаток после упарки растворяют в 300 мл этанола и раствор подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 1. После добавления тетрагидрофурана отфильтро«вывают выпавшие кристаллы, промывают и сушат в сушильном шкафу пои 50 С. Пере5

З0

55 кристаллизацией из пропилового спирта получают 35 г хлоргидрата N-(1-(3 -оксипропил) - 2 - пирролидинилметил)-2 -метокси-5этилсульфонилбензамида; выход 55,5 /о, т. пл, 184 — 186 С.

Пример 3. N- (1 -Ацетил-2 -пирролидинилметил) -2-метокси - 5 - сульфамоилбензамид.

Аналогично примеру 2 из 48 г этилового эфира 2 - метокси - 5- сульфамоилбензойной кислоты и 31,5 r N-ацетил-2-аминометилпирролидина получают 34,5 r N-(1 -ацетил-2 пирролидинилметил) -2-метокси-5-сульфамоилбензамида; выход 52,5o ; т. пл. 204 С.

Пример 4, N-(Х-этил-N -(2 -оксиэтил)аминоэтил) -2- метокси-4-амино-5-хлорбензамид.

В колбу на 250 мл вносят 6,1 r 2-метокси4-амино-5-хлорбензойной кислоты и 8 r

N-этил-N-2 -оксиэтилэтилендиамина. Смесь нагревают до 100 С, затем вносят 6,5 r фосфорного ангидрида. Смесь нагревают до

110 С, затем температуру быстро повышают до 150 — 160 С. Дают при этой температуре получасовую выдержку, охлаждают до

100 С и приливают 100 мл воды. После полного растворения добавляют едкий натр.

Смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок, который промывают водой и сушат.

Получают 6,6 г N- (N -этил-N - (2 -оксиэтил) -аминоэтил) -2-метокси-4-амико-5-хлорбензамида; выход 69,8 /о., т. пл. 111 — 112 С.

Пример 5. N - (1 - (2 - Бензгидролоксиэтил) -2 - пирролидинилметил) -2 - метокси-5сульфамоилбензамид.

В колбу на 4 литра вносят 99 г 1-(2 -бензгидролоксиэтил) -2- аминометилпирролидина и 500 мл метнлэтилкетона. Смесь охлаждают до 15 С и вливают раствор 80 г 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида в 1500 мл метилэтилкетона. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством метилэтилкетона и сушат. Полученный хлоргидрат подщелачивают при нагревании аммиаком и дают выкристаллизоваться при охлаждении. Кристаллы отфильтровывают, промывают, сушат в сушильном шкафу при 50 С. После перекристаллизации из этанола, фильтрации через активированный уголь и сушки получают 88 r N - (1 - (2 - бензгидрилоксиэтил)-2 - пирролидинилметил)-2-метокси -5сульфамоилбензамида; выход 52,6О/о, т. пл.

124 С.

Пример 6. 1- (2 -Метокси-4 -нитробензамидопропил) -4-оксиэтилпиперазин.

В литровую колбу вносят 45 г 1-(2 -оксиэтил) - 4 - (3 - аминопропил) - пиперазина, 180 мл хлороформа, приливают раствор 51 r

2-метокси-4-нитробензоилхлорида при 5—

10 С. По окончании приливания смесь доводят до комнатной температуры и нагревают в течение 1 ч до 40 — 45 С. После прилива 645557 ния воды хлороформ отгоняют. Полученнь1й раствор фильтруют через активированный уголь и осаждают основание бензамида..внесенйем 50 г поташа. После декантации вещество растворяют в хлористом метиле и водный раствор экстрагируют хлористым метиленом.

После сушки экстракта над поташом растворители отгоняют под вакуумом. Получают бензамид в виде масла, которое очища- 10 ют переводом в хлоргидрат и обработкой аммиаком. Получают 59 г 1-(2 -метокси-4 нитробензамидопропил) - 4 - оксиэтилпиперазина в виде масла; выход 67,2%. Чистота (титрованием в неводной среде хлорной 15 кислотой) 97,8%.

П р и мер 7. Хлоргидрат N-(1-(2 -оксиэтил) -2 - пирролидинилметил) -2 - метокси-5этилсульфонилбензамида.

В колбу на 500 мл вносят 39 r 1-(2 -окси- 20 этил) -2-аминометилпирролидина, 250 мл метилэтилкетона, и, поддерживая температуру в интервале от 5 до 10 С, прибавляют 70 г

2-метокси -5- этилсульфонилбензоилхлорида.

Перемешивают в течение ночи. Выпавшие 25 кристаллы отсасывают, промывают метилэтилкетоном и сушат при 45 С. Перекристаллизовывают из 200 мл этанола при

95 С. Получают 73 r хлоргидрата N-(1-(2 оксиэтил) -2-пирролидинилметил)-2-метокси30

5-этилсульфонилбензамида; выход 66,5%; т. пл. 175 — 178 С.

Пример 8. N (N -этил-№(2 -оксиэтил)аминоэтил) -2- метокси - 5-сульфамоилбензамид.

В колбу на 250 мл вносят 78 г этилового эфира 2- метокси - 5- сульфамоилбензойной кислоты, 27 мл воды и 51 r N-этил-N-оксиэтилэтилендиамина. Смесь нагревают 10 ч на водяной бане. После разбавления рас40 твора выкристаллизовывается основание бензамнда. Его очищают переводом в хлоргидрат и переосаждением основания после приливания аммиака. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой до удаления 45 ионов хлора и сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают 66 г N-(N -этил-N -(2 оксиэтил) -аминоэтил) - 2 - метокси-5-сульфамоилбензамида; выход 64%; т. пл. 149—

150 С. 50

Пример 9. Хлоргидрат N-(1-(3 -оксипропил) -2-пнрролидинилметил) -2-метокси-5сульфамоилбензамид.

В колбу на 250 мл вносят 38,9 г этилового эфира 2- метокси-5-сульфамоилбензойной 55 кислоты, 13,5 мл воды и 28,4 г N-1-(3 -оксипропил) -2-аминометилпирролидина. Смесь нагревают 10 ч при 80 С. После охлаждения приливают 100 мл бензола и растворители отгоняют. Смесь охлаждают, прилива - 5б ют 500 мл воды, Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат в шкафу при 50 С. Получают 40 г N- (1- (3 -оксипропил) - 2 - пирр олиди пил метил) -2 - мето- кси-5-сульфамоилбензамида. Выход 72%, 65

Вензамид переводят в: хлоргидрат растворением в абсол. э1айоле н.обрабатывают 50 мл

25%-ного этанольного раствора хлористого водорода. Полученные крнсталлы перекристаллизовывают из метанола, Получают

38 r хлоргидрата ¹ (1- (3 -оксипропил) -2пирролидинилметил) -2- мегокси-5-сульфамоилбензамида; выход 62,2%; т. пл. 226—

229 С.

Пример 10. Дифосфат 1-(2 -метокси-4 аминобензамидопропил)-4 - оксиэтилпиперазина.

В колбу на 250 мл вносят 2,8 г 2-метокси4-аминобензойной кислоты, 3,4 r 1-(2 -оксиэтил) -4- (3 -аминопропил) -пиперазина, 60 мл пиридина и 2,3 г четыреххлористого кремния. Смесь нагревают 3 ч при температуре кипения. Пиридин отгоняют под вакуумом.

Приливают 30 мл воды, затем соляную кислоту до рН 1. Смесь нагревают до кипения, фильтруют, проверив, что раствор остался кислым, затем при нагревании приливают аммиак. После охлаждения декантируют.

Получают 3,9 r 1-(2 -метокси-4 -аминобензамидопропил) -4-оксиэтилпиперазина; выход

69,6%. Степень чистоты (титрование в неводной среде) 97,5%.

Полученное основание растворяют в спирте и добавлением фосфорной кислоты переводят в фосфат. Полученный дифосфат кристаллизуется с 3 молекулами воды. Получают дифосфат 1- (2 -метокси-4 -аминобензамидопропил) -1- оксиэтилпиперазина; т. пл.

144 †1 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензамида общей формулы

00NHW оА

Э

К где А — алкнл с 1 — 5 атомами С;

Y — водород, амино- или нитрогруппа, Z — водород, галоген или группа сульфамоил или С вЂ” С алкилсульфонил.

W — выбирают из группы — CH,СН,N(C,Н,)СН,СН,ОН, Г

СН СН2СК К МСН СК ОН

2 2 ь г.

R в которой К представляет собой ацетил, алкайол с 2 — 3 атомамй С или их бензгидрольный простой эфир, йли их сблей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

645557

СОР

ОА.

3 1t

Составитель В. Ковтун

Техред С. Антипенко

Корректоры: О. Тюрина и Л. Брахнина

Редактор Л. Герасимова..- Заказ 2708/15 - Изд. № 157 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 т где 0 — галоген, окси- или алкоксигруппа, а А, Y, Z указайы выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Ш

H NW, где W указан выше, при температуре от комнатной до 160 С, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии растворителя.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся

5 тем, что в случае D — оксигруппа, процесс ведут в присутствии конденсирующего средства, 4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего сред10 ства используют четыреххлористый кремний, пятиокись фосфора или карбодиимид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии № 468377, кл. С 07d

15 27/04, опублик. 1969.