Способ получения производных феноксипропиламина или их солей

 

ig

ОПИСАНИЕ „„„„99

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 20.1274 (21) 2088179/23-04 (23) Приоритет — (32) 21 ° 12. 73 (З1) А 10718/73 ()3) Австрия (43) Опубликовано 050878. Бюллетень ЛЪ 29 (45) Дата опубликования описания 050778 г (51) Л1. Кл.

С 07 С 93/06

С 07 С 1 31/00//

// A 61 К 31/15

Государственный комитет

Совета е)инистроа СССР

Il0 делам изобретений и открытий (53) УДК

547,435,31, .07 (088.8) Иностранцы

Герхард Цельс, Хериберт Питтнер, Хаймо Шторманн-Меннингер-Лерхенталь H Ирмгард Линднер (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Хеми Линц AI (Австрия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИПРОПИЛАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

НЪН- CO-Н 11

Изобретение относится к способу получения новых производных феноксипропиламина или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных феноксипропиламина, соде)5жаших окснмную группу, путем взаимодействия соответствующих карбонилсодержащих производных с гидроксиламином или его производными (1) .

Целью,изобретения является разработка способа получения неизвестных ранее производных феноксипропиламина, содержащих одновременно уреидную и оксимную группу, которые могут найти применение в медицине.

Поставленная цель достигается тем, что производные феноксипропиламина общей формулы I

4— - к н ю-ок+ о-сн; ен(он)- н;34н-в, где R — водород или разветвленный или нераэветвленный алкил, содержащий мак2 симум 10 ; R водород, нераэветвленный или разветвленный алкил, содержаший максимум 10 атомов углерода, циклопентил, циклогексил, бензил или фенил, или.R и R, вместе означают двухосновный нераэветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 4-7 атомами углерода в основной цепи, причем один или два из этих атомов углерода могут быть замеШены кислородом, серой или азотом; Б г — водород, алкил максимум с 6 атомами углерода, бензил или фенил. R — разветвленный алкил с 3»6

1 з

15 атомами углерода, цианоалкил максимум с 6 атомами углерода или цикло- алкил с 3-7 атомами углерода; R - водород, алкил максимум с 6 атомами углерода или бензил, или их соли полу20 чают взаимодействием производных

2-ацилфеноксипропиламина обшей формулы 11 (Н 5

25 О

I С-R

2 й-СН2 CH(OH) ÑÍ2 ÌÍ R . где Р— ВОДОРОД или ГРУппа-СО-И, rl)

5 Ri

619099

50 — как указано выше, или их солей с гидроксиламином или его производными общей формулы 6 нн -o — я. г е

4) д 2 имеет нышеприведенное значение

I или с солями этих соединений, затем в том случае, когда R — водород пол ученное соединение подвергают взаБ I имодействию с производными карбаминовой кислоты общей формулы и

К

Н81- СО-Х 1О

В1 где Ha I — галоген;

3 и R„имеют вышеуказанные значения, при комнатной температуре в присутствии акцептора кислоты и полученные соединения формулы 1 выделяют в виде оснований или солей.

Реакцию целесообразно проводить при комнатной температуре в полярном растворителе, например в смеси низшего алифатического спирта, такого, как метанол или этанол, с водой. При этом лучше применять избыток гидрок силамина или его производного, Если исходными соединениями явля- 25 ются соли соединений формулы щ, что является предпочтительным, то целесообразно добавлять эти соли в виде водного раствора к соединениям формулы @

Если в качестве растворителя не при- 30 меняется амин, то тогда соединение формулы Х образуется в виде соли и может быть ныделено в виде соли или переведено н основание.

Если соединения формулы H и соединения формулы (» Бприменяются н виде солей, то рекомендуется работать в такой среде, которая снязынает свободную кислоту, образующуюся из соли гидроксиламина формулы 1 . Протека-. 40 ние реакции не зависит от того, является ли РБ в формуле Д нодоРОдом или группой-Co-N, . Если  — водо1л» Б род, то в ходе реакции должна образоваться мочевинная группа. Это достигается путем взаимодействия промежу45 точного продукта — оксима или его эфира общей формулы V Н2

И ОБ и

С-В

О- Н2-СН(ОН) - Cu2-ИН-Б5 где Б, В и R, — как указано выше, 55 с прОйзводными карбаы новой кислоты формулы Я . При использовании галогенидов карбаминовой кислоты формулы Я реакцию проводят н присутсТВНН акцепторов кислоты, например бО используют .в качестве растворителя пиридин.

Исходные соединения формулы I0I, в которых 8 и R - не водород, получают путем нзаймодейстния 3-ацил-4- б5

-оксианилина с соответствующими замещенными галогенидами карбаминоной . кислоты или из оци ан ат ами, что при водит к образованию производного моченины, в которое затем реакцией с эпихлоргидрином и соответствующим амином вводят боковую цепь иропаноламина. Если применяют исходные продукты фоРмУлы f!, в которых R — не водород а ВБ — водород, то эти соединения могут быть легко получены из

3-ацил-4-оксиацетанилидов путем взаимодействия с эпихлбргидрином и соответствующим амином (введение боковой цепи пропаноламина с последующим омылением амидной группы кислотой) . При синтезе соединений, где R и 5 — водород, для образонания моченийной группы проводят взаимодействием с цианатом калия. для получения соединений, содержащих в мочевинной группе один метильный или этильный заместитель, вследствие малой доступности

:соответствующих изоцианатов исходят

Мз 3-ацил-4-оксиацетанилида и через соответствующие о-бензиловые эфиры получают 3-ацил-4-бензилоксифенилизоцианаты, которые при взаимодействии с низшим алкиламином и последующем восстановительном отщеплении бензильной группы могут быть переведены в соответствующие соединения формулы (, Для получения соединений формулы

«Tl, н которых R, — водород, целесообразно исходить из 5-нитросалицилового альдегида, защищая альдегидную группу путем образования ацеталей, восстанавливая до соответствующего ацеталя аминоальдегида, проводя взаимодействие с соответствующим производныМ карбаминовой кислоты для введения мочевинной группы с последующим введением аминопропоксигруппы и освобождением альдегидной группы.

Выделение соединений формулы I проводят обычным образом. Если они находятся в реакционной смеси в виде .соли, то рекомендуется путем добавления щелочи перевести их в основания, которые могут быть выделены в свободном виде путем зкстракции органическим Растворителем. Основания затем могут быть переведены в соли .

Соединения формулы I имеют асимметрический атом углерода. Поэтому они существуют .в виде рацемата и оптически активных форм. Разделение рацемата на оптически активные формы может быть проведено обычным образом, например эа счет образования диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами, например нинной кислотой.

Пример 1. 44,8 г гидрохлорида гидроксиламина растворяют в 90 мл воды, обрабатывают раствором 75,5 г > — (3-ацетил-4- (3 -трет-бутиламино-2-окси) -пропокси1 -фенил- N -диметилl

5

6190 мочевины в 750 мл метанола и оставляют на 26 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток переносят в 200 мл воды, обрабатывают 162 мл 4 н. Ма ОН, вносят затравку, отсасывают выпавшее основа.ние, промывают водой и сушат над р О . (2

Выход (1 — (3- (1-ок симино) -этил-4- 6

I ( — (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)-фенил- ((-диметилмочевины 76 r (96%).

Т.пл, 183-187 С.

66 r полученного с(;(единения суспендируют при нагревании в 500 мл эта- 10 нола, добавлян>т раствор 10,5 г фумаровой кислоты в 250 мл этанола и

150 мл воды, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме до 200 мл. К остатку медленно прибавляют 1000 мп

16 ацетона, отсасывают выпавшие кристаллы, промывают ацетоном и эфиром и сушат в вакууме при 80 С. Выход фумарата 76,2 г (99(6%) . Т.пл. 2102 12 С . T . пл, гидрохлорида (получен из основания обычным способом) 208211 С °

Исходную (— (3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2 -окси) -пропокси) -фенилN -диметилмочевину получают следующим образом. 3-Ацетил-4-оксианилин подвергают взаимодействию в пиридиновом растворе с диметилкарбамилхлоридом при комнатной температуре и получают 11 †(3-ацетил-4-окси)-фенилвЂ(1 -диметилмочевину, которую после 30 отгонки пиридина, растворения в хлороформе и отгонки хлороформа выделяют в кристаллическом виде. Т.пл. 160162 С. После взаимодействия полученного соединения с эпихлоргидрином в .Ю водной щелочной среде получают (( — (3-ацетил-4-(2,3- эпокси)-пропокси)—

I .-фенил-N -диметилмочевину, т.пл.

98-102ОС, которая при взаимодействии с избытком трет-бутиламина в водном 40 растворе при комнатной температуре обраэует > вЂ, (3-ацетил-4-(3- трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенилI 0 (1 -диметилмочевину, т. пл. 120-122 С.

П р и,м е р 2. К 3,8 г 1 (-(3-ацетил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пройокси) -фенил- й"-диэтилмочевины, т.пл. 45

105-109 С растворенным в 40 мл метанола, доб"вляют раствор 2,1 r гидроксиламина, гидрохлорида в воде и выдерживают 20 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают 10 мл воды, добавляют 7,5 мл 4 н. Нс(ОН, экстрагируют основание этилацетатом, сушат органическую фазу сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток кристаллизуют из ацетона ° Вы(1 ход 1(— (3- (1-оксимино) -этил-4- (3I

-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)-фенил- N -диэтилмочевины.3,2 r (813).

Т.пл . 148-152 С. Из основания путем о добавления рассчитанного количества фумаровой кислоты получают фумарат, т.пл. 209-212 С. Аналогичным образом, как в примере 1 и 2, получают:

I (Н вЂ” (3- (1 -ок сими o) -этил- 4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)— (((-фенил- ". -тетраметилен-(1,4)-мочевину, т.пл. 185-188 С, из N â€, (3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)—

-пропокси) -фенил- N -тетраметиленвЂ(1, 4) -мочевины, т .пл . 128-128 С

М вЂ” (3-(1 -оксимино) — этил-4- (3(-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)— (-фенил- Й -пентаметилен- (3,5) -мочевину, т.пл. фумарата 170-173 C из (1, — (3-ацетил-4-(3 -трет-бутиламино((-2-окси) -пропоксиз -фенил- ((-пента( метилен- (1, 5) -мочевины, т. пл. 131134 С (1

N - ).3- (1-оксимино) -этил-4- (3-изо( пропиламино-2 -окси) -пропокси)- фенил- и -диметилмочевину, т.пл. фумарата

175-178 С, из, (1 — (3-ацетил-4- (3 -изопропиламино-2-окси) -пропокси) -фенил— N -диметилмочевины, т ° пл. 103-107 С о

1(— (3- (1-оксимино) -этил-4 — (3(-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)-фенилмочевину, т.пл. фумарата 217(220 С, иэ 1(— ) 3-ацетил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси -фенилмочевины, т . пл . 159-161 С, полученной из 3-ацетил-4-оксианилина по реакции с цианатом калия, )(— (3-(1(-оксимино)- этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)пропокси)I

-фенил- Н -метилмочевину, т.пл. 104f

106 С, из 11 — (3-ацетил-4 (3- трет-бутиламино-2-окси)-пропокси)-фенил— 11 -метилмочевины, т.пл. 132-134 С, полученной через 3-ацетил-4-бенэилоксифенилизоцианат, т .пл . 45-47 С, т.кип. 171-172 С/0,3 мм

Р (М вЂ” (3- (1-оксимино) -этил-4- (3-трет-бутиламино-2 -окси) -пропокси —

-фенил- М -этилмочевину, т. нл. 108110 С, из N — (3-ацетил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси) -фенилI О

N -этилмочевины, т.пл. 131-133 С, полученной через 3-ацетил-4-бензилоксифенилизоцианат (; Й "(3- (1(-оксимино) -этил-4- (3(-втор-бутиламино-2-окси)пропокси)-фенил- " -диметилмочевину, т.пл. ( фумарата 192-195 С (разл.), из Й вЂ” (3-ацетил-4-(3 -втор-бутиламино-2I

-окси) -пропокси1 -фенил- (-диметилмочевины, масло — 3-(1-оксимино)-этил-4- (31 к ((1 — (2-оксиметилпропил-2-амино) -2-окси)-пропокси) -фенил- N -диметилмочевину, т . пл. 17 4-176 С, из N -)3-ацетил-4- (3- (2 -оксиметилпропил-2 -амино)— ((((1

-2-окси)-пропокси}-фенил- N -димеъ ( тилмочевины, масло

N - (3-(1-бутоксимино) -зтил-41 1 — (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)-фенил- Й -диметилмочевину, т, пл. фу1 марата 163-166 С, из N — (3-ацетил-4- (3 -трет-бутиламино-2-окси) пропокГ> 1 9099

7 си) -фенил- К -диметилмочевины и гидрохлори а о-бутилгидроксиламина

3- (1-оксимино) -этил-4- (3-трет-бутиламино-2 -окси) -пропокси)— !

-фенил- !(-дипропилмочевнну, т. пл. фумарата, 16 3-166 С, из Й, — (3-ацетил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси)—

-пропокси) -фенил- N -дипропилмочевины, т. пл. 83-86 С

N. — (3-(1-оксимино) -этил-4-(3t

-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)—

-фенил- Й -втор-бутилмочевину, т. пл, t фумарата, 225-228 С, из N; (3-ацетил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси)—

-пропокси) -фенил- " -втор-бутилмочеl вины

> t и — (3-(1-оксимино) -этил-4-(3- )5

-трет- бутиламино-2(-окси) -пропокси)—

-фенил- N -бутилмочевину, т.пл. 9395 С, из N, - 3-ацетил-4-(3-трет-буо г тиламино-2-окси) -пропокси) -фенил- N !

-бутилмочевины, т.пл. 125-129 C 20

N - (3- (1-оксимино) -этил-4- (3-трет-бутиламино-2 -окси) -пропокси)-фенилN -трет-бутилмочевину т. пл. фума,о

° ° рата 222-225 С, из И -(3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси.(I 25

-фенил- Й -трет-.бутилмочеви ны, т . пл .

122 125оC

1 1

N- (3- (1-оксимино) -этил-4- (31

-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси t

-фенил- N -дибутилмочевину, т.пл. о фумарата 171-174 С, из )4 - (3-ацетилt t

-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокcHJ-фенил- Й -дибутилмочевины, т.пл.

81-82 С

М вЂ” (3- (1-оксимино) -этил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси !—

1 35

-фенил- N -изопропилмочевину, т.пл.

189-191 С, из N — (3-ацетил-4- (3-.

-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси.(1

-фенил- N -изопропилмочевины, т.пл.

87-90 ОС

М вЂ” (3-(1-метоксимино) -этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси)—

-фенил- N -диметилмочевину, т.пл. фумарата 163-167 С

М вЂ” (3- (1-оксимино) -этил-4-(3-трет- 45

-бутиламино-2-окси) -пропокси - фенил1

)(-метил- Й -иэопропилмочевину, о т.пл ° 145-148 С

N -(3-(1-оксимуно)-этил-4-(31

-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси*(-фенил- Й -метил- N --бутилмочевину, т.пл . фумарата 137-139 С . !

N — (3(1-оксимино) -этил-4- (31

-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)-фенил- Н -метил- Й -этилмочевину, 1 t т.пл. фумарата 212-216 С

N — (3- (1-оксимино) -этил-4- (3-изо-!

1 пропил амино-2-окси) - пропокси(-фенил- К -диэтчлмочевину, т.пл. 127-128 С.

t tt

Г

N — ГЗ- (1-беизилоксимино) -этил-41 !

- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокс4.

-фенил- и -диметилмочевину, т .пл . фумарата 164-167 С

1 t

М - (3-(1-оксимино) метил-4-(3> 1 65

-трет-бутиламино-2-окси) -пропоксн1»(-фенил- " -диметилмочевину, т.пл.

169-172 C (t

) (- (3- (1-оксимино) -пропил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси)—

-фенил- 11 -диэтилмочевину, т .пл . фумарата 210-212 С

t t !

1- (3- (1-оксимино) -этил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) — пропокси)—

1

-фенил- М -дипропилмочевину, т.пл. фумарата 205-206ОС (Ч - (3- (1-оксимнно) -бутил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси)—

-фенил- !! -диэтилмочевину, т.пл.

1 фумарата 178-180 С

N " 13-(1-окснмино) -пропил-4-(31

-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)—

-фенил- 1! -пентаметилен- (1,5) -мочевину, т.пл, фумарата 156-158 С

1

N- (3- (1-оксимино) -пропил-4- (31

-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)—

М>

-фенил- -диметилмочевину, т. пл.

86-88 С !

И- (3- (1-окси(!ино) -бутил-4- (3трет-бутиламино-2 -окси) -пропокси.(—

-фенил- !! -пентаметилен-(1,5)-мочевину, т.пл. фумарата 148-150 С

t>(-(3-(1-оксимино)-этил-4-(3-!

-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)—

-фенил- !! -фенилмочевину, т. пл. 105108 С

1 — (3- (1-оксимино) -этил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)—

-фенил- Й -метил- " -циклогексилмоI 1 чевину, т.пл. фумарата 166-168 С

Пример 3. 10,0 r 3"ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси-анилина растворяют в 100 мл метанола, обрабатывают раствором 7,5 г гидрохлорида гидроксиламина в 10 мл воды и выдерживают 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве воды и обрабатывают 107,9 мл

1 н. ЙаОН . Выделившееся кристаллическое основание отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и сушат.

Водный раствор три раза экстрагируют этилацетатом и от объединенных органических слоев под вакуумом отгоняют растворитель. Кристаллизующийся осадок затирают в эфире и фильтруют под вакуумом. Оба кристаллических продукта объединяют. Получают

8 45 r (80 4t) 3- (1-гидроксиламино)— !

-этил-4-(3-трет--бутиламино-2-окси)—

-пропоксианилина.

Т.пл . 138-140 С (ацетон) .

0,4 r полученного 3-(1-гидроксил1 1 амино) -этил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропоксианилина растворяют в

2,0 мл абсолютированного пиридина, добавляют 0,14 г диметилкарбамонлхлорида и выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч.

Еастворитель из реакционной смеси отгоняют в вакууме, к маслянистому остатку прибавляют 2 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую

619099

МИН, О

II

С-, О- СН вЂ” Н(ОН1 — СН2- 14Н-Й

Формула изобретения

ХН-(.O-Ê 1 1

0-H

II

X-ОИ

О-СН -{I1ÖÎÍ)- CH - Н и-В

Составитель В.Назина

Редакто Т.Ша ганова Тех е A.Алат е

Корректор Н.Яцемирская

Заказ 4121/1 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий ад .

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 фазу сушат сульфатом натрия и упаривают s вакууме.

Выход N -диметил- ) (— (3- (1-гидроксиламино)-этил-4-(3-трет-бутиламиноI

-2-окси) -пропокси1-фенилмочевины

О, 15 r (30,6%) . T.ïë. (после настаивания с эфиром) 183-187 С.

3-Ацетил-4- (3-трет-бутиламино-?1

-окси) -пропоксианилин, применяемый в качестве исходного продукта, может быть легко получен взаимодЕйствием

I /

3-ацетил-4- (3-хлор-2-ок си ) -пропоксианилина с трет-бутиламином в воднометанольном растворе.

Т.пл. 117118 С.

1. Способ получения производных феноксипропиламина общей формулы 1 водород или неразветвленный или разветвленный алкил максимум с

10 атомами углерода; 9, — водород, неразветвленный или разветвленный алкил максимум с 10 атомами углерода, циклопентил, циклогексил, бензил,, или фенил, или И и В„ вместе означают5 двухосновный нераэветвленный или разветвленный углеводородный остаток с

4-7 атомами углерода в основной цепи, причем один или два иэ этих атомов углерода могут быть замещены кисло- 40 родом, серой или азотом; Н - водород, алкил максимум с 6 атомами углерода, бенэил или фенил; R — разветвленный алкил с 3-6 атомами углерода, цианоалкил максимум с 6 атомами углерода 45 или циклоалкил с 3-7 атомами углерода;

В+- водород, алкил максимум с 6 атомами углерода или бенэил, или их солей, от ли ч ающи и с я тем

I что, производные 2-ацилФеноксипропиламина общей формулы. Л где и — водород или группа - СО- Й « 1. I

В, R, Я2 и Вэ имеют вышеприведенные значения, или их соли подвергают взаимодействию с гидроксилами ном или его производными общей формулы

МИ 2 - 0 - R4 где Я имеет вышеприведенное значение,. или с солями этих соединений, затем в том случае, когда В - водород, полУченное соединение подвергают в з аимодействию с галогенидами карбаминовой кислоты общей формулы

Я,, Hai — СΠ— K в которой нс 8 — галоген; R и Н„- как указано выше, .при комнатной температуре и в присутствии .акцептора кислоты, полученные соединения формулы 1 выделяют в виде оснований или в виде солей .

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие с солью гидроксиламина или его производными проводят при комнатной т емпературе в среде. полярного растворителя.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л.и ч ающи и с я тем, что в качестве растворителя применяют смесь воды с низшим алифатическим спиртом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Австрии 9 286963, кл. С 07 с 131/00, 11.01.71.