Способ получения замещенных гетероциклом производных 5сульфамоилбензойной кислоты

 

Соуоз Советски»

Социалмстммескм» ееесут ублажи

"у634664 у т с

Р

Ф т

{6Ц Дополнительный к патеиту(22) Заявлеиц25.04.75 (21) 2128796/23-04 (23) Приоритет - (32) 25,04, 74 (31) р 2419970.0 {33у ФРГ (43) Опубликовано25.11,78,6куллетень Ие 4Э (g$) Дата опубликования описания 28.11,78

Гввудератвекквуй квмктет

СССР ев делам кзебретеккй к 0TKpblTNN

Иностранцы

Дитер Борманн, Вульф Меркель, Роман Мушавек и Дитер Манна (И-Г) (72) Автори изобретения

Иностранная фирма

Хехст АГ (ИГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗЛМЕЦЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОМ

ПРОИЗВОДНЫХ 5-СУЛЬФЛМОИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

О-R4 9 -VP 0-К4 &О К4 или 1 4 Р5 где Я4 озпачает фенильный радикал, незамещенный ипи замещенный атомом галогена, оксигруппой, аминогруппой, трифторметилом, алкил- или дналкиламиногруппой, алкипьной ипи алкоксигруппой с. числом углеродных атомов 1-4, неразветвленный или разветвленный алкнльный радикал с числом углеродных атомов 1-4; д - атом водорода, причем группа

NR4R может означать также насыщенное гетероциклическое. 5-6- чпенное кольцо, разорванное при необходимости атомами кислорода, азота ипи серы;

/ Л.

2 2

2 Г

10 я означает ненасыщенную в случае необходимocTB алкипеновую цепь с числом углеродных атомов 2-3, которая может быть разорвана атомами кислорода игпи серы нпи которая может быть замещена атомами гапогена и/или неразветвпенной илн разветвленной низшей алкильной или фенильной группой, или A ознаПредлагается способ получения не описанных в литературе замешенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы (1)

240 8 СОСЯ. 1 а где радикалы Б1 и я являются одинаковыми или различными и означают атом .П водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов 14; — атом водорода, неразветвпенный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомЬв 1-4; 20

Х означает атом галогена, бензипьный радикал, незамещенный ипи замещенный в фенильном ядре атомом гапогена, окси-, амино-, низшей алкипьной или низшей алкоксигруппой, или одну из групп 25 (5т) М. Кл.

С 07 Q 207/04

С 07 П 200/00

С 07 Q 295/00

С 07 С 147/107

С 07 С 147/12 (53) УДК 547,74a

867 4 07 (088 8) ljg 4 (>+4 чает о-фениленовый рацик ровку

Y ал или группигце У вЂ” простая связь или алкилеиовая группа с числом углеродных атомов

1»4;

1 и Я7 являются одинаковыми или различными и означают атом водорода >0 или алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4,. или их солей, обладающих физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине.,l5

Целью изобретения является синтез новых производных сульфамоилбензойной кислоты, обпадающих биологической активностью.

Предлагаемый способ, основанный на 20 известной в органической химии реакции восстановления лактамов и имидов комплекснымии 6орги цри дами заключается B том, что 3 — замешенное производное сульфамоилбензойной кислоты общей формулы -5

X ()

1 нор сооа

BR где,, Я„, А и Х имеют указанные значения, причем окси-, амино-, или 35 меркаптогруппы блокированы B случае необходимости обычными защитными группами; означает два атома водорода или атом кислорода, 40 восстанавливают в присутствии кислот

Льюиса борводородами или комплексными гидридами бюра в среде инертного органиD ческого растворителя при 0-70 С ии, в случае необходимости в соединениях общей формулы 1 гидрируют двойные связи или путем реакций отщепления вводят двойные связи и/или этерифицируют свободные карбоновые кислоты общей формулы 1 (P> -Н) с образованием сложных эфиров, .и/или переводят сложные эфиры карбоновых кислот общей формулы 1 путем гидролиза или реакций отщепления B карбоновые кислоты общей формулы1(Р )Н), и/или путем отщепления защитной груп- пы высвобождают окси-, амино-, или меркаптогоуппы, окисляют меркапто- или сульфинильные группы или алкилируют амино» группы, и/или перевоцят карбоповые кислоты общей формулы 1 (R> Н) путем обработки основаниями или кислотами в фар мацевтически переносимые соли.

Предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются те, в которых радикалы Р1 и h означают атом воцорода или если 1-Н, могут означать также низшую алкильную группу; 5 означает атом водорода, низшую алкильную группу; X означает бензильный радикал, группы O-,, QQ-R4, причем р4 имеет особое значенйе в качестве фенильного радикала, и фенильное ядро также во всех возможных положениях может быть одно- или многократно замешенным, например хлором, оксигруппой, трифторметилом, неразветвленным или разветвленным алкильным радикалом с числом углеродных атомов

1-3, алкиламиногруппой, циалкиламиногруппой или алкоксигруппой с числом углеродных атомов 1-2; А означает ненасыщенную в случае необходимости алкиленовую цель с числом углероцных атомов 1-2, которая может быть одно- или многократно замещена атомами гапогена, фенильным радикалом или низшим алкильным радикал Рм.

Предлагаемым способом неожиданно удалось осуществить восстановление производных сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2 борводородами или комплексными гидридами бора в присутствии кислот Льюиса без изменения другихгрупп в молекуле. При такой технологии конечные продукты получаются с отличными выходами.

Используемые в предлагаемом способе производные сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2 могут быть получены различными способами, В частности, производное 3-имидо-5-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2(2, =О) получают из известных в литературе производllblx 3-амино-5» сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 3, в которой радикалы 4<, R g> и X имеют указанные значения, поцвергая эти ампносоедпнения взаимодействию со способными к имидообразованию производными дикарбоновых кислот общей формулы 4, в которой А имеет указанные значения;, - атом кислорода; l означает активную группу, предпочтительно атом галогена, триалкиламмониевую группу или радикал OPi) активированного сложного эфира. Для этой реакции ацилирования окси-, амино-, и/или меркаптогруппы в других положениях

634(364

+К- С=о

СООВ

Я ,М02S

2 (3)

1Π— Я=*С О я

45

«ЗО &

СН вЂ” 1

Х 1

NO Я

55 молекулы должны быть блокированы обычными защитными группами.

1 !

МО 3 СООТГ

R (2)

Дикарбоновые кислоты, которые мокнут быть переведены в их галогениды, представляют собой, в частности, янтарную кислоту, метилянтарную кислоту, 2,3-диметилянтарную кислоту, глутаровую кислоту, 2-метилглутаровую кислоту, фталевую кислоту, цис-циклопропандикарбоновую g5 кислоту, циклобутан-1,2-цис-дикарбоновую кислоту, циклогексан-1,2-цис-дикарбоновую кислоту, бромянтярную кислоту или дигликолевую кислоту. Взаимодействие этих производных дикарбоновых кислот с амино- 30 соединениями общей формулы 3 осуществляется при условиях известной реакции

Шоттена-Баум ана. . Могут быть использованы также ангидриды этих дикарбоновых кислот. Обра- 5 зующиеся сначала во многих случаяхпроизводные карбоновых кислот формулы 5 . переходят с отщеплением воды непосредственно в имидосоединения обшей формуль1 2.

40 (5) г

o=e = о

Взаимодействие можно легко контрс лировать методом тонкослойиой хроматографии. В зависимости от выбор» условий реакции, в частности пр» нагревании рео акционной смеси до температур 150-250 С, получают продукты с замкнутым циклом с высокими выходами, Ангидрид используется предпочтительно в большом избытке, например в двой» ном или тройном избытке, и реакция осуществляется в отсутствие растворителя.

Если применяют ангидриды ненасыщенных дикарбоновых кислот, например малеиновый ангидрид, то при взаимодействии с аминосоединениями общей формулы 3 при

150 250 С при сплавлении образуется вязкое масло, которое спустя некоторое время переходит с отщеплением воды в ненасыщенные имидосоедииения общей формулы (6)

"1

-ЗО Я С003

Где радикалы Р Б2 Р Å е Ц7 и

X имеют указанные значения.

Двойная связь этого имидосоединения допускает большое число реакций, например ее можно гицрировать, причем образуются имидосоединения общей формулы

2, в которой Е означает ятом кислорода, а А - этиленовую группу.

Исходные соединения общей формулы

2, в которой с означает двя атома водорода, ь|огут быть получены различными способами, в частности из аминосоединений общей формулы 3 путем взаимодействия с д -замешенными производными карбоновых кислот общей формулы 4, в которой Z означает два атома водорода, согласно условиям реакции Шоттена-Баумана и последующей циклизации образо» вавшихся амидосоединений общей формулы (7)

R1 ъХО 8 СООВ

Я 3 с отщеплением Н-j, .

В качестве примеров таких»роизводных карбоновых кислот общей формулы 4

63466 следует назвать хлорид 40 -хлорпропионовой.кислоты, бромид Я -хлорпропионовой кислоты, хлорид Я -хлормасляной кислоты, хлорид Ы -броммасляной кислоты, фениловый эфир <д -броммасляной 5 кислоты, хлорид хлорида триметиламмониймасляной кислоты.

Необходимые для отщецления группировки Н - основания представляют собой предпочтительно третичные органичес- О

10 кие основания, например пиридин, триэтиламин или И, К вЂ” диметиланилин, которые используются в стехиометрическом количестве или в большем избытке, например одновременно в качестве растворителя, При осуществлении предлагаемых реакций могут быть при необходимости использованы амино-, или же имидопроизводные в форме свободных кислот или в форме со- . лей, препятствующих их восстановлению, например в форме солей щелочных или ще лочноземельных металлов.

Для получепия особенно чистых продуктов реакции с высокими выходами предпочтительно применять для восстановления сложные эфиры 5-сульфамоилбензойной кислоты.

Сложные эфиры могут быть получены известными способами из кислот, В качестве сложных эфиров предпочтительны, в частности, низший алкиловый эфир с числом углеродных атомов 1-4, например метиловый, этиловый, пропиловый, бутпловый, а также трет-бутиловый эфир.

В качестве восстановителей используют комплексные гидриды бора или диборан в присутствии кислот Льюиса, При восстановлении лактамов общей формулы 2 (",„„-2H} можно применять диборан в присутствии кислот Льюиса. Наоборот, имиды (0)

° ло с целью получения хороших выходов требуют примене щя комплексных гидридов бора в присутствии кислот Льюиса. Восстановители прн собг >дении соответствующих

45 защитных мероприятий например за счет применения азота в .качестве ипертного газа, могут быть введены в реакционную смесь. При использовании диборана его для осуществления реакции проще погло50 щать в растворителе и применять этот раствор для восстановления. В качестве растворителей могут быть использованы простые эфиры, например тетрагидрофуран или диэтиленгликольдиметиловый эфир.

В качестве комплексных гидридов бора

55 употребляют, например, боргидриды щелочных металлов, в частности боргидрид лития, боргидрид натрия или боргидрид ка4 Я лия, или боргидриды щелочноземельных металлов, в частности боргидрид кальция, но также и боргидрид цинка или боргицрид алюминия. Эти боргидриды при добавлении кислот Льюиса восстанавливают, как неожиданно оказалось, имеющиеся в соответствующих молекулах амино- или же иминогруппы без существенного нарушения функции сложных эфиров карбоновой кислоты.

В качестве кислот Льюиса используют предпочтительно хлорид алюминия, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, хлорид кобальта (Н), хлорид железа (Ш), хлорид серебра (Х, хлорид цинка и трехфтористый бор и его адцукты, например эфират трехфтористого бора, При этом при взаимодействии эфирата трехфтористого бора, например с боргидридом натрия, диборан может образовываться <и 9i tu .

Для достижения особенно высокой сте-. пени превращения и получения особенно чистых конечных продуктов предпочтительно используют кислоту Льюиса вместе с соединениями общей формулы 2 .и вводят комплексный боргидрид, Особенно благоприятным является использование кислоты Льюиса в избытке, а комплексного боргидрида - и, по крайней мере, стехиометрическом количестве в расчете на подлежащую восстановлению амидогруппу.

Так благоприятных результатов достигают, если, например, в случае тетрахлорида титана вводят трехкратное стехиометрическое количество боргидрида натрия, тогда как при использовании эфирата трехфгористого бора комплексный гидрид бора может быть использован в стехиометрическом количестве в расчете на соответственно подлежащее восстановлению число ам и дог рупп..

Для осуществления восстановления не имеет значения, применяются ли подлежащие восстановлению соединения в качестве имидосоединений общей формулы 2 (3 "-О) или в качестве амидосоединений (> з:2Н). Имидосоединения, как неожиданно оказалось, переходят до одностадийной реакции. непосредственно в производные сульфамоилбензойной кислоты общей формулы l, Восстановление осуществляют в растворителе, В качестве растворителей предпочитают тетрагидрофуран или диэтиленгликольдиметиловые эфиры (диглимы). Растворитель, в котором осуществляется восстановление, может быть таким же, как раст634664

10 ворнтепь, в котором растворен восстановитепь, но может и отличаться от него.

Восстановление может осуществляться в широком диапазоне температур, оно может протекать при комнатной ипи нескопь- 5 ко повышенной температуре. Так как вторичные амиды реагируют с дибораном а пактамы с дибораном и кислотой Льюиса. предпочтительно при слегка повышенной о температуре (40-60 ), восстановление 10 комплексными гидридами бора и киспотами Люьиса особенно в случае имидов протекает часто при очень благоприятных усо повиях (при 0-20 С).

Если приемлемо несколько более продолжительное время реакции, то процесс восстановления может осуществляться на холоду. Продолжительность восстановления зависит От использованных реакционных компонентов и выбранной температуры.

По предпочтительному варианту осуществпения способа производное 5-супьфамоип« бензойной кислоты общей формупы 2 приготавливают в инертном растворителе вместе с кислотой Льюиса и добавляют раст вор комплексного гидрида бора при необходимости суспензию комплексного -гидрида бора, в таком же ипи другом растворителе при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение корот- кого промежутка времени. Комплексный гидрид бора может быть непосредственно добавлен также в твердом виде. Дпя ускорения взаимодействия реакция может быть 5 осуществлена в случае необходимости так- "5 же при более высокой температуре ипи после окончания добавления восстановителя может проводиться нагревание в течение о примерно 1 ч до 40-70 С.

Другой вариант осуществления заключается в том, что приготавливается подлежащее восстановлению соединение вместе с комплексным гидридом бора и добавляется при комнатной температуре кислота

Льюиса. B. качестве комплексного гидрида бора применяют, в частности, боргидрид натрия. В этом случае также может оказаться предпочтительным (дпя достижения более быстрого взаимодействия) нагрео ванне в течение 1 ч до 40-70 С после окончания добавления кислоты Льюиса.

Протекание реакции можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии по наступлению интенсивной светло-гопу бой фпюоресценции (в области 366 нм) образующегося соединения общей формулы

1. При восстановлении можно в случае необходим ости производить совместное восстановление двойных связей, имеющихся в группе А.

Конечный продукт может быть выделен различными путями, Предпочтительный метод разделения заключается в том, что из раствора продукта реакции в результате добавпения воды и небольших количеств кислоты удаляют возможно еще имеющийся восстановитепь и затем осаждают полученные сложные эфиры 5-супьфамоипбензойной кислоты за счет добавпения растворителя, При использовании диэтиленгпикопьдиметиповых эфиров в качестве растворителя особенно пригодна вода. Образующиеся сложные эфиры 5-супьфамоилбенэойной кислоты общей формулы 1 в большинстве случаев практически количественно кристаппизуются с высокой чистотой.

В случае необходимости требуется вслед за этим снова высвободить имеющиеся защищенные защитными группами заместители в радикале Х производных сульфамоипбензойной кислоты общей формулы 1. В частности, q -оксигруппы попучают омыпением соответствующих ацетатов.

Также можно непосредственно получать

5-супьфамоипбензойные кислоты общей формулы 1 в результате того, что реакционную смесь после разложения избыточного количества восстановителя частично концентрируют, добавляют разбавленное основание и при необходимости нагревают в течение короткого времени. В качестве основания используют, например, раствор едкого натра 5-Супьфам оипбензойные кислоты общей формулы 1 могут быть выделены при-атом непосредственно в форме их солей. B результате подкиспения попучаются свободные киспоты. За счет гладкого протекания образования производных

3-имидо- нпи же 3-амидо-5-супьфамоипбензойной кислоты общей формулы 2 потучаются новые производные 5-супьфа оипбензойной киспоты обшей формулы 1с высокой чистотой и с высоким выходом на единицу реакционного объема в единицу времени, Восстановпение имндов ипи амидов с таким же успехом может быть осуществлено, если в С-Gцепи находятся заместители, которые легко отщепляются с образованием углерод- угперодной двойной связи.

Производные -3-пирролидина могут быть известным способом подвергнуты химическому превращению, например их

634664 можно подвергнуть каталитическому гидрированию до образования замещенных s положении 3 гетероцикла производных сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 1, в которой А означает этиленовую группу, или можно осуществить обычные реакции присоединения.

8 сочетании с приведенным предлагаемым способом можно при необходимости в соединениях общей формулы 1 проиэвес- 16 ти гидрирование имеющихся двойных связей известным путем, причем используют каталитическое гидрирование. Наоборот, за счет реакций отщепления может быть осуществлено последующее введение двой- Б ных связей, в частности посредством отщепаения галогенводорода от галогенированных соединений, посредством отщепления воды от оксисоединепий н посредством прочих обычных реакций отщепления.:2o

Если свободные карбоновые кислоты общей формулы 1 были вначале получены путем использования соответствующих исходных соединений, то их обычным путем переводят ь сложные эфиры. Для этого 25 применяют спирты общей формулы

ОН где р имеет указанные значения, или же их функциональные произвоц30 ные или Осуществляют этерификацйю другим известным способом. Наоборот, полу-. ченные вначале сложные эфиры карбоновой кислоты Общей формулы 1 могут быть переведены в соответствующие свободные, 5 карбоновые кислоты. Для этого используют, г

В частности, гидролиэ нли в подходящих случаях гидрогенолиз или прочие реакции отщцепления. Например, алкиловые эфиры посредством щелочного гидролиэа или

* 40 трет-оутнловые эфиры посредством отщепления изобутнлена могут быть расщеплены при Обработке трифтОруксусной кислотой.

Свободные карбоновые кислоты путем

45 взаимодействия с соответствующими Основаниями, например с гидроокпсямп щелочных или щелочноэемельных металлов или гидроокисью аммония, или карбонатами щелочных или щелочноземельных металлов, M или карбоиатом аммония, могут быть переведены в их фармацевтически переносимые соли. Наконец, возможно получение предлагаемых соешшений общей формулы 1 посредством того, что на последней стадии. реакции высвобождается одна из Обычных защитных групп для окси-, амино-, или меркаптогрупп, причем ацилированные оксигруппы гидролизуют обычным путем, Защитные группы для окси-, амино- или меркаптогрупп требуются, в частности, при получении исходных соединений общей формулы 2, чтобы избежать ацилирования производных карбоновой кислоты общей формулы 2 в нежелательных местах. В этом случае предлагаемую реакцию восстановления осуществляют при использовании . защищенных окси-, амино-. или меркаптосоединений и только вслед за восстановлением производят отщепление защитных групп, как описано выше.

Пример 1.

А, Метиловый эфир 3-нитро-4-фенокси-5-сульфамоилбенэойной кислоты.

34 г (примерно 0,1 моль) 3-нитро--4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 150 мл метанола и нагревают до кипения. Затем медленно прикапывают 5,4 мл концентрированной серной кислоты и смесь нагревают в течение 10 ч с обратным холодильником. При охлаждении кристаллизуется метиловый эфир 3-нитро-4-фенокси-5- сульфамоилбензойной кислоты. Он может быть перекристаллизован иэ смеси метанол/ацетон о

У т. пл. 181-182 С.

E. Метиловый эфир 3-амино-4-фенокси5-сульфамоилбензойной кислоты, 35 r (примерно 0,1 моль) метилового эфира 3-нитро-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 150 мл метанола и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора (5-10%ного) в автоклаве при температуре 40О

50 С и давлении 100 атм. Осажденное аминосоединение переводят в раствор на паровой бане, добавляя ацетон, и отфильтровыBBIDT От скелетного никелевого катализатора. При охлаждении кристаллизуется чистый метиловый эфир 3-амино-4-фенокси5-супьфомоипбензойнай кислоты ст.пп.179 С.

В, Метиловый эфир 3- Ц -сукцинимидо4-фенокси-5-сульфам оилбензойной кислоTbI

16,1 г (0,06 моль) метилового эфира 3-ами но-4-фен Окси-5-сульфам оилбензойной кислоты растворяют в 150 мл абсолютного диоксана и нагревают до кипения. Затем прикалывают при интенсивном .Перемещивании равномерно, однако раздельно раствор 11,6 г (0,075 моль) дихлорида янтарной кислоты в 50 мл абсоаютного ацетона и раствор 8 ма пиридина в 50 мл абсолютного ацетона и нагревают с обратным холодильником. Спустя примерно 2 ч реакция заканчивается, 14

1 ч на водяной бане. Из прозрачного раствора при интенсивном перемешивании с помощью 2 н. раствора соляной кислоты осаждают 3- М -пирролидино-4-фенокси-5. сульфамоилбензойную кислоту. Практичес ки чистый сырой продукт может быть перекристаллнзован из смеси метанолl вода. Получают желтоватые пластйнчатые

О частицы с. т. пл. 225-227 С (при разложении}.

Данные ЯМР-спектра (Д -ДМСО, 60 Mr@, ТМС}, ч,/млн; 8 1,67 (квази-с

4Н),Ь 3,21 (квази-с, 4Н},S 6,6-8,0 (м, 9Н).

ПримерЗ.

А. Метиловый эфир 3-Й -глутарнмидо-4-фен окси-5-вульфам Ои лбе нз ойн Ой ки слоты.

16,1 г метилового эфира 3-амино-4-фенокси-5-сульфам оилбензойпой кислоты раствОряют в 150 мл абсолютного диоксана и нагревают до кипения. Затем при интенсивном перемешивании равномерно прикалывают раствор 16,8 г дихлорида глутаровой кислоты в 50 мл абсолютного ацетона и раствор 8 мл пиридина в

50 мл абсолютного ацетона и нагревают с Обратным холодильником, Спустя примерно 3 ч реакция заканчивается, Смесь концентрируют и поглощают в небольшом количестве метанола, По истечении короткого промежутка времени происходит кристаллизация метилового эфира 3- Я -глутаримидо - 4 -фенокси — " - сульфамоилбензойной кислоты. Он может быть перекристаллизован из гликольм оном етилового эфира. Получают белые кристаллы = т. пл. о

312-314- С (при разложении).

Б. Метиловый эфир 3- Ц -пипериднно.4--фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты.

15 г метилового эфира 3-М -глутаримидо-4-фенокси-5-сульфам Оилбензойной кислоты суспендируют в 200 мл диглима (диэтиленгликольдиметилсвого эфира) и добавляют 10 мл эфирата трехфтористого бора. Затем при интенсивном перемешиваHBH медленно прикапывают раствор 3 г боргидрида натрия в 150 мл диглима при комнатной температуре. После этого избыточное количество восстановителя разлагают небольшим количеством воды, раствор фильтруют и добавляют 500мл воды при перемешивании. Кристаллизованный метиловый эфир 3- Ц -пипернцино4-фенокси-5-сульфам Оилбенз Ойной кислоты может быть перекристаллизован из

634664

Смесь концентрируют и оставшийся маслянистый продукт поглощают в небольшом количестве метанола. По истечении короткого промежутка времени кристаллизуется метиловый эфир 3- И -сукцинимидо-4-фе- 5 нокси-5 ульфам оилбензойной кислоты.

Кристаллизацию полностью завершают в результате добавления небольшого количества воды. B результате перекристаллизации из смеси метано ь ацетон выделяо ют продукт с т, пл 270 С.

Или метиловый эфир 3-амино-4-фенок си-5-сульфамоилбензойной кислоты сплавляют с 2-3-кратным молярным ко личеством ангидрида янтарной кислоты в течение примерно 2 ч при 160 о

180 C. При охлаждении и добавлении -ме» танола кристаллизуется метиловый эфир

3- Ц -сукци ними до-4-фенокси-5- сульфам оилбензойной кислоты.

Г. Метиловый эфир 3- и -пирролидино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты.

12,3 г (0,03 моль) метилового эфира 3- Н -сукцинимидо-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют или же суспендируют в 100 мл абсолюного диэтиленгликольдиметилового эфира (диглима). К полученному раствору или ио суспензии добавляют непосредственно 9г эфирата трехфтористого бора и затем при комнатной температуре и интенсивном перемешивании прикапывают раствор 2,4 г (примерно 0,063 моль) боргидрида натрия

7 в 80 мл диглима.. Поскольку реакция про- " текает экзотермически, необходимо охлаждение ледяной водой. Реакция обычно заканчивается после прикапывания и короткого последующего перемешивания. . После этого избыточное количество вос. становителя разлагают небольшим количеством воды (вспенивание), растворфильтруют и .добавляют примерно 300 мл воды при перемешивании. Кристаллизованный метиловый эфир 3-Я -пирролидино-4-Фе45 нокси»5-сульфамоилбензойной кислоты перекристаллизовывают из метанола. Получают белые кристаллы с т. пл. 191-192 C.

Данные ЯМР-спектра (CDCC@, 60Мгц, TNC стандарт) ч./млн; 8 1,73 (м,4Н), В 3,26 (м,4Н) Ь 3,91(с,ЗН),8 5,0 (с, 2Н),S 6,6-8,0 (м, 7H).

Пример 2. 3-(Пирролидино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота 61 г метилового эфира 3- Ы -пирролидино-45S

-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты сусцендируют в 350 мл 1 н, раствора гидроокиси натрия и нагревают в течение

634664

15 спирта. Попучают бепые кристаппы с т. пп. 198-199 С.

Данные ЯМР-спектра (Д -QMCO, 60 Мгц, ТМС), ч./мпн: 8 1,1(квази-с, 6I-I), 5 2,86 (квази ; 4Н), Ь 3,93 (с; ЗН),8 6,7-8,1 ; 9Н) °

Пример 4. 3-К-Пиперидино-4— фенокси-5-супьфамоилбензойная кислота.

8 r метипового эфира 3-К -пиперидино-4-фенокси-5-супьфамоипбензойной кислоты суспендируют в 50 мп 1 н. раствора гидроокиси натрия и нагревают на водяной бане .до получения прозрачного раствора, Образовавшуюся 3-И -пиперидино-4-феиокси-4-супьфамоипбенэойную кислоту осаждают 2 н. раствором соляной кислоты и перекристаппизовывают из смеси метаноп/вода, Попрают белые кристаллы с т, пп, 258-260 С, Д нные ЯМР-спектра (Д -рМСО

6р Мгц, ТМС), ч,/мпн, 8 1,68(кв э, 6H), 8 2,9 (квази-с, 4Н). 8 6,65-8,2 (м, 9Н).

Прим ер5.

A. Метиповый эфир 3-И -фтапимидо-4-фенокси-5-супьфамоипбензойной киспоты.

16 r метипового эфира 3-амино-4-фенокси-5.-супьфамоипбензойной киспоты растворяют в 200 мп абсолютного диоксана и нагревают до кипения. Затем при интенсивном перемешивании равномерно прикапывают раствор 14 мп дихпорида фтапевой киспоты в 50 мп ацетона и раствор 9 мп пиридина в 50 мп ацетона.

Спустя 3 ч реакция заканчивается, Раст вор концентрируют, поглощают в небопьщом количестве ацетона и при интенсивном перемешивании прикапывают в смесь педяной воды и 2 н, раствора соляной кис-4о лоты. Метиповый эфир 3- Й -фтапимидо4-фенокси-5-супьфамоипбензойной кислоты осаждается в виде светпо-коричневого осадка. B резупЬтате перекристаппизнции иэ смеси метанол/ацетон/ вода nomчают белые кристаллы ст. пп.237 238 о

Б. Метиповый эфир 3-К -иэоиндопинип-4-фенокси-5-супьфам оипбензой ной кислоты.

16 r метипового эфира 3-Я -фтапимидо-4-фенокси -5-супьфамоипбензойной киспоты растворяют ипи же суспендируют в 150 мп дигпима и добавляют 12 мп эфирата трехфтористого борн, Затем при комнатной температуре прикапывают раст вор 3,6 r боргидрида натрия в 100 мп дигпямн и под ергнют последующему пео ремешивннию в течение. ЗО мин при ЯО С, При добавлении 400 мл воды происходит коагупяция смеси соединений. Кипятят с метанолом, причем метиповый эфир 3-К-изои н доли нип-4-фе н окси»5-супьфам оипбензойной кислоты не переходит в раствор. Его отсасывают и перекристаппизовывают из смеси н-бутаноп/диметипформамид Получают бепые иглы с т. пп.

268-272 С (при разложении).

Данные SIMP-спектра (Д, - ДМСО, 60 Мгц,. ТМС), ч./мпн: 8 3,92 (с, ЗН), О 4,66 (с, 4Н), 8 6,6-8,1 (м, 13Н).

Пример 6. 3-К -Изоиндопинип-4-фенокси-5-супьфамоипбенэойная кислота, 2,5 r метипового эфира 3- hl-изоиндопинип«4-фенокси-5-сульфамоипбензойной кислоты суспендируют в 50 мп 1 н, раствора гидроокиси натрия и нагревают нн паровой бане до образования прозрачного раствора, С помощью 2 н, раствора соляной кислоты осаждают 3-М -изоиндопинип-4-фенокси-5-супьфамоипбенэойную кислоту и перекристапизовывают ее из ледяной уксусной кислоты. Получают светло-желтые кристнппы с т. пп, 259261 (при разложении), Данные ЯМР-спектра (Д -QMCO, 60 Мгц, ТМС), ч./мпн,: 8 4,67 (c,4Н), Ь 6,6-8,0 (м, 13H).

Пример7.

А. Метиповый эфир 3-N -(2,4-диоксо-3-азабицикпо- (3,2,0) -гептано)-4-фенокси-5-супьфамоипбензойной кислоты.

8,1 г метипового эфира 3-амино-4-фенокси-5-супьфамоипбензойной киспоты перемешивают вместе с 6,3 r ангидрида цис-цикпобутан-1,2-дикарбоновой кислоты о и 5 мп щлгпима и нагревают до 180 C.

При этом происходит испарение дигпима, Расплав затвердевает в течение примерно 1 ч. Добавляют также метанол при нагревании, Твердая масса распадается на белую кристаллическую кашу, Кристаппический порошок отсасывают и перекристаппизовывают из гпикопьмонометипового о эфира, продукт плавится при 284-285 С.

Б, Метиповый эфир 3- Ц -(3-азнбицикпо- (3,2,0 -гептано-4 енокси-5-супьфамоипбензойной кислоты, 7 3 r метипового эфира 3-К -(2,4-диоксо-3-азабицикпо-(3,2,0)-гелтано}-4- фенокси«5-су п ьфа мои лбе нэой ной к испоты суспендируют в 70 мп дигпима и добавпяют 6 мп эфирнта трехфтористого бора.

Затем медленно при охлаждении пьдом прикнпывают раствор 1,5 г боргидридн натрия

634664

19

Пример 13.

А, Метиловый эфир 3-Я -(3-метилсукцийимидо) -4-фенокси-5-сульфам оилбенз ойная кислота.

16 г метилового афира 3-амино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и

15 г ангидрида 3-метилянтврной кислоты сплавляют с небольшим количеством диглима в открытой колбе и выдерживают B течение примерно 2,5 ч при приблиэитель- щ о но 180 С» При добавлении метанола кристаллизуется метиловый афир 3-Я -(3-метилсукциними до) -4-фенокси-5«супьфам оилбензойной кислоты. После перекристаллизации из гликольмонометилового афира по- 15 о лучают белые кристаллы с т. пл» 272 С.

Б. Метиловый эфир 3-Я -(3-метилпирролндино)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты.

17 г метиловрго эфира 3-, Я -(3-ме- 20 тилсукциними до) -4-фенокси-5-вульфам оилбензойной кислоты суспендируют в 150мл диглимв, К суспенэии добавляют 11 мл эфирата трехфтористого бора и затем при охлаждеж и льдом приквпывают раствор

3 г боргидрида натрия в 150 мл диглима. После прикапывания образующийся метиловый эфир 3- Я -(3-метилпирроли дино) -4-фенокси- 5-сульфам оилбензой ной кислоты осаждают водой. В результате перекристалпизвции из метанола получаv ют белые кристаллы с т. пл» 145 С.

Пример 14» 3- Я -(3-Метилпирролидино)-4-фенокси-5-сульфамоилбензой нвя киспотв. м3

9 г метипового эфира 3-Я -(3-метилпп р роли ди но) -4-фе нокси-5-сульфам оипбензойной кислоты нагревают нв водяной бане в 1 н» растворе гидробкиси натрия до образования прозрачного раствора Пос- о ле этого при комнатной температуре осаждают 2 н» раствором соляной кислоты 3" Я -(3-метилпирролидино)-4-фенокси-5

-сульфвмоилбензойную кислоту и перекри — стаплизовывают ее из смеси метиповый 45 афпр/вода, Получают бело-желтые крисо таплы с т, пп 206-208 С.

Пример 15.

А, Метиловый эфир 3-Я - малеинимидо-:, -4-фенокси-5-сульфвмоилбензойной кислоты.бо

16 г метилового эфира 3-амино-4фенокси-Ь-сульфамоилбензойной кислоты и 15 г малеинового ангидрида нагреваются eche с небольшим количеством диоо глима в открытой колбедопримерно 180 С-Ф

Спустя 3 ч производят охлаждение и добавляют метанол и небольшое количество воды. Метиловый эфир 3-Ц чвленними20 до-4-фенокср-5-сульфвмоилбензойной кислоты осаждают JlpH длительном стоянии»

После перекристаллизвции иэ метанола получают белые кристаллы с т. пл. 197198 С.

Б. Полученное на предыдущей стадии соединение посредством каталитического гидрироввния в присутствии скелетного никелевого катализатора или палладиевого катализатора на угольном носителе в диглиме, смеси уксусный эфир /диметилформвмид или ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре переводят в соответствующее соединение, которое согласно примеру 1 Г восстанавливают до метилового афира 3-пирролидино-4-фенокси-5-cóëüôàìоилбензойной кислоты.

Пример 16. Метиповый эфир 3N -пирроли дино-4-фенокси-5-сульфвм оилбензойной кислоты.

4, 1 г метилового эфира 3-К -сукци ними до-4-фе нокси-5-супьфам он лбе нзойной кислоты растворяют в 40 мп диглима и добавляют 2,5 мл тетрахпорида титана. Затем медленно при комнатной температуре прикалывают раствор 1,1 г боргидрида натрия в 30 мл диглима и производят дальнейшее перемешивание еще в течение примерно 1 ч»

Образовавшийся метиловый эфир 3-Ц пирролидино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты осаждают водой и перекриствллизовывают иэ метанола. Выделяо ют продукт с т. пл» 191 С.

Пример 17.

А. Метиловый эфир 4-хлор-3-сукцинимидо-5-супьфам оилбензойной KHc JIo TbIo

25,4 г метилового эфира 4-хлор-3амино-сульфвмоипбензойной кислоты с о т. пл. 195-196 C тщательно смешивают с 25 r ангидрида янтарной кислоты и расо плавляют в течение 6 ч при 180 С. Затем производят медленное охлаждение и осторожно добавляют метанол. Продукт кристаллизуется, Небольшое добавление воды завершает процесс кристаллизации.

После перекристаллизации из гликольмонометипового эфира продукт имеет т. пл. 267-269 С.

E 4-Хпор-3-пирроли дино-5-сульфамоилбензойнвя кислота.

20 r имида иэ примера 17 А суспендируют в 200 мл диглима и добавляют

17 мл эфирата трехфтористого бора. В эту суспензию при охлаждении льдом прикапыввют раствор 4 r боргидридв натрия . в 200 мп диглимв, После добавления производят перемешиввние в течение 30 мин

634664 и затем осторожно проводят гидролиз небольшим количеством воды. Осуществляют фильтрова ше и осаждают метиловый эфир

4-хлор 3-пирролидино-5-сульфамоилбензойной кислоты водой. После перекристаллизации из метанола получают продукт с о т. пл. 189-191 С.

Сложный эфир омыляют в 1 н. растворе гидроокнси натрия на. паровой бане до образования прозрачного раствора, При > подкислении no pH 4 осаждается свободная кислота После перекристалгщзации из смеси метанол/вода получают светло-жело тые кристаллы с т. пл. 259-261 C.

Пример 18.

f5

A. Метиловый эфир 3-Ц - гукцинимидо-4-фенилтио-5-сульфамоилбензойпой кислоты.

5,8 г метилового эфира 3-амино-4—

-фенилтио-5-сульфамоилбензойной кислоты перемешивают с 5,9 г ангидрида янтарной кислоты и сплавляют при 170 С. Спустя

5 ч при охлаждении осторожно добавляют метанол. Вещество кристаллизуется и затем перекристаллизовывается из гликольмонометилового эфира, продукт плавится при 250-251 С, Б. 3- Я -Пирролидино-4-фенилтио-5сульфамоилбензойная кислота.

15,7 г имида иэ примера 18 Л суспендируют в 100 мл диглима и добавляют 10 мл эфирата трехфтористого бора.

Затем при охлаждении льдом медленно прикалывают 2,8 r боргидрида натрия, 7 растворенного в 100 мл диглима. Производят дальнейшее перемешивание еще в течение 30 мин при комнатной температу ре и затем в результате добавления небольшого количества воды избыточное количество восстановителя разлагается.

После этого метиловый эфир 3-Я -пирролидино-4-фени лти о-5-сульфам оилбензойной кислоты осаждают водой и перекристаллизовывают из метанола, Получают желтые кристаллы с т пл 139-140 С. о 45

Сложный эфир нагревают с 1 н. раствором гидроокиси натрия до образования прозрачного раствора и затем образовавшуюся кислоту осаждают 1 н, соляной кислотой, После перекристаллизации из

50 смеси метанол/вода получают желтые о кристаллы с т, пл. 238-239 С.

Пример 19. 4-Фенокси-3-(1-пирролидинил) -5-диметилсульфамоилбенэойная кислота.

7,2 r (0,02 моль) 4-фенокси-3-(1пирролидинил) -5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 100 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и смешивают с

10 мл диметплсульфата. СМесь тщательйо перемешивают при комнатной температуре.

Спустя примерно 30 мин осаждается белое хлопьевидное вещество, его отсасывают на путч-фильтре и нагревают с 2 н. раствором гидроокиси натрия на паровой бане, После образования прозрачного раствора производят охлаждение и осажцают 4-фенокси-3-(1-пирролидинил)-5-диметилсульфамоилбензойную кислоту 2 н. раствором соляной кислоты. Вещество может быть перекристаллизовано иэ смеси метанол/вода Желтые волокна имеют т. пл. 214 215 С„

Пример 20. 4-Фенокси-3-(1-rtapp оли ди пил) -5-м етилсульфам оплбензойная кислота, Л. Метиловый эфир 4-фенокси-3-сукцинимн по-5- метилсульфамоилбензойной кислоты.

71 г метилового эфира 3-ампно-4-фенокси-5-метилс льфамоилбенэойной кислоты (т. пл. 188 С) расплавляют с 87г ангидрида янтарной кислоты при 180и

190 С. Спустя 5 ч расплавляют осторожно с метанолом и после этого с таким же количестволi воды, причем кристаллизуется имид. Получают метиловый эфир

4-феноксп-3-сукци пими до-5-метилсульфамоилбензойной кислоты, который после перекристаллизации из метанола имеет т пп 249-250оС

Б. Метиловый эфир 4-фенокси-3"(1-пнрроли цино) -5-метилсульфамоилбензойной кислоты, 67 г метилового эфира 4-фенокси-3- М - укцнними до-5-метилсульфамоилбензойной кислоты суспендпруют в 300 мл абсолютного диглнма и смешивают с 40мл эфирата трехфторпстого бора. После этоо го производят охлаждение до минус 10 С и медленно и при интенсивном перемеши вании прикапывают раствор 12,2 r боргидрида. натрия в 300 мл диглима. feMnepa тура не должна при этом повышаться выше 10 С. После прикапывания смесь пе ремешивают еще в течение 10 мин и осторожно смешивают затем с водой (вспенивание). При дальнейшем добавлении во ды продукт реакции выпадает в осадок.

В результате перекристаллизации иэ метанола получают метиловый эфир 4-фенок» си-4-(1-пирролидинил) -5-метилсульфамоилбензойной кислоты с т. пл, 138-139 C

В. 4-Фенокси 3-(1-пирролидинил)-5« метилсульфамоилбензойная кислота.

634664

23

54 г полученного в примере 20 Б метилового эфира суспендируют в 500 мл

1 н, раствора гидроокиси натрия и нагре« вают на паровой бане при перемешивании, После образования прозрачного раствора производят охлаждение и осаждают свободную кислоту 1 н. раствором соляной кислоты. В результате перекристаллизации из смеси метанол/вода получают 4-фенокси3 (1 пирролидинил)-5-метилсульфамоил- 10 о бензойную кислоту с т. пл. 245-248 С (c разложением).

Пример 21. 4-(4 -Метилфенокси).2

«3-(1-пи ppMIH цинил)-5- ульфамоилбензой ная кислота 15

А 3-Нитро-4-(4-метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота.

124 г (0,9 моль) карбоната калия растворяют в 800 мл воды. K этому раствору отдельными порциями добавляют 2О

1,6 моль Q -крезола и затем 112 г (0,4 моль) 2-хлор-4-нитро»5-карбоксибензолсульфонамица и -нагревают раствор и до 85 С;. Смесь перемешивают в течение

16 ч при этой температуре,. производят 25

О охлаждение до 25-30 С и подкисление концентрированной соляной кислотой до рН 1, Осаждающийся при этом маслянистый продукт отделяют от водной фазы и подвергают перегонке с водяным паром.

Илн можно также устанавливать рН 8-9,. экстрагировать избыточное количество фенола путем встряхивания с уксусным эфиром и после этого подкислять водную фазу После отделения таким образом избыточного количества rl -крезола продукт кристаллизуется при охлаждении. В результате перекристаллизации из смеси ацетон/ вода получают 3-нитро-4-(4-метилфенокУ си)-5-сульфамоилбензойную кислоту с т4 пла 236 С

Ф

Б, Метиловый эфир 3-нитро-4-(4-метилфеноксн)-5-сульфамоилбензойпой кислоты.

Полученный в примере 21 А сырой продукт растворяют B метаноле и нагревают до кипения. После этого добавляют

5«107016з1Й рВсТВ0р сернОй кислоты (по отношению к использованной бензойной кислоте) и подвергают кипячению в течение 8 ч с обратным холодильником, Раствор концентрируют до 1/3 объема н о охлаждают до 5-10 С, Кристаллизуется метиловый эфир, полученные кристаллы о имеют т, пл, 161-162 С.

В, Метиловый эфир 3-амнно-4-(4-метилфенокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты.

45 г метилового эфира 3-нитро-4-(4-метилфенокси) -5-сульфам оилбензойной кислоты суспендируют в 150 мл этилового эфира уксусной кислоты и гидрируют на скелетном никелевом катализаторе в о течение 5 ч при температуре 50 С и давлении водорода 100 атм, После охлаждения отделяют раствор от скелетного никелевого катализатора и упаривают досуха. Метиловый эфир 3-амино-4-(4-метил«

) фенокси) -5-сульфам оилбензойной кислоты перекристаллизовывают из смеси метанол/

О

/вода, Кристаллы имеют т. пл. 183-185 С.

Г. Метиловый эфир 3-сукцинимицо-4 (4-метилфенокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты

27 г (примерно 0,08 моль) метилового эфира 3-амино-4-(4-метилфенокси)-5-сульфам оилбензойной кислоты расплавляют с 24 r (примерно 0,25 моль) ангидрида янтарной кислоты в течение 4 ч при 170190 С. При охлаждении расплава осторожно добавляют метанол н небольшое количество воды, Имид выпадает в осадок, его перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, Получают кристаллы с т. пл.

240 241 C.

Д. Метиловый эфир 4-(4-метилфенокси)—

-3-(1-пирролидинил) -5-сульфам оилбензойной кислоты.

25,6 r метилового эфира 3-сукцинимидо 4-(4-метилфенокси) -5-сульфамоилбен ) зойкой кислоты суспендируют в 150 мл абсолютного диглима и добавляют 16 мл эфирата трехфтористого бора. Затем медпенно при охлаждении льдом прикапывают раствор 4,6 r боргидрида натрия в 2ООмл абсолютного диглима при интенсивном перемешиванин. Температура не цолжна при о этом по возможности превышать 20 С.

Производят цальнейшее перемешивание еще в течение 15 мин и продукт, наконец, осаждают водой. После перекристаллизации из метанола получают кристаллы с т, пл. 166-167 С.

Е. Метиловый эфир, полученный в примере 21 Д, суспендируют в 1 н. растворе гицроокиси натрия, и нагревают цо образования прозрачного раствора на паро» вой бане, Затем производят фильтрование и подкисляют до рН 3. Выпавшую в осадок 4-(4 -метилфенокси) -3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойную кислоту перекристаллизовывают из метанола. Получа рт светло-желтые кристаллы с т. пл.

230-233 С (с разложением).

634664

6 к- танола образуется продукт с т. пл. 195о ен- 396 C„

Г, Метиловый эфир 3- Ц -сукцинимидо-4-(3,5;-диметилфенокси) -5-сульфамоил5 бензойной кислоты. ри Получают аналогично примеру 21 Г, дукт перекристаллизацией из метанола выделя/ ют продукт, спеченный продукт, плавитСя о ) начиная с 220 С» г 7 е- «О Д. Метиловый эфир 4-(3,5,-диметил» ис- фенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 21Д, И после перекристаллизации из метанола о образуется продукт с т. пл. 208-209 С.

E. Получают аналогично примеру 21Е ме- 4-(3,5 -диметилфенокси) -3-(1-пирролиг ис- динил) -5-сульфам оилбензойную кислоту, перекристаллизовывают из смеси метанол/ о в 2о вода. Продукт имеет т. пл. 246-248 С но- (с разложением). о г», /7 С. Пример 24, 4-(4-Хлорфенокси)3-(1-цирролидинил) -5-сульфамоилбензойй- пая кислота.

А. 3-Нитро-4-(4-хлорфенокси) -5-сульфам оилбензойная кислота.

Получают аналогично примеру 21 А с ок- «« -хлорфенолом. После перекристаллизаен- ции из смеси ацетон/вода образуется проо дукт с т, пл. 48 С.

Б, Метиловый эфир 3-нитро-4-(4/в

-хлорфенокси) -5-сульфам оилбензойной кис-.. о- лоты.

Получают аналогично примеру 21 Г, После перекристаллизации из метанола

50 выделяют продукт с т. пл. 266-267 С.

Д. Метиловый эфир 4-(4 -хлорфенокси)-3-(1-пирр олп ди нил) -5-сульфам оилбензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 21 Д, перекристаллизацией из смеси метанол/

Ьода, выделяют продукт с т. пл. 200 С, Е. 4-(4-Хлорфенокси} -3-(1-пирролидиг нил)-5-сульфам оилбензойная кислота, 25

Пример 22. 4-(4-Иетоксифено си) -3-. (1-пи рр оли ди нил) -5-сульфам оил6 зойная кислота.

А. З-.Нитро-4-(4-метоксифенокси)-«

-сульфамоилбензойная кислота.

Реакцию осуществляют аналогично и меру 21 А с g -метоксифенолом. TIpo перекристаллизовывают из смеси BIjBTon о

/вода, он имеет т. пл. 233-234 С, Б, Метиловый эфир 3-нитро-4-(4-м токсифенокси)-5-сульфамоилбензойной к лоты.

Это соединение получают аналогично примеру 21 Б. После перекристаллизаци из метанола продукт плавится при 150152 С.

У

В, Метиловый эфир 3-амино-4-(4токсифенокси) -5-сульфамоилбензойной к лоты.

Получают аналогично примеру 21 В, результате перекристаллизации из мета ла образуется продукт с т. пл 3.76-1

Г. Метиловый эфир 3-сукцинимидо-4 г

-(4-метоксифенокси) -5-сульфамоилбензо ной кислоты.

Получают аналогично примеру 21 I; т. пл. 226-227 С. г

Д Метиловый эфир 4-(4-метоксифен си) -3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилб зойкой кислоты.

Получают аналогично примеру 21 lI, т. пл. 190-191 C.

Е. 4-(4-Метоксифенокси) -3-(1-пирр

) ли динил } -5-сульфам оилбензойную кислоту г получают аналогично примеру 21 Е и пе« рекристаллизовывают из смеси метанол/

«вода, Светло-желтые кристаллы имеют о т. пл. 228-229 С.

Пример 23. 4-(3, 5,-Диметил) фенокси) -3-(1-пирролидинил)-5-сульфа- 4о моилбензойная кислота. г 1

А. З-Нитро-4-(3,5,-диметилфенокси}-5-сульфамоилбензойная кислота.

Реакцию осуществляют аналогично примеру 23. A с 3,5-диметилфенолом. Полу«4 ченный таким образом сырой продукт непосредственно подвергают этерификации.

Б. Метиловый эфир З-нитро-4-(3,5, диметилфенокси)»5-сульфамоилбензойной кислоты, Получают аналогично примеру 21 Б, после перекристаллизации из метанола о образуется продукт с т,. пл. 197-198 С.

Ф

В. Метиловый эфир З-амино-4-(З, 5 -диметилфенокси}-5-суль@амоилбензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 21 В, в результате перекристаллизации из меПолучают аналогично примеру 21 Б.

Перекрпсталлизация из метанола дает проо дукт с т. пл, 171- 73 С. .1

В, Метиловый эфир 3-амино-4-(4-хлорфенокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 23. В, B результате перекристаллизации из метанола образуется продукт с т. пл. 198199 С.

Г. Метиловый эфир 3-сукцинимидо-4г . (4 -хлорфенокси) -5-сульфам оилбензойной кислоты.

634664

27

Получают аналогично примеру 21 Е, перекристаллизацией иэ метанола выделяют продукт с т. пп. 253-254 С.

Пример 25. 4-(3-Трифторметилфенокси)-3-(1-пирролидиннц)-5-супьфа- 3 моицбензойная кислота.

A. 3 Нитро-4-(3 -трифторметипфенокси) -5-супьфамоипбенэойная кислота.

Получают аналогично примеру 21 А с

3-трифторметилфенопом„После перекрис- 10 таллизации из смеси ацетон/вода образуо ется продукт с т. пп. 210 С, 1

Б, Метиповый эфир 3-нитро-(3-трифторметипфенокси) -5-супьфамоилбензойной кислоты. 15

Получают аналогично примеру 21 Б, Перекристаллизацией из метанола выдецяо ют продукт с т, пл. 141-143 С. ./

В. Метицовый эфир 3-амино-4-(3-трифторметидфенокси)-5=сульфамонлбенэойной 20 кислоты.

Получают аналогично примеру 21 В.

Перекристаппизация из метанола дает проо. дукт с т. пл. 186-187 С.

Г. Метиповый эфир 3-сукцинимидо-4t

-(3 -трифторметилфенокси)-5-супьфамоилбензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 21 Г. ПеРекРистацлизацией из мета1оопа выделиют продукт с т. пп. 227 228 С.

Д. Метиловый эфир 4-(3-трифторметилфенокси) -3-(1-пи р рапи ди пил) -5-сульфамоилбензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 21" Д.

В результате перекристаплизации из метанола образуется продукт с т. пп. 170171 С.

Е. 4-(3 -Трифторметипфенокси) -3«(1-пирролндинил) -5-супьфам оилбензойная кислота, Получают аналогично примеру 21 Е.

Перекристалпизацией иэ ледяной уксусной кислоты выделяют продукт с т. пп. 230234 С, 45

H р и м е р 26. 4-(4-Метипфенокси)— 3- Я -(3-метилпирроли ди ниц) -5-сульфам оицбензойная кислота.

A. Метиповый эфир 3-(3-метилсукцинимидо) -4-(4-метипфенокси) -5-сульфаУ зО м оилбензойной кислоты.

20 г метнпового эфира 3-амино-4т (4-метилфенокси) -5-сульфамоилбензойной кислоты (смотри пример 21 В) расс5 плавляют с 18 г ангидридаметипянтарной " кислоты в течение 3 ч при 180 С. При охлаждении. расплава с добавлением метанола продукт кристаллизуется. Его це28 рекристаллизовывают иэ смеси ацетон/ о вода, т, пл, 229-230 С.

Б, Метиловый эфир 4-(4-метилфенокt си) -3- Й -(3-метилпирропидинил) -5-сульфамоилбензойной кислоты.

22 r метицового эфира 3-Я -(3-метипсукцинимидо) -4-(4-метилфенокси) -5=сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 200 мп абсолютного диглима и смешивают с 13 мп эфирата трехфтористого бора, При минус 5-0 С медленно при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 3,3 r боргидрида натрияв200мл дигпима, дальше смесь перемешивают в течение 1 ч и образовавшийся продукт осаждают водой. Перекристацлизацией иэ смеси метанол/вода выделяют продукт с о т, пп. 177-178 С.

В. 4-(4 -Метилфеиокси) -3-К -(3-ме1 тилпирроли ди ниц) -5-супьфам оилбензойная кислота.

14 г метилового эфира (см. пример

26 Б) суспендируют в 150 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и нагревают на паровой бане при интенсивном перемешивании. После образования прозрачного раствора производят дальнейшее перемешивание еще в течение 1 ч и затем подкисцяют 2 н. раствором соляной кислоты до рН порядка 3 при охлаждении льдом.

Выпавший в осадок продукт отсасывают на нутч-фильтре, промывают тщательно водой и перекристаплизовывают иэ смеси о метанол/вода, т. пл. продукта 220-221 С.

Пример 27. 4-Фенилсульфенип«3-(1«пирролидинип) -5-суцьфамоицбенэойная кислота.

Раствор 11,8 г (0,3 моль) 4-фенилсульфенил-3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбенэойной кислоты в 130 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают в течение примерно 30 ч при комнатной температуре. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии (толуоп/

)ледяная уксусная кислота 4:1). После окончания реакции раствор закапывают в ледяную воду, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода. Хело тые кристаллы имеют т. пл. 170-172 С (с разложением), П р и м е -р 28, Метиловый эфир 4-фенокси-3-(1-пирропидинил) -5-сульфамоилбенэойная кислота, 16,2 r 4--фенокси-3-(1«пирроли динил)5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 200 мц метанола и 7 мл концен634664

29 трировапной серной кислоты и нагревают в течение 4-6 ч с обратным холодильником, При охлаждении кристаллизуется сложный эфир. Перекристаплизацией из мео тапопа выделяют продукт с т. пл. 191 С. 5

Пример 29. 4-Фенипсульфинил=3-(1-пирролидинип)-5 сульфамоипбензойная кислота.

Раствор 7,8 г 4-фенилмеркапто-3-(1-пирролидинип)-5-сульфамоилбензойной кис- 10 лоты в 130 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл 307-ной перекиси водорода перемешивают при комнатной температуре, Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Спустя 20 ч раствор довоцят с помощью лецяной воды до объема примерно 300 мл, Осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из смеси метанол/вода выделяют 4-фенилсульфинил-3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойную кислоту в виде желтых кристаллов с т. пл. 142144 С (с разложением), Пример 30. 4-(4-Аминофенокси)- б-(1-пирр оли динил) -5-сульфам оилбенз ойная кислота.

18,5 г 4-(4 -нитрофенокси)-3-(1-пирролидинип) -5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в диметилформамиде и гицрируют в присутствии скелетного никепево- О

ro катализатора при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 8ч.

У

После фильтрации 4-(4-аминофенокси)-3-(1-пи р роли ди ни л) -5-сульфам оилбенз ойную кислоту осаждают водой. После перекристалпизации из смеси диметилформамид/вода получают коричневые кристаллы с т. пл 234-240 С (с разложе-. нием). Соединение кристаллизуют диметилформамидом (1/2 моль), который не 4о улетучивается даже в результате длительо ной сушки в вакууме при 120-150 С.

Пример 31. 4-(4-Оксифенокси)1

-3-(1-пи р роли ди нил) -5-супьфам он лбенз ойная кислота.

9,5 г (4-бензилоксифенокси)-3-(1t пирролидинил)-5-сульфамоипбензойной кислоты растворяют в воде путем добавления эквивалентного количества гидроокиси калия и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора при темо пературе 50 С и давлении 100 атм в автоклаве в.течение 5 ч. После этого смесь фильтруют и 4-(4-оксифенокси) -3-(1-пирропидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту осаждают 2 н, раствором соляной кислоты (рН примерно 3). B результате перекристалпизации из смеси метанол/воца

30 получают 6,2 r светло-желтых игл с т. пл. 271-273 С.

Данные ЯМР-спектра (Q -ДМСО, 60 Мгц, TMC), ч/млн,: Ь 1,73 (квазис, 4Н), 8 3,24 (квази-с, 4Н), Я 6,64 (квази-с 4Н), & 7,24 (с, ЗН) б 7,58 (д, 1Н), S 7,88 (д, 1Н), Ь 9,О (с, широкий, 1Н).

Пример 32. 4Фенокси-3-(3-хпор-1-пирропидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

A. Метиловый эфир 3-Я -(3-хлорсукцинимицо) -4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота.

51,4 г метипового эфира 3-амино-4«фенокси-5-супьфам оилбенэойной кислоты смешивают с 62,5 г ангидрида хлорянтарной кислоты и расплавляют в течение 1о

2 ч при 180 С. Продукт кристаллизуют за счет добавления метанола. Кристаллическую массу отсасывают на нутч-фильтре и тщательно промывают метанолом. Имиц может быть перекристалпизован иэ смеси ацетон/диметилформамиц/вода. Получают о белые кристаллы с т. пл, 247-249 С (с разложением).

Б. Метиловый эфир 4-фенокси-3-(3хлор-1-пи р роли динил) -5-сульфам оилбензойной кислоты, 33 г (0,075 моль) имица суспендируют в 200 мл диглима и добавляют

22,7 r (0,16 моль), эфирата трехфторястого бора, После этого при охлажцении льдом прикапывают раствор 5,9 г (0,155 моль) боргидрида натрия в 250мп диглима Производят дальнейшее перемешивание еще в течение 30 мин при комнатной температуре и, наконец, гицролиэ

2 н, раствором соляной кислоты. Продукт осаждают за счет добавления воды. Маслянистый продукт отделяют и поглощают в небольшом количестве горячего метанола, При охлаждении кристаллизуется метиловый эфир 4-фенокси-3-(3-хлор-1-пирролидинил)-5-сульфам оилбензойной кислоо ты с т, пп. 170-171 С.

В, 4--фенокси-3-(3-хлор-1-пи рроли динил) -5-сульфамоилбензойная кислота.

Сложный эфир суспендируют в 1 н. растворе гидроокиси натрия и нагревают на водяной бане до образования прозрач ного раствора. Продукт осаждают на холоду 2 н, раствором соляной кислоты (рН 3-4j и перекристаллизовывают иэ смеси метанол/вода. Возможно появление окрашивания в красный цвет, оно может быть устранено в ацетоновом растворе посрецством фильтрации через сипикагепь, 634664

32 .да или из ацетонитрила. Продукт имеет т. пл. 216-217 С. ир- Пример 35, 4-Фенокси-3-И с- пирролидино-5-сульфамоилбензойная кислота, л).. В 10 r метилового эфира 3- Ц -((дря- . - хлорбутил амико) -4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты вводят при перемешила- вании 2 н, раствор гидроокиси натрия, 10 Спустя несколько минут образуется прозрачный раствор, иэ которого за счет добавления 2 н, соляной кислоты осаждаетдукт ся 4-фенокси-3-(2-оксо»1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота, После пеа- 15 рекристаллизации из и-бутанола полрают пл, белые кристаллы с т, пл. 285 287 С (разложение) .

Кислота может быть при введении экн- вивалентных количеств диазометана в диметоксиэтане или диглиме переведена в

Jl соответствующий метиловый эфир, котоен- рый, как описано в примере 1 Г, путем восстановления переводится в метиловый е- эфир 3-пирроли дино-4-фен окси-5-сульфаас- >5 моилбензойной кислоты.

Бело-желтые кристаллы имеют т, пл.

231W32 С.

Пример 33. 4-Фенокси-3-{3-п ролин-1-ил) -5-сульфамоилбенэойная ки лота, 4-Фен окси-3-(3-хл ор-1-пи рр оли дини

"5-сульфамоилбензойную кислоту раство ют в днметилсульфоксиде и добавляют кратное молярное количество трет-бути та калия, Смесь нагревают в течение 2 о

3 ч до 120 С, после этого производят подкисление при комнатной температуре

2 н, раствором соляной кислоты и про осаждают водой. Перекристаллизация из небольшого количества ацетона или мет иола дает бело-желтые кристаллы с т.

265-277 С. Il р и м е р 34. 4-Фенокси-3-(3

-фенил-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбе эойная кислота, A. Метиловый эфир 3- Ц -(3 фени сукцини м и до) -4-фен окси-5-сульфам оилб зойной кислоты.

20 г метилового эфира 3-амико-4-ф нокси-5-сульфамоилбензойной кислоты р плавляют с 32,3 г ангидрида фенилянтарной кислоты в течение 3 ч при 200-210 С.

Охлажденную массу растворяют затем в метаноле и медленно при интенсивном перемешивании закапывают в смесь лед/вода, Осажденный имид сушат и перекристаллизовывают из гликольмонометилового эфира, Белые кристаллы имеют т, пл. 187188 С.

Б. Метиловый эфир 4-фенокси-3-(3 фенил-1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойной кислоты.

14,4 г {0,03 моль) имида растворя.ют в 150 мл абсолютного диглима и добавляют 0,1 моль (16 мл) эфирата трехфтористого бора. Затем при 50 С прикапывают раствор 3 r (примерно 0,08 моль) боргидрида натрия в 150 мл абсолютного диглима и производят дальнейшее перемешивание в течение примерно 30 мин

45 при 50 С. Зате м проводят гидролиз небольшим количеством разбавленной соляной кислоты и далее продукт осаждают водой. После перекристаллиэации из смеси метанол/ацетон получают белые крис50 о таллы с т, пл, 175-176 С.

В, Сложный эфир нагревают с 1 н, раствором гидроокиси натрия до образования прозрачного раствора. При подкислении

2 н. соляной кислотой до рН 3 осаждает55 ся 4-фенокси-3-(3-фенил-1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойная кислота, Ее перекристаллизовывают из смеси метанол/воФормула изобретения

Способ получения замешенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 1

Н С

R1

NQ $ CooR а

2 где Р1 и Р одинаковые или различные и означают атом водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов 1-4;

1 - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4;

Х - атом галогена, бензильный радикал, неэамешенный или замещенный в фенильном ядре атомом галогена, окси-, амино-, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой, или одна из групп

1 4 4 0 4 1 4 5 где gg означает фенильный радикал, незамещенный или замещенный атомом

634664

34 г -1, =о (2).

25 галогена, оксигруппой, аминогруппой, трифторметилом, алкил- или диапкиламиногруппой, алкильной ипи алкоксигруппой с числом углеродных атомов 1-4, неразветвленный или разветвленный алкипьный ра- Б дикал с числом углеродных атомов 1-4;

Rg - атом водорода, причем группа

NR4 К может также означать насыщенное гетероциклическое 5-6-членное кольцо, разорванное в случае необходимости ато- 10 мами кислорода, азота или серы;

A-ненасыщенная в случае необходимости алкиленовая цепь с числом углеродных атомов 2-3, которая можеч быть разорва- на атомами кислорода или серы ипи которая может быть замещена атомами галогена и/или неразветвленной или разветвленной низшей алкильной или фенильной группой, или А означает о-фениленовый радикал или группировку где - простая связь или алкипеновая группа с числом углеродных атомов 1-4;

R и R/ являются одинаковыми или различными и означают атом водорода, ипи алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4, или их солей о т и и ч а ю ш и и с я тем, что 3- амещенное производное суль фамоилбензойной кислоты общей формулы

R, МО 8 соок. г

2 где К1, К2, gЭ, А и X имеют указанные значения, причем окси-, амино-, или меркаптогруппы блокированы в случае необходимости обычными защитными группами; означает два атома водорода или атом кислорода, восстанавливают в присутствии кислот

Льюиса борводородами ипи комплексными гидридами бора в среде инертного оргао нического растворителя при 0-70 С и в случае необходимости в соединении общей формулы 1 гидрируют двойные связи или путем отщепления вводят двойные связи и/ипи этерифицируют свободные карбоновые кислоты с образованием сложных эфиров, и/или переводят сложные эфиры карбоновых кислот путем гидролиза ипи отщеппения в карбоновые кислоты, и/или посредством отщепления защитной группы высвобождают окси-, амино- ипи меркаптогруппы, окиспяют меркапто- или супьфинипьные группы или апкилируют амино группы, и/ипи переводят карбоновые кислоты в их соли, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1.Вейганд-Хипьгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с, 65-68..Составитель Т, Титова

Редактор О. КуенедоееТекред Н.дндрейчук Корректор д. Власенко

Заказ 6625/2 Тираж 517 Подписное

UHHHIiH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4