Уральский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им. С. М. Кирова, Пермский государственный университет и Всесоюзный научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители (54) 3-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДО (2,3-е)1,2,4-ТИАДИАЗИН1,1-ДИОКСИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ

ДЕЙСТВИЕМ о:., о,о ф

1 и

Л о H I (x„i,„

CH3 K

0 0 ф зо.;ннг

Поиебана

1тНг

Q p

Изобретение относится к новым 3-замещенным пиридо(2,3-е)1,2,4-тиадиазин - 1,1диоксидам формул 1 и II обладающим анальгетическим действием.

Известные производные пиридотиадиазин-1,1-диоксида обладают достаточно широким спектром биологического действия. fBK, известны 3,4 - производные пиридо (4,5-е)1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксида, применяющиеся в качестве противогрибковых и диуретических средств (1).

Фармацевтические:препараты, обладающие противовоспалительной и жаропонижающей активностью, содержат алкилированные либо арилированные по 3- и /или

4-положению пиридо(2,3-е,4,5 - е)1,2,4-тиадиазин-1) 1-диоксиды (2).

Известно применение в качестве аналгитического препарата амидопирина (3).

Цель предлагаемого изобретения вЂ” расширение ассортимента препаратов, обладающих анальгетическим действием.

Поставленная цель достигается описыва5 емыми 3-замешенными пиридо(2,3-е) 1,2-4тиадиазин-1,1-диоксидами формул I u II.

Пиридо(2,3-е)3-оксо -3,4 - дигидро-1,2,4тиадиазин-1,1-диоксид (I) получен циклизацией 2-амино-3-сульфамида пиридина с мо10 чевиной

При сплавлении 2-амино-3-сульфамида пиридина с мочевиной, выделяя продукт циклизации растворением плава в воде при

20 нагревании, выделена аммонийная соль пиридо(2,3-е)3 - оксо - 1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксида. При подкислении реакционной массы до рН2 выделяется пиридо(2,3-е)3-оксо3,4-дигидро-1,2,4-тиадиазин - 1,1 - диоксид

25 (1). Соединение 1 имеет константу основности рК, 1,1, то есть является сильной кислотой.

664965

Хмакс. HM (1 Е) 242 (4,03); 291 (3>66) .

П ip и м е р 2. Пиридо(2,3-e)4-метил-З-амино-1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксид (П). 0,85 r (0,005 моль) 2-метиламино-3-сульфамида пиридина сплавляют с 1,2 г (0,02 моль) карбоната гуанидина до затвердения сплава. Затем сплав растворяют в воде при нагревании с добавлением бикарбоната йатрия до рН 8. Осадок отфильтровывают, охлажденный фильтрат подкисляют до рН 2.

Выпадает бесцветный кристаллический осадок. Выход 60%, .т. пл. 325 вЂ” 329 С (из воды). Растворим в воде и эталоне при нагревании.

Найдено, %. С 39,50; Н 3,91; N 26,38.

СтНвК40аЯ.

Вычислено, /о С 39,60; Н 3,71; N 26,30.

Rr 0,68 (бутанол вЂ” вода вЂ” уксусная кис.лота 4: 1: 1).

Хмакс. HM (1 ) 247 (3,97); 286 (3,75) .

Циклизация 2-амино-3-сульфамида пиридина с кар|бонатом гуанидина идет с образованием соответствующих 3-аминопроизводных. Константы основности рК, пиридо(2,3-е) З-амино-1,2,4 - тиадиазин -1,1-диок- 5 сида н пиридо(2,3-е)4-метил-Ç-амино-1,2,4тиадиазин-1,1-диоксида соответственно равныны 8,28 и 12,3. Упиридо(2,3-e)3-амино- 1,2,4гиадиазин-1,1-диоксида анальгетической активности не обнаружено. 10

Пиридо (2,3-e)4-метил-З - амина - 1,2,4тиадиазин-1,1-диоксид (II) получен также циклизацией 2-метил амино-3-сул ьфамида пиридина с тиомочевиной. Сплавление с тиомочевиной 2-амино-3-сульфамида пи- 15 ридина также приводит к образованию соответствующего Ç-аминопроизводного.

Строение полученных веществ подтверждено данными элементного анализа и охарактеризовано УФ-спектрами и тонкослойной хром атогр а фи ей.

Пример 1. Пиридо (2,3-е)З-оксо-3,4-дигидро-1,2,4 - тиадиазин - 1,1-диоксид (I)

0,7 г (0,004 моль) 2-амино-3-сульфамида пиридина и 0,6 г (0,013 моль) мочевины сплавляют при 190 вЂ 2 С до затвердевания плава, который выдерживают п ри этой температуре еще 30 мин. Затем плав растворяют в воде при нагревании и отфильтровывают. При охлаждении фильтрата выпадает бесцветный кристаллический осадок аммонийной соли пиридо (2,3-e)3-оксо-1,2,4тиадиазин-1,1-диоксида. Соединение 1 получают подкислением водного раствора аммонийной соли до рН 2. Выход 65О/о, т. Пл. 35

300 вЂ” 303 С (из воды). Растворим воде и этаноле при нагревании.

Найдено, /о.. С 36,34; Н 2,76; N 20,88.

СаНаИзОз >.

Вычислено, /о. С 36,20; Н 252; N 21,10, 40

Яг 0,63 (бутанол вЂ” вода) вЂ” уксусная кислота 4: 1: 1).

При сплавлении 1,5 r (0,009 моль) 2-метиламино-3-сульфамида пиридина с 2,5 г (0,033 моль) тиомочевины также получен пи ридо(2,3-e)4-метил-Ç-амино - 1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксид (П).

Полученные соединения исследованы при внутрибрюшинном введении белым мышам.

Для оценки аналвгезирующего действия использована методика горячей пластинки (Эдди и Леймбах, 1953). Эталоном для сравнения, амидопирин в дозе 100 мг/кг (1/3 от ЛДав). Вышеуказанные соединения испытывались в дозе 50 мг/кг (1/10 от

ЛД50). Исследования показали, что эти соединения обладают умеренной анальгетической активностью.

З-З амещенные пиридо(2,3-e) 1,2,4 - тиадиазин-1,1-диоксида малотоксичны, ЛД5O превышает 500 мг/кг.

Аналитическая активность их приведена в таблице.

Шифр препарата н 1Чя государственной

Время оборонительного рефлекса, па пике действия

Доза препарата, мг/кг

Название препарата регистрации

22,3 2,1

Р (0,05

Пирадо(2,3-e)3-оксо-3,4-дигидро1,2,4-тйадиазин-1, 1-диоксид

152-МОС

Х 669176

153-МОС

M 669276

Контроль

24,8 3,9

Pi(0,05

Пиридо (2,3-е) 4-метил-3-амино1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксид

12,1 0,8

50,4 2,8

100

Крахмальная слизь 2, амидопирин практике. ИсслеДОвайия показали, что опи45 сываемые соединения обладают анальгетической активностью, сопоставимой с эффектами применяющихся анальгетиков.

3-Замедленные 11иридо(2,3-е)1,2,4-тйаДи. азин-1,1-диоксиды; обладающие фармакологической активностью, представляют интерес как вещества, расширяющие арсенал препаратов, применяемых в медицинской

Методика горячей пластинки

664965

Формула изобретения ь Ф о о о

4 а (Q 1 и н

1 сН> 11

Составитель Т. Раевская

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор Т. Добровольская

Заказ 1313/15 Изд. М 366 Тираж 520 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретешш и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

3-Замещенные пиридо (2,3-e) 1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксиды формул обладающие анальгетическим действием. б

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Delarge 1., Lapiere С. L, Синтез и фармакологические свойства некоторых ацил5 сульфонаминов. «Апп. Pharm., 32(12), 1974, с. 557.

2. Патент Великобритании № 1368948, кл. С 2С, опублик. 1974.

3. Машковский М. Д. Лекарственные

10 средства. ч. I, М., «Медицина», 1972, с. 104.

3-замещенные пиридо /2,3-е/-1,2,4тиадиазин-1,1-диоксиды, обладающие анальгетическим действием

Способ получения тиено (3,2-с) пиридина или его производных // 654172

Способ получения производных хиназолона или их солей // 645571

Способ получения производных тиено (3,2-с)пиридина или их солей // 640665

Способ получения производных 1,5,10, 10а-тетрагидротиазоло /3,4-в/изохинолина или их оптических изомеров или кислотно- аддитивных солей // 635874

Способ получения производных 2,3-дигидроимидазо(2,1- ) тиазола или их солей // 629882

Способ получения производных тиазоло (3,4 - ) изохинолина или их оптических изомеров или их солей // 629881

Способ получения производных тиенотиазина // 623520

Способ получения тетрамизола или его солей // 604497

Способ получения гетероциклических систем, содержащих бормзамещенный имидазол // 600143

Способ получения рацемического биотина // 549964

Патент 159948 // 159948

Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе // 2145606

Гетероциклические соединения, применимые в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах // 2152385

Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2167849

Изобретение относится к новым нафтилпроизводным ф-лы (I), где R1 и R2 - Н, -ОН или -O(С1-С4-алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолинил, диалкиламино- или 1-гексаметилен-иминогруппа; n = 2 или 3, или их фармацевтически приемлемым солям

Имидазопиримидины и имидазопиридины, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения неврологических нарушений // 2201929

Фармацевтическая композиция // 2203058

Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологических состояний в организме, соединение на основе азабензимидазола, способ его синтеза и фармацевтическая композиция // 2230553

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается новых производных азабензимидазола формулы I, II или III, модулирующих функции серин/треонин протеинкиназ, способам модулирования функции серин/треонин протеинкиназ, способу идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ лечения связанных с серин/треонин протеинкиназой патологических состояний с помощью указанных соединений, способу синтеза указанных на основе соединений формулы I, II или III

Оптически чистые аналоги камптотецина, оптически чистый промежуточный продукт синтеза и способ его получения // 2233283

Изобретение относится к соединениям, представленным формулами (I), (II), (III) Предложено соединение формулы М, в качестве промежуточного продукта, где R обозначает этильный радикал

Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты // 2241000

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям с замещенной фенильной группировкой формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой C1-С6алкил; R 3 представляет собой Н или галоген и представляет собой замещенный гетероцикл, как определено в п.1 формулы изобретения; и Х представляет собой NH или O

Офтальмическая композиция, содержащая аскомицин // 2322982