Способ получения эфиров клавулановой кислоты или их солей

 

ОПИСАНИЕ

„, .„ЕНИ 656523

Союз Советскнк

Соцналнстнческнк

Респубики

К ПАТЕНТУ (61} Дополнительный к патенту (22} Заявлено12.10.76 (2l) 2408252/23-04 (23) Приоритет — (32) 13.10. 75 (31) 41897/75 (18) Великобритания

Опубликовано 050479. Бюллетень % 13

Дата опубликования описания 05,0479 (S3) N. Кл.

С 07 В 498/04

А б1 К 31/42

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (5З) ) ДК 547 ° 787 ° . 31(088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роджер Джон Понсфорд и Томас Трефор Ховарт (Великобритания) Иностранная фирма Бичам Груп Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ КЛАВУЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0

1,Н

Сн,ок со,л

Изобретение относится к синтезу новых соединений — эфиров клавулановой кислоты, которые могут найти применение в медицине.

Способ получения простых эфиров взаимодействием соответствующих спиртов с диазоалканами, например с диазометаном, известен в литературе (1).

Целью изобретения является синтез новых соединений — биологически активных эфиров клавулановой кислоты.

Поставленная цель, достигается способом получения эфиров клавулановой кислоты .общей формулы

15 где R — С -C -алкенил или С вЂ” С -ал2 4 4 кил, который ложет быть замещен на цианогруппу, фенил или нитрофенил, 1 или группу R CO где Р." — алкил, фенил или хлорфенил, или групп

-СО>R, где R2 — водород, фенил или

2 бонз ил; А — воло1>ол, С< -С 1 — алкил или бензил, и пи их:ОЛЕA кolОрый заключается в том, что соединения >щей формулы

СО А где А имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с диазосоединением общей формулы

N2R где R — как указано вь>ше, в среде инертного растворителя при температуре от (-80} до (+30} С в присутствии катализатора — кислоты Льюи а, с последующим выделением целевых продуктов, или когда к и/или А — во2

ДОРОД, С ПОСЛЕДУЮЩИМ ГИДРОЛИЗОМ И-lÈ гидрогенолизом полученных соедин- ний и выделением целевого продукта в виде кислот или их солей.

В качестве кислоты Льюиса мс>жет быть использован, например, трехфтористый бор или его эфират В1- „О(C Н .)

В качестве растворителя можно и =пользовать хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и т.л.

Соли патентуемых соединений могут быть получены из сломаных пеп-вых эфиров формулы I путем весьма мягкого основного гидролиза, например гидролиза в водном растворе при рн 7-9 и медленном добавлении основания.

Кислоты и соли могут быть получены из склонных к гидрогенолизу сложнйх эфиров формулы I путем гидрирования при умеренном нли низком давлении водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла.

I 10

Палладий, например 10%-ный палладий на активированном угле, наиболее приемлем, оптимальное весовое соотношение между 10Ъ-ным палладием на активированном угле и используемым эфиром равно 1:3.

Гидрирование лучше проводить в тетрагидрофуране (ТГФ) или его смесях.

Когда основание, такое, как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат лития, карбонат кальция или тому подобное,,входит в состав реакционной смеси, образующееся соединение находится в форме соли. В отсутствие основания продукт находится 25 в форме свободной кислоты.

Кислоты могут быть также получены путем тщательного подкисления соответствующей натриевой или подобной соли. 30

Сложные эфиры формулы I могут быть получены путем реакции соответствующей соли, такой как соль ще-.. лочного металла, с зтерифицирующим агентом, таким как галоидное соединение или активный сложный эфир такой, как хлорид, бромид, иодид, метансульфонат, толуолсульфонат или тому подобное, или путем реакции кислоты формулы I с диазосоедйнением.

Такие реакции протекают в обычных условиях.

Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, ИК-спектр снимают в хлороформе, а ЯМР-спектр в дейтерохлороформе, Пример 1. Полученле 0-метилметилклавуланата (I, R = CHgt A = Сн, Раствор 1,5 r бенэилклавуланата (I, R = Н, A = СН C.Н ) в 10 мл метанола гидрируют над 0,4 г 10%-ного 50 палладия на активированном угле в те-, чение 30 мин при температуре и давлении окружающей среды. Раствор фильтруют через целит и обрабатывают раствором диаэометана в прос- 55 том эфире прис 0 С, выдерживают при

ООС в течение ночи, растворитель выпаривают и масло хроматографируют на силикагеле. Получают 35 мг целевого продукта. После повторного хроматографирования выделяют 15 мг бесцветного масла.

ИК-спектр, см 1800, 1750, 1695.

ЯМР-спектр, d: 3,03 (1H, ddÄ

17 Гц, J = 1 Гц, 6P= CH); 3 53 (1Н, сЫ, J = 17 Гц, Т = 2,5 Гц, 65

23 4

6 (= CH); 3, 31 (Зн, S, OCH3); 3, 79

13Н, sã СО СИ ); 4,03 (2Н, d, У вЂ” 7 Гц, CH>OC8 ); 4,88 (1H, brt, 7 Гц, олефйновая СН); 5, 08 (1Н, m, 3 = СН) 5,70 (1Н, dd, J = 2,5 Гц, )3 " = 25 Гц, 5 = СЧ) ,I

Пример 2. Получение 0-метилбензилклавуланата (I R = СН, А = СИ С,Н ) .

Бензилклавуланат (300мг) растворяют в сухом хлористом метилене. (25 мл) и охлаждают до ООС. Добавляют при 0 С эфират трехфтористого бора (5 капель), затем раствор ди-. азометана в простом эфире, перемешивают 1 ч при 0 С и промывают ЗЪ-ным раствором бикарбоната натрия (2 х х 25 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, выпаривают, хроматографируют остаток и выделяют целевое соединение (166 мг).

ИК-спектр, см ": 1800, 1745, 1695.

ЯМР-спектр, д: 3,10 (1Н, d, J

17 Гц, 6 P =CH); 3, 35 (ÇH, s ОСН з);

3,60 (1H, сЫ, J = 17 Гц, Т = 2,5 ц

6 = СН); 4,12 (2Н, d, Х = 8 Гц, СН ОСН ); 4,94 (1Н, t, J = 8 Гц, =СЙ-"СН ); 5,24 (1H, brs, 3 = СН);

5,32 ДН si СО СН свн ); 582 (1Н, й, Х = 2,5 Гц, 5 = СН); 7,51 (5Н, в,;.

СО СН С Н ).

Пример 3. Получение 0-метилклавуланата натрия (I, R = CH>,„

A = Na).

30 мг простого эФира (I i R = CH3.

А = СН С H ) растворяют в 3 мл ТГФ и добавляют 10 мг 10Ъ-ного палладия на активированном угле.

Гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 15 мин, фильтруют и добавляют

8,4 мг бикарбоната натрия в 0,5 мл воды, Растворитель выпаривают и получают 15 мг натриевой соли в виде аморфного твердого продукта после растирания в порошок с простым эфиром.

Пример 4. Получение 0-бензилметилклавуланата (I, R = СН„С Н, А = СН ).

Раствор бензилклавуланата (300 мг), в хлористом метилене (25 мл) охлаждают до -30 С и обрабатывают эфиратом трехфтористого бора (5 капель), добавляют раствор диазометана в проо стом эфире, перемешивают при -30 С в течение 1 ч и промывают 3%-ным растворам бикарбоната натрия (3 х х 25 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают, хроматографируют остаток, выделяют бензин-3-(2-бензилоксиэтилиден) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло-(3.2 ° 01-гептан-2-карбоксилат (150 мг) в виде масла, которое растворяют в ТГФ (5 мл) и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении над 10%-ным палладием на активированном угле (20 мг) в течение 20 мин.

Пример б. Получение этоксикарбонилметилбензилклавуланата (Г, R = СН СО С Н, А = СН С Н6) °

Бенэилклавуланат (1,44 г) растворяют в сухом хлористом метилене 50 (100 мл), добавляют при -30 С эфират трехфтбристого бора (25 капель, 0,3 мл) и затем в течение 0,5 ч этилдиазоацетат (2,90 r 5 экв.) в хлористом метилене (10 мл), перемешивают

1 ч при (-30) — (-10) С, промывают

ЗЪ-ным раствором бикарбоната натрия (3 х 50 мл) и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при комнатной температуре и остаток хроматографируют, получая целевой продукт (600 мг) в виде бесцветного масла.

-4

ИК-спектр, cM, 1800, 1745, 1695.

ЯМР-спектр, д: 1,29 (ЗН, 1, J

8 Гц, C02CH CH ); 3,00 (1Н, 5 6565

Раствор фильтруют, обрабатывают раствором диазометана в простом эфире при О с, выпаривают растворитель и хроматографируют остаток, получая целевой продукт (30 мг) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см . 1800, 1750 1695

ЯМР-спектр, Р: 3,12 {1Н, ci Т

17 Гц, б P = СН); 3,62 (1H, dd,,Т = 17 Гц, Т = 2,5 Гц, 6 с{,= СН);

3,89 (ЗН, s СО СН ); 4/25 (2Н, Й, J = 8 Гц; =СН-СЙ О); 4,61 (2Н, s, 10

ОСН С Н ); 5,02 (1H, brt, J = 8 Гц, =СН СН ); 5,18 (1Н, m, З = СН), 5,82 (1Н, d Т = 2,5 Гц, 5 = CH); 7,49 (5Н, s, 0CH С ф .;. (d.) = +15 (c

1,37; метанол) . )5

Пример 5. Получение 0-бензилклавуланата натрия (Х, R = СН С Н, A = Na).

Сырой бензил-3- (2-бензилэтилиден)—

-7-оксо-4-окса-1-азабицикло-(3.2.0)-гептан-2-карбоксилат (150 мг) растворяют ТГФ (5 мл) и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении над 103-ным палладием на активированном угле (20 мг) в течение 20 мин. Раствор фильтруют и обрабатывают 15 мг бикарбоната натрия в 1 мл воды. Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают водой (10 мл) и промывают этилацетатом (3 х 10 мл).

Водную фазу выпаривают и получают натриевую соль (35 мг} ю виде аморфного твердого продукта после растира:ния в порошок с простым эфиром.

ИК-спектр (KBr) см : 1790, 1690

1615. 35

ЯМР-спектр (О О), д: 3,09 (1Н, й, J 17 Гц, бр = CH) 3,59 (1Н, dd, Т = 17 Гц, Т = 2,5 Гц, бс{.= CH);

4,20 (2Н, d, Т = 8 Гц, =СН вЂ” СН О );

4,48 (2Н, нк ОСКС Нв); 4,97 1Н, ЬГФ р J = 8 Гцу =СН-СНБО) ф 4 у 99 (1Нр

m, 3 = СН); 5,74 (1Н, d, Т = 2,5 Гц, 5 = СН); 7,42 (5Н, $, ОСН С Н„) . (с .) = +22,5o(c = 1, 15, БОЪ-ный водный метанол}.

Т = 17 Гц, бpp = CH); 3,50 (1Н, ы, 17 1iI, Т = 2,5 Гц, 6 Ц.= CH); 3,97

{4Н сложная картийа, =СН-СН2 и СО СН СН );

4,79 (1Н,, Т = 8 Гц, =СН-СЙ ); 5,74 (1Н, brs, 3 = CH); 5,23,(2Н, sô, СО СН С Н ); 5,72 (1Н, с), ьТ = 2р 5 Гцю

5 = СЙ); 7,37 (5Н, s СО CH С Н ). (ц{.) = +35,3 (с = 1,29; метанол) .

Пример 7. Полученке этоксикарбонилметилклавуланата натрия (1, R = СН СО С Н, A = Иа).

188 мг сложного эфира (Г, R = — СН {О С Н„, A — СН С Н ) растворяют в сухом ТГФ (5 м4 и добавляют

10-ный палладий на актинированном угле {65 мг), гкдрируют при комнат- . ной температуре и атмосферном давлении в течение 15 мин,. раствор фильтруют через кизельгур и добавляют

42 мг бикарбоната натрия в 1 мл воды

Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле элюируя смесью бутанол-этанол-вода (4:1:1). После растирания продукта с эфиром в порошок получают натриевую соль (95 мг) в ниде аморфного твердого продуктаИК-спектр (КВг),см : 1790, 1740, 1690, 1600.

ЯМР-спектр (D Î}, С7: 1, 27 (ЗН, 1,,Т = 8 Гц, СО СН СНз); 3,09 (1Н, d, J = 17 Гц, б 5 =- СН); 3,57 {1Íó

dd, Т = 17 Гц, J = 2,5 Гц, ба{. =CH); 4,14 (2Н, з р ОСН СО С Н }; 4,21 {4H> дублет и квадруплет налагаемые, J = Т = 8 Гц, =СН вЂ” СН -и-СО СН CH );

4,86 (1Н, t, Т = 8 Гй,- =СН-CH ),"

4,96 (1Н, brs, 3 = СН); 4,71 (1Н, а, J=2<5гц, 5=сн). (с() 7Т = 36,5 {с = 1,15, 50%-ный водный метанол.

Пример 8. Получение этокси-, карбонилметилклавуланата натрия (1, Н = СН СО,С H, A = Na}.

112 мг сложного эфира {I — СН СО С Н, A — СН С. H ) гидролизуют в присутствии едкого натра при постоянном рН. После хроматогра-фирования и растирания в порошок с эфиром получают натриевую соль (15 мг) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 9. Получение бензилкарбонилметилбензилклавуланата {Х,, R СН СО СН С Н5 A СН С н )

К раствору бензилклавуланата (1,8 г) в сухом хлористом метилене (100 мл) при — 30 С добавляют эфират трехфтористого бора (25 капель„

0,3 мл}, затем прикапывают бензилдиазоацетат (5 г 66Ъ-ного вещества) в

О, хлористом метилене (20 мл) при -30 С добавляют эфират трехфторкстого,бора (25 капель, О, 3 мл), затем прикапывают бензилдиазоацетат (5г ббпр-ного вещества) в хлористом метилене (20мл) при -30 С в течение 0,5 ч и переменжвают 1 ч при (-30) — (--10) С. Пром вают

ЗЪ-ным раствором бикарбоната натрия

65652

7 (2х50мн), высушивают над сульфатом магния, растворитель выпаривают при комнатной температуре и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан — этилацетат. Остающееся масло повторно хроматографируют и 5 выделяют чистое целевое вещество

-(0,32 r) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (пленка); см, ; 1800, 1760, 1750, 1695.

ЯМР-спектр, с) 7,29 (1ОН, ароматический Н) 5,58 (1Н, Й» У " 2.,5 Гц, 10

5 = СН) g 5 13 (4Н» CHðC H ) 1 5»03 (1Н» 3 СН), 4,79 (1Й, t.» J 7 Гц, СН-СН )i 4»16 (2Н, Й» J =* 8 lu, СН-СН )t 4,00 (2Н, в =СН-СН -О-СНэ}

3,40 - 2,95 (2Н, сЫ» J .= 18 Гц»6=СН.:),15

Бензилдиаэоацетат получают иэ бей- зилхлорформиата и диазометаиа при

4 С в течение 3 дней в виде масла (чистота 66%).

Пример 10. Получение динат- Щ рийкарбоксиметнлклавуланата (Х, R = СН СО Na, А Иа}.

260 мг сложного эфира (Х, R = СН С0 СН,„С Н, A = СН С Н ) растворяют в 12 мл смеси ТГФ вЂ” вода (5!1) 25 и и добавляют бикарбонат натрия (100 мг) и 10%-ный палладий иа активированном угле (150 мг), гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в те ение ЗО мин,фильтруют и .выпаривают, получая динатриевую соль.

-4 ., ИК-спектр (KBr), см: 1780, 1685 1600, 1425.

Пример 11. Получение бензил-9-(О-циаиометил)-клавуланата, (Х, к = СН СМ, А СН С6Н ) °

Раствор бенэилклавуланата (5, 18 г) в хлористом метилене (50 мл) высушивают над молекулярными ситами 4A„

Фильтруют, охлаждают до (-40) (-30) С и добавляют эфират трвхфто- 40 ристого бора (1 мл). Раствор 9,3 г диаэоацетонитрила (получен из аминоацетонитрилгидроилорида) в хлористом метилене (258.мл) прйкаййвают, в течение 1 ч при (-40) - (-30 С)» дают 45 смеси нагреться до (-. 10)©С", выдерживают 1 . ч при (-10) С, промывают. разбавленным раствором бикарбоната натрия (3 х 200 мл), высушивают иад хло- ристым кальцием и выпаривают, полу- 50 чая коричневую смолу. Смолу хроматиграфируют на колонке с кизельгуром, элюируя смесью циклогексан — этилацетат (3,:1), затем смесью циклогексан — этилацетат (1:1), и получают слегка загрязненный продукт. После повторной хроматографии в той же системе выделяют целевой продукт (1,56 г)„

ИК-спектр (пленка), см : 1805, 1750, 1698.

ЯМР-спектр, d : 3,02 (1Н» дублет, J = 17 Гц); 3,45 (1Н, двойной дублет, J 17 и 3 Гц); 4,01 (2Н, синглет);

4,14 (2Н, дублет, J = 7 Гц), 4,70 (1Н триплет с тонкой структурой, .,У = 7 Гц); 5,05 (1Н синглет); 5,14 .

Р

° 65

3 8 (2Н, синглет); 5,66 (1Н, синглет с, тонкой структурой);3,28 (5H,синглет) .

Пример 12 ° Получение 9-(0-.

-цианометил)-клавуланата натрия (Х, R = CHgCN, A = Na)

Бензил-9-(О-цианометил)-клавуланат (1,56 г) и бикарбонат натрия ,(0,399 г} в 30 мл смеси ТГФ вЂ” вода (5!1} гидрируют над 10%-ным палладием на активированном угле (0,5 г) при комнатной температуре и атмосФерном давлении до .поглощения требуемого количества водорода. Отфильтровывают катализатор, промывают его водой, объединенные фильт- раты выпаривают до удаления основной части ТГФ, остающийся водный раствор промывают этилацетатом и высушивают вымораживанием, получая. 913 мг коричневого твердого вещества. Образец (535 мг) пропускают через короткую колонку с кизельгуром, элюируя смесью н-бутанол — вода — этанол (4:1:1}, и получают целевой продукт (213 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр (0 0)» с(: 3;24 (1Н, дублет, д = 16 Гц); 3,66 .(1Н, двойной дублет, J = 16 и 3 Гц); 4,30 (2Н, дублет, Т = 7 Гц); 4,40 (2Н, синглет);

4,91 (1Н, триплет с тонкой структурой, J = 7 Гц); 5,00 (1Н» синглет);

5,78 (1Н, дублет» ЗН) .

ИК-спектр (КВг, диск) „см . 1780, 1610 (широкая) .

Пример 13. Получение бензил-9- (0- (4-нитробензил) ) -клавуланата (Х, R = СН -Щ-ИО » А = СН С Н ) .

Раствор бензилклавуланата (4, 33 г) в хлористом метилене (50 мл) высушивают над молекулярными ситами 4А в течение 0,5 ч, фильтруют, охлаждают до -300С и добавляют эфират трехфтористого бора (0,8 мл) ° Раствор 4-нитрофенилдиазометана (7,34 г) в хлористом метилене (150 мл) приливают.при перемешивании и (-ЗО} С в течение 1 ч, дают смеси нагреться до (-10) С в течение 1 ч, промывают раствором бикарбоната натрия (3 х х 150 мл), высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Повторная хроматография на кизельгуре Н (два раза элюируют смесью циклогексан-этилацетат (1:1) и один раз хлористым метиленом) дает чистый эфир (230 мг}.

ИК-спектр (пленка), см : 1800, -4

1750, 1700, 1520.

ЯМР-спектр, с}; 2,98 (1Н, дублет, д = 17 Гц); 3,45 (2Н, синглет); 4,8 (1Н, триплет с тонкой структурой, J = 7 Гц); 5,05 (1Ч, сьинглет}; 5,14 (2Н, синглет); 5,63 (1Н, дублет с тонкой структурой); 7,27 .(5Н, синглет); 7,38 (2Н, дублет, Т = 9 Гц);

8,11 (2H, дублет, J = 9 Гц).

Пример 14. Получение бензнл-9-(О-аллилклавуланата) (I, R

CY H СН, А — СН С Н-).

9 6

Раствор двуокиси азота (24,1 г) в четыреххлористом углероде (150 мл) добавляют к перемешиваемой смеси безводного ацетата натрия (45 г) и четыреххлористого углерода (150 мл) при "20 С. И-Аллилбензамид (28,4 г) в четыреххлористом углероде (150 мя) добавляют при перемешивании и (-5) С о

» перемешивают 0,5 ч при 0 С, промывают водным раствором бикарбоната .натрия (2 х 400 мл), высушивают и выпаривают с получением N-нитрозо-N-аллилбенэамида (28,5 г).

ИК-спектр-(жидкая пленка), см

1710» 1650» 1600» 1570» 1355» 1285»

1155, 1040 и 920.

ЯфР-спектр, д : 7,83 — 7,20 (5Нш, ArH); 6,03-4,83 (ЗИ, m Н) и 4,33 (2Н, широкий дублет, У = 4 Гц).

Пирролидин (4,53 мл) добавляют к раствору N-нитрозо-N-аллилбенэамида (9,5 r) в хлористом метилене (100 мл} при -20 С и перемешивают

15 мин при -20 С. Получают раствор

3-диазопроп-1-ена.

ИК-спектр (хлористый метилен), см" : 2030.

Этот раствор хранят при 0 С до о использования.

56523 10

Эфират трехфтористого бора (l мл) .добавляют к раствору бензилклавуланата (2,89 г) в хлористом метилене (150 мл) при -30 С, приливают раствор З-диазопроп-l-ена, перемешивают при (-30) -(-10) С в течение 1 ч, промывают водным раствором бикарбоната натрия (2 z 200 мл), высушивают и выпаривают, получая масло, которое хроматографируют на силикагеле (50 г) элюируя смесью циклогексан — этилацетат. Получают 0,92 r бензил-9-(0-аллилклавуланата) в виде бесцветной жидкости, (ас)> — — +45,3 (с = 1,0, хлороформ).

ИК-спектр (жидкая пленка), см

1800, 1750 1695„ 1300, 1175, 1030»

1010, 995.

ЯМР-спектр, д" 7,37 (5H» s» АгН}у

6»05-5»70 (lН» ш, С = СН2); 5,60

{lH, d» Х = 2,5 Гц, 5 = СН); 5» 30-

5,10 (2Н, m» СН -СН=СН ) 1 5,1 (2Н, S СН СбН в); 5,03 (1Н, Я» 3 = СН);

4,79 (1Н, широкий триплет, Т = 8 Гц, 8 =СН); 4 01 (2Н, d, J =8 Гц, 9 = СН ); 3,86 (2Й, широкий дублет, 7Н, снд н=сн2}; 3,41 (1Н, аа, J =

Гц» J = 2 Гц, б сК. = СН); 2,98 (1Н, d, г = 18 Гц,6 р = сн) .

Найдено, Ъ: С 65,85; Н 5,65„.

N 4,45..

С, В Н з МО

Вычислено, Ъ: С 65,65; Н 5,8;

N 4,25.

Пример 15. Получение бензил-9-(О-2-бензилоксикарбонилзтил)) вЂ, -клавуланата (I, R = СН СН СО Сн СН

Фу

2 2

А = СН206Н } .

Раствор двуокиси азота (6,9 г) в четыреххлористом углероде (40 мл) добавляют к перемешиваемому раствору безводного ацетата натрия (12,3 г) в четыреххлористом углероде (40 мл) о при -20 С. К перемешиваемой смеси при -5 С добавляют бензил-N-бензилоксикарбонил- ф-аланат (12,95 г) в четыреххлористом углероде (50 мл), перемешивают при О С в течение 0 5 ч, промывают водным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл), высушивают и выпар- вают, получая бензилl0 -N-нитрозо-N-бенэилоксикарбонил p =

-аланат (12,5 г) в виде масла.

ИК-спектр (СС8, ), см : 1745, 1705, 1520» 1400» 1350» 1175» 1140» 1095»

960.

15 RNP-спектр, О: 7,30 (1OH, s», АгН) „5, 46 (2Н, 8, CH2C@ Hs) 4, 90. (2н, s сн2с н5); 3,92 (2Й»

7 Гц); 2»36 (2Н» t. 7 = 7 Гц} .

По данины ЯМР-спектроскопии исход-. о ное вещество и масло имеют чистоту

73Ъ.

Cl с

Пирролидин (0,58 мл} добавля1@т к раствору бензил-N-нитрозо-N-бензилоксикарбонил».р-аланата (3,24 r) в хлористом метилене (25 мл} при -20 С, перемешивают нри -20 С в течение

15 мин и получают раствор бензил-3-диаэопропионата» который выдерживают при 0@С до следующей стадии, К раствору бензилклавуланата (1 r) в хлористом метилене (150 мл) при (-30)ОС добавляют эфират тцехфтористого бора (0,5 мл) . Раствор бенэил-3-диазопропионата добавляют при (-30) С и перемешивают при (-30) о

35 (-10) .С в течение 1 ч, промывают водным раствором бикарбоната натрия (2 х 50 мл), высушивают и выпаривают, остающееся масло хроматографируют на силикагеле (30 r), злюируя смесью

40 .циклогексан-этилацетат, и получают .бенэил-9-(О-(2-бензилоксикарбонилэтил))-клавуланат (0,21 r} в виде бесцветной жидкости, (сС )+ — — 29,3

{с = 1,0, хлороФорм).

4 ИК-спектр (жидкая пленка), см

1805» 1740» -1700, 1240» 1170» 110»

1040 и 1020.

ЯМР-спектр, d : 7,28 (1ОН, s, ArH);

5 60 (1Н, d, J = 2,5 Гц, 5 = СИ);

Б» 5с14 (2Н, зр СН2С Н ); 5р09 (2Н, Б, СНэС Н ); 5,02 (1H, m» 3 = СН}; 4,74 (1Й, шйрокий триплет, J = 8 Гц, 8 = CH); 4,01 (2Н, широкий дублет, J = 8 Гц, 9 = СН); 3,60 (2Н t» Т

55 = 7 Гц); 3,41 (1Н» (Ы, J = 18 Гц, Jl = 2,5 Гц, б б- = CH}; 2,99 (1Н,,d, J = 18 Гц, б P = СН); 2,57 (2Н, Т = 7 Гц).

Найдено, M : 451,162б.

60 С2 Н2 УО

Вычислено» М : 451,1631.

Пример 16, Получение динатрий-9 -(0-(2-карбоксизтил})-клавуланата, (I, R = СН2СН.СО На, A =- Na} .

Бензил-9-(0-(2-бензйлоксикарбо65 нилзтил))-клавуланат (0„17 г} и

12 изобретения формула

45 где A имеет указанные выше зьачения, подвергают взаимодействию с диазосоединением общей формулы

N2R, где R — - как указано выше, в среде инертного растворителя при температуре от (-80) до (+30) С в присутствии катализатора — кислоты Льюиса, 65 с последующим выделением целевых

11 65652 карбонат натрия в 12 мл смеси ТГФвода (5:1) гидрируют в присутствии

10%-ного палладия на активированном угле (0,1 r) при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 0,5 ч, фильтруют, фильтрат выпаривают и получают целевой продукт 5 (0,084 r) .

ИК-спектр (KBr), см . 1780, 1690, 1620, 1390, 1310, 1195, 1155, 1085, 1040 и 895.

ЯМР спектр (Р20), cf 5,65 (1Н, d, )0 — 2 5 Гц, 5 = СН); 4,87 (1Н, в, 3 = CH); 4, 81 (1Н, широкий триплет, У = 8 Гц, 8 = CH); 4,06 (2Н, Гц, 9 = Снг); 3,63 (ЗН,, У вЂ” 7 Гц); 3,51 (1Н, ЙС1,,У = 18 Гц, У = 2,5 Гц, 6 с(. = СН); 3,05 (1Н, d, У = 18 Гц, б P = CH); 2,49 (ЗН, .У = 7 Гц) .

Пример 17. Получение бензил.-9-ацетонилклавуланата П, и =

;= снгсбснэ, A = СН С Н ) ., К раствору бензилклавуланата (1,0 r) и диазоацетона (1,4 r) в хлористом метилене (30 мл) добавляют эфират трехфтористого бора (20 капель), перемешивают при -10 С в течение 2,0 ч и обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпари- 30 вЬют, хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат — циклогексан, и выделяют целевой продукт (190 мг) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 1800, 1730, 1760, 1695.

ЯМР-спектр, d 2,10 (ÇH, з, Снг)!

2,96 (1Н d, J = 17 Гц, 6 )Ь = СН), 3,36 (1Н, dd, J = 17 Гц, У . = .2,5 Гц, 6 с(. = СН); 3 99 (2Н Й У = 7 Гц, 40

=СН СН2); 4,68 (1Н, t. У = 7 Гц, =СН-Снг); 5,03 (1Н, brs, 3 = СН);

5р20 (1Н, .sy СН2С Нб) р 5у70 (1нк йю

У = 2,5 Гц, 5 = CH); 7,33 (5Н, а, СО СН С Н ).

Масс-сйектрометрия: М Х45. Пример 18. Получение 9-ацетонилклавуланата натрия (I, R = СН2СОСНз, A = Na).

Бензил-9-ацетонилклавуланат (80 мг)50 гидрируют в смеси ТГФ вЂ” вода (5:1) в присутствии бикарбоната натрия (5 мг) и 10%-ного палладия на активированном угле (30 мг). Через 20 мин катализатор отфильтровывают, фильтрат разбавляют водой — экстрагируют этилацетатом, сушат вымораживанием и получают целевой продукт в виде белого твердого вещества.

ИК-спектр (E

ЯМР-спектр, д : 2 09. (,ЗН, s, СН3 ) )

3 00 (1H, d, Л = 17 Гц, б Р = сн);

3 45 (1Н, dd, J = 17 Гц, У = 2,5 Гц, 6 d. = Сн) 4,08 (2Н, d, J = 8 Гц, =СН-СН2); 4,18 (2Hp з„ СНгС = О);

4,80 (1Н, Ф., J = 8 Гц, =Сн); 4,90 (1ну sg 3 = CH) E 5рб5 (EHp С1, J

2,5 Гц, 5 = СН);

Пример 19. Получение бензил-9-(4-хлорфенацил)-клавуланата (1, н = сн2СО- +< -с6, A = сн с н ) .

Бензилклавуланат (500 мг) растворяют в хлористом метилене (25 мл) и обрабатывают с(.-диазо-п-хлорацетофеноном (0,90 г). К перемешиваемому раствору при -20 C добавляют эфират трехфтористого бора (0,1 мл), перемешивают.при (-20) — (-10) С в течение 2,0 ч, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (2 х х 25 мл), органическую фазу высушивают над сульфатом магния, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируют хло кэформом, и получают целевой продукт (130 мг) .

ИК-спектр, см : 1805, 1750, 1695.

ЯМР-спектр, О - 3,10 (1Н, d, J

17 Гц, 6 = СН); 3.60 (1Н, сЫ, J = 17 Гц, У = 2,5 Гц, б сС= CH);

4,36 (2Н, s, J = 7 Гц, Н-СН20);

4,74 (2Н, з, ОСНгC (0) ); 5,00 (1Н, У = 7 Гц, = СН-СНг ); 5, 26 (1Н, brs 3 = СН); 5,37 (2Н, s, COyCH>C

7,48 — 8,12 (9Н, m, Ar) .

Способ получения эфиров клавулановой кислоты общей формулы где R — С -С -алкенил или С -C4-алг 4 л кил, который может быть замешен на цианогруппу, фенил или нитрофенил, /л л или группу R -СО-, где R — алкил, фенил или хлорфенил, или группу -СОгн, где R — водород, фенил или бензнлу г

A — водород, Сл -C<-алкил или бензил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединения общей формулы

656523

Составитель В. Назина

Техред С,Мигай КорректорЕ. дичинская

Редактор Т. Шарганова

3akaз 1582/53 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва F-35 Раушская наб.< д. 4/5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул. Проектна, 4

13 продуктов, или, когда R è/èëè А— водород, с последующим гидролизом или гидрогенолизом полученных соединений и выделением целевого продукта в виде кислот или их солей, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М. Химия, 1968, с. 342 и сл.