Антигипертриглицеридемическая композиция (варианты), способ ее получения, способ лечения или профилактики гипертриглицеридемии

 

Изобретение может быть использовано в медицине. Композиция содержит эффективное количество соединения формулы где R₁ - C_1-7 - алкильная группа, которая может быть замещенной; Е - галоген - или одна или две C_1-3 - алкокси - ; D - кислород или сера; Y - заместитель, включающий карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована, карбамоильную группу, которая может быть замещенной, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, имеющую атом водорода, который может депротонироваться; W - галоген. Может содержаться фармакологически приемлемая соль этого соединения. Вторая композиция содержит эффективное количество соединения где R₁ - C_1-7 - алкильная группа, которая может быть замещенной; R₂ - водород; R₃ - фенильная группа, замещенная галогеном или одной или двумя C_1-3 - алкокси-группами; X₁ - CH₂; Y - карбоксильная группа, которая может быть этерифицированной, карбоксильная группа, которая может быть замещенной, или необязательно замещенная гетероциклическая группа, содержащая атом водорода, который может депротонироваться; W - галоген. Может содержаться фармакологически приемлемая соль этого соединения. Способ профилактики или лечения гипертриглицеридемии у млекопитающих состоит во введении эффективного количества композиции. Способ получения композиции состоит в смешивании и/или перемешивании эффективного количества указанного соединения или его соли с приемлемыми разбавителем, наполнителем или носителем. Изобретение позволяет снизить концентрацию триглицеридов в плазме, что является жизненно важным для профилактики и терапии атеросклеротических заболеваний. 4 с. и 14 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение касается антигипертриглицеридемической (снижающей концентрацию триглицерида в плазме) композиции, пригодной для профилактики или лечения гиперлипемии.

Ненормальное повышение уровня липидов в сыворотке (плазме) известно как гиперлипидемия или гиперлипемия. В то время как липиды сыворотки (плазмы) включают холестерол (эфиры холестерола, свободный холестерол), фосфолипиды (лецитин, сфингомиелин и т.д.), триглицериды (нейтральные жиры), свободные жирные кислоты и другие стеролы, клиническое значение имеет, в частности, повышение концентраций холестерола и триглицерида [Common Disease N 19, Hyperlipemia, ed, Haruo Nakamura, October 10, 1991, Nankodo].

Поэтому соответствующий контроль концентрации липидов в крови является жизненно важным для профилактики и терапии атеросклеротических заболеваний, представленных ишемической болезнью сердца, церебральным инфарктом и так далее. Кроме того, гипертриглицеридемия предположительно осложняется расстройством поджелудочной железы.

В качестве агентов, снижающих холестерол в крови, привлекают внимание препараты, пригодные для связывания желчной кислоты и ингибирования ее абсорбции, такие как холестирамин, колестипол и т.д. (например, патент США 4027009), соединения, пригодные для ингибирования ацил-кофермент-A-холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ) и контроля кишечной абсорбции холестерола, такие как мелинамид (патент Франции 147569), и препараты, которые ингибируют биосинтез холестерола. В качестве таких ингибиторов биосинтеза холестерола, в частности, предложены для клинического использования ловастатин (патент США 4231938), cимвастатин (патент США 4444784) и правастатин (патент США 4346227), которые ингибируют 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент A (HMG-CoA)-редуктазу. Однако, ингибирование HMG-CoA редуктазы ведет не только к ингибированию биосинтеза холестерола, но также к ингибированию биосинтеза других жизненных факторов, таких как убихиноны, долихолы и гема A, что имеет отношение к риску связанных побочных эффектов.

В качестве препаратов для снижения концентраций триглицеридов в крови для медицинского использования пригодны соединения, родственные фибриновой кислоте, такие как клофибрат (патент Великобритании 860306) и фенофибрат (патент Германии 2250327), но введение этих соединений в комбинации со статиновыми соединениями противопоказано из-за токсического действия на печень.

Гиперлипемия известна также как гиперлипопротеидемия и в зависимости от рода липопротеида классифицируется на следующие шесть типов (классификация ВОЗ).

Тип I: Гиперхиломикронемия, характеризующаяся повышением концентрации хиломикронов.

IIa: Гипер- LDL заболевания (гиперхолестеролемия), характеризующиеся повышением липопротеидов низкой плотности (LDL).

IIb: Гиперлипемия соединения, характеризующаяся повышением LDL и липопротеидов очень низкой плотности (VLDL).

III: Ненормальная β-липопротеидемия, характеризующаяся присутствием β-липопротеидов очень низкой плотности (β VLDL).

IV: Эндогенная триглицеридемия, характеризующаяся повышением VLDL.

V: Смешанная гиперлипемия, характеризующаяся повышением концентрации VLDL и хиломикронов.

Настоящее изобретение предлагает антигипертриглицеридемические (снижающие концентрацию триглицеридов) лекарственные препараты для профилактики или лечения гиперлипемии, в частности, препараты, снижающие концентрацию триглицеридов, проявляющие свою активность новым способом.

Авторы настоящего изобретения при изучении предшествующего состояния этой области и при проведении многих исследований обнаружили, что класс конденсированных циклических соединений обладает превосходной активностью по снижению триглицеридов в плазме и предложили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение, поэтому касается: (I) композиции, снижающей концентрацию триглицеридов, которая включает соединение формулы (I): где R₁ представляет собой атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена; R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую группу, которая может быть замещена; X' означает заместитель, содержащий карбоксильную группу, которая может быть этерифицированной, карбамоильную группу, которая может быть замещенной, гидроксильную группу, которая может быть замещенной, амино группу, которая может быть замещенной, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую атом водорода, который может быть депротонирован; кольцо A описывает бензольное кольцо, которое может быть замещенным, или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным; кольцо J' представляет собой 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее самое большее 3 гетероатома как составные части кольца; и кольцо J' может иметь дополнительный заместитель в дополнение к R₁, R₂, R₃ и X', или его фармакологически приемлемую соль; среди других (2) композиция, снижающая концентрацию триглицеридов, (I), где R₂ и R₃ являются независимо друг от друга атомом водорода, алкильной группой, которая может быть замещенной, фенильной группой, которая может быть замещенной, или ароматической гетероциклической группой, которая может быть замещенной, (3) композиция, снижающая концентрацию триглицеридов, которая включает соединение формулы (I')

где R₁ представляет собой атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещенной; R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; X₁ означает связь или двухвалентную цепочку атомов; Y является карбоксильной группой, которая может быть этерифицированной, карбамоильной группой, которая может быть замещенной, гидроксильной группой, которая может быть замещенной, аминогруппой, которая может быть замещенной, или необязательно замещенной гетероциклической группой, содержащей атом водорода, который может быть депротонирован, кольцо B представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещенным, или его фармакологически приемлемую соль, и
(4) снижающая концентрацию триглициридов композиция (1), (2) или (3) для профилактики или терапии гиперлипемии, в частности гипертриглицеридемии.

В формулах (I) и (I') углеводородная группа для вышеназванной углеводородной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₁, включает алифатические ациклические углеводородные группы, алициклические углеводородные группы и арильные группы и предпочтительно является алифатической ациклической углеводородной группой.

Алифатическая ациклическая углеводородная группа для вышеназванной углеводородной группы включает прямые или разветвленные алифатические углеводородные группы, такие как алкил, алкенил и алкинил группы, и предпочтительно является разветвленной алкильной группой. Алкильная группа, упомянутая только что выше, включает C_1-7-алкил группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1-метилпропил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 3,3-диметилпропил, 2-этилбутил, н-гептил и т. д., и предпочтительно является C_3-5-алкил группой, такой как н-пропил, изопропил, изобутил, неопентил и т.д. Особенно предпочтительными являются изобутил и неопентил. Алкенил группа включает C_2-6-алкенил группы, такие как винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и предпочтительно означает винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-бутенил и другие. Алкинил группа включает C_2-6алкинил группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.д., и предпочтительно означает этинил, 1-пропинил или 2-пропинил.

Алициклическая углеводородная группа для вышеназванной углеводородной группы включает насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, такие как циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкадиенил и т.д. Упомянутый только что выше циклоалкил включает C_3-9-циклоалкил группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и т.д., и предпочтительно является C_3-6-циклоалкил группой, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкенил включает C_3-6-циклоалкенил группы, такие как 2-циклопентен-1-ил, З-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, З-циклогексен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил, 1-циклопентен-1-ил и другие. Циклоалкадиенил включает C_3-6-циклоалкадиенил, такой как 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил и другие.

Арил группа для вышеназванной углеводородной группы включает C_6-16-моноциклические и конденсированные полициклические ароматические углеводородные группы, такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.д., и предпочтительно является C_6-10-арилгруппой, например, фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.

Заместитель для вышеназванной углеводородной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₁, включает арил, который может быть замещенным, циклоалкил или циклоалкенил, которые могут быть замещенными, гетероциклические группы, которые могут быть замещенными, аминогруппы, которые могут быть замещенными, гидроксил группой, которая может быть замещенной, тиол, который может быть замещен, галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), окcо и т.д., эта углеводородная группа может быть замещенной 1 - 5, предпочтительно 1 - 3 такими заместителями, в замещаемых положениях. Арил группа вышеназванного арила, который может быть замещенным, включает C_6-16-арилгруппы, такие, как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.д., предпочтительно является C_6-10-арилруппой, такой как фенил, 1-нафтил или 2-нафтил. Заместитель для вышеназванной арильной группы, которая может быть замещенной, включает C_1-3алкокси (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.), галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и C_1-3-алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.), причем вышеназванная арильная группа может быть замещена 1 - 2 такими заместителями. Циклоалкил группа вышеназванного циклоалкила, который может быть замещенным, включает C_3-7-циклоалкил группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Заместитель для этого циклоалкила, который может быть замещенным, может быть подобен по типу и количеству заместителю, приведенному для вышеназванного арила, который может быть замещенным, циклоалкенильная группа вышеназванного циклоалкенила, который может быть замещенным, включает C_3-6-циклоалкенил группы, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д. Заместитель для этого циклоалкенила, который может быть замещенным, может быть подобен по типу и количеству заместителю, указанному для вышеназванного арила, который может быть замещенным. Гетероциклическая группа вышеназванной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, включает ароматические гетероциклические группы и насыщенные или ненасыщенные неароматические гетероциклические (гетероалифатические) группы, содержащие, по крайней мере, один гетероатом, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, как составные части кольца (кольцевой атом), предпочтительно является ароматической гетероциклической группой. Ароматическая гетероциклическая группа, указанная выше, включает 5 - 8-членные ароматические моноциклические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.д.), и конденсированные ароматические гетероциклические группы, составленные из 2 - 3 5 - 8-членных колец (например, бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизооксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензизотиазолил, 1Н-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло [1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b] пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a] пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридазинил и т.д.). Особенно предпочтительными являются 5- или 6-членные ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил и пиримидинил. Упомянутые выше неароматические гетероциклические группы (гетероалифатические группы) включают 4 - 8-членные неароматические гетероциклические группы, такие как оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил и другие. Вышеназванная гетероциклическая группа, которая может быть замещенной, может иметь от 1 до 4 заместителей, предпочтительно 1 - 2 заместителя, например, C_1-3-алкилгруппы (например, метил, этил, пропил и т. д. ) и другие. Заместитель для вышеназванной аминогруппы, которая может быть замещенной (включая моно- или дизамещенные аминогруппы), для гидроксильной группы, которая может быть замещенной, или для тиольной группы, которая может быть замещенной, включает, но не ограничивается этим, низшие (C_1-3)алкилгруппы (например, метил, этил, пропил и т.д.). Если углеводородная часть вышеназванной углеводородной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₁, является алициклической углеводородной группой или арильной группой, то заместитель дополнительно включает (C_1-3)алкилгруппы (например, метил, этил, пропил и т.д.).

Как упомянуто выше, примеры заместителя R₁ включают оксогруппу и таким образом R₁ включает ацилгруппы, производные карбоновых кислот, когда такие углеводородные группы замещены оксогруппой. Такими примерами R₁ являются C_1-6-ацилгруппы, которые могут быть замещены (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, диметилацетил, триметилацетил и т.д.). Такие ацилгруппы могут иметь 1 - 5 заместителей в любом замещаемом положении, типичным примером таких заместителей является галоген (например, фтор, хлор, бром).

Ссылаясь на формулы (I) и (I') в качестве "углеводородных групп, которые могут быть замещены" для R₂ и R₃, упоминаются углеводородные группы, как указано для "углеводородных групп, которые могут быть замещены", представленных для R₁, при условии, что алкильные группы, арильные группы и их заместители предпочтительно являются как указано ниже. То есть, алкильная группа вышеназванного алкила, который может быть замещен, для R₂ и R₃ включает низшие (C₁-C₆)алкильные группы (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и т.д.), и предпочтительно является C_1-4-алкилгруппой, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д., причем вышеназванный алкил, который может быть замещен, может иметь 1 - 4 заместителя, примером которых служит галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и низшие (C_1-4)алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.). Вышеназванная "арилгруппа, которая может быть замещенной", для R₂ и R₃ включает моноциклические и конденсированные полициклические ароматические углеводородные группы, примером которых служит фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.д. Предпочтительно вышеназванная арильная группа является фенильной группой.

Заместитель для вышеназванной арильной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₂ и R₃, включает, но не ограничивается этим, галогены (например, фтор, хлор, бром, иод), низшие алкильные группы, которые могут быть замещенными, низшие алкоксигруппы, которые могут быть замещенными, гидроксильные группы, которые могут быть замещенные, нитро и циано, причем вышеназванные фенильные группы могут быть замещены 1 - 3 (предпочтительно 1 - 2) заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. Низшая алкильная группа, упомянутая выше, включает C_1-4-алкилгруппы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, является предпочтительно метил или этил. Низшая алкокси группа, также упомянутая выше, включает C_1-4-алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно является метокси или этокси. Заместитель для вышеназванного низшего алкила, который может быть замещенным, или для вышеназванного низшего алкокси, который может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) среди других, причем может присутствовать 1 - 5 заместителей в любых возможных положениях. Заместитель для вышеназванного гидроксила, который может быть замещенным, включает, но не ограничивается этим, низший (C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, третбутил и т. д. ), C_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.). C_6-10-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.) и C_7-12-аралкил (например, бензил, фенэтил и т.д.). Эти заместители, расположенные смежно относительно другого, могут образовывать кольцевую систему, такую как следующие:

когда арильная группа, представленная R₂ или R₃, является фенильной группой.

Кольцевая система, образованная таким образом, может дополнительно содержать 1 - 4 заместителей, выраженных примером низший(C_1-3)алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил и т.д.) среди других групп.

Ароматическая гетероциклическая группа вышеназванной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, как обозначенная R₂ и R₃, включает гетероциклические группы, упомянутые в качестве заместителя углеводородной группы для R₁, предпочтительно является 5- или 6-членной ароматической моноциклической гетероциклической группой, такой как фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидил или имидазолил. Вышеназванная гетероциклическая группа может иметь 1 - 4 заместителя и заместитель для вышеназванной гетероциклической группы включает C_1-3-алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.), среди других групп.

Среди групп, упомянутых выше для R₂ и R₃, фенил, который может быть замещенным, является предпочтительным, а особенно предпочтительным является фенил, замещенный галогеном (например, хлором, бромом), низшим(C_1-3)алкокси и/или подобной группой. Кроме того, или R₂, или R₃ является предпочтительно водородом.

В формуле (I) вышеназванный заместитель, содержащий карбоксил, который может быть этерифицированным, обозначенный X', включает карбоксил, который может быть этерифицированным, и заместители, имеющие карбоксил, который может быть этерифицированным. Карбоксил, который может быть этерифицированным, включает группы, упомянутые далее для "карбоксила, который может быть этерифицированным", обозначенные Y.

Заместитель, содержащий карбамоил, который может быть замещенным, обозначенный X', включает карбамоил, который может быть замещенным, и заместители, имеющие карбамоил, который может быть замещенным. Карбамоил, который может быть замещенным, включает такие группы, упомянутые далее для "карбамоила, который может быть замещенным", обозначенные Y.

Заместитель, содержащий гидроксил, который может быть замещенным, обозначенный X', включает гидроксил, который может быть замещенным, и заместители, содержащие гидроксил, который может быть замещенным. Гидроксил, который может быть замещенным, включает группы, упомянутые далее для "гидроксила, который может быть замещенным", обозначенные Y.

Заместитель, содержащий аминогруппу, которая может быть замещенной, обозначенный X', включает аминогруппу, которая может быть замещенной, и заместители, содержащие аминогруппу, которая может быть замещенной. Аминогруппа, которая может быть замещенной, включает группы, упомянутые далее для "аминогруппы, которая может быть замещенной", обозначенные Y.

Заместитель, содержащий замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую атом водорода, который может быть депротонированным, а именно содержащую активный протеин, обозначенный X', включает замещенные или незамещенные гетероциклические группы, содержащие атом водорода, который может быть депротонирован, и заместители, содержащие замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую атом водорода, который может быть депротонирован. Замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, упомянутая выше, включает группы, упомянутые далее для "замещенной или незамещенной гетероциклической группы, содержащей атом водорода, который может быть депротонирован", обозначенные Y.

Таким образом, X' может быть, например, группой следующей формулы (a)

где X представляет собой связь или двухвалентную или трехвалентную цепочку атомов; Y представляет собой карбоксил, который может быть этерифицированным, карбамоил, который может быть замещенным, гидроксил, который может быть замещенным, аминогруппу, которая может быть замещенной, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую атом водорода, который может депротонироваться; штриховая линия означает простую или двойную связь.

Двухвалентная цепочка атомов, обозначенная X в формуле (a), является предпочтительно двухвалентной цепочкой, чья прямая часть цепочки состоит предпочтительно из 1-7 атомов, более предпочтительно из 1-4 атомов, и может иметь боковую цепочку.

Примером является

где m и n независимо друг от друга представляют собой 0, 1, 2 или 3; E означает или связь, или атом кислорода, атом серы, сульфоксид, сульфон, -N(R₅)-, -NHCO-, -CON(R₆)- или -NHCONH-. В данном случае R₄ и R₆ каждый представляет собой водород, низший алкил, который может быть замещенным, аралкил, который может быть замещенным, или фенильную группу, которая может быть замещенной; R₅ означает водород, низший алкил, аралкильную группу или ацилгруппу.

Алкильная группа вышеназванного низшего алкила, который может быть замещенным, обозначенного R₄ и R₆, включает, но не ограничивается этим, прямую или разветвленную цепочку низшего(C_1-6)алкила (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т. д. ). Вышеназванная низшая алкильная группа может иметь 1 - 4 (предпочтительно 1 - 2) заместителей. Заместитель для вышеназванной низшей алкильной группы, которая может быть замещенной, включает ароматические гетероциклические группы, например, 1 - 6-членный ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 - 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, O и S, такой как фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, имидазолил и т.д.); аминогруппу, которая может быть замещенной (например, аминогруппа или моно- или дизамещенная аминогруппа и т.д.); гидроксил, который может быть замещенным; тиол, который может быть замещенным; карбоксил, который может быть этерифицированным; и галоген (например, фтор, хлор, бром, иод). Заместитель для вышеназванной аминогруппы, которая может быть замещенной, для вышеназванного гидроксила, который может быть замещенным, или для вышеназванного тиола, который может быть замещенным, включает низший(C_1-3)алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.) среди других групп. Карбоксил, который может быть этерифицированным, включает C_2-5-алкоксикарбонил и C_7-11-арилоксикарбонил, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил и т.д. и предпочтительно является метоксикарбонилом, этоксикарбонилом или пропоксикарбонилом.

Аралкильная группа вышеназванного аралкила, который может быть замещенным, обозначенного R₄ и R₆, включает C_7-15аралкильные группы, такие как бензил, нафтилметил, фенилпропил и фенилбутил среди других. Вышеназванная аралкильная группа может иметь 1 - 4 (предпочтительно 1 - 2) заместителей. Заместитель для вышеназванной аралкильной группы, которая может быть замещенной, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), C_1-3-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.), гидроксил, амино, карбоксил и сульфгидрил среди других.

Заместитель для вышеназванной фенильной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₄ и R₆, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), C_1-3-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.) и C_1-3-алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.) и другие.

Предполагают, что заместитель R₄ может изменяться с различными метиленовыми единицами.

Низшая алкильная группа и аралкильная группа, обозначенные ₅, включают низший(C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и т.д.) и C_7-15-аралкил (например, бензил, фенэтил, фенилпропил, фенилбутил, нафтилметил и т.д.) соответственно.

Ацилгруппа, обозначенная R₅, включает низший(C_1-6)-алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.д.), низший(C_3-7)алкеноил (например, акрилоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил и т.д.), C_4-7-циклоалканкарбонил (циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и т.д.), низший(C_1-4)алкансульфонил (например, мезил, этансульфонил, пропансульфонил и т.д.), ароил (C_2-14) (например, бензоил, п-толуоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и т.д.), C_6-10-арил(низший) (C_2-4)алканоил (например, фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутирил и т.д.), C_6-10-арил(низший)(C_3-5)алкеноил (например, циннамоил, атропоил и т.д.) и C_6-10аренсульфонил (например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.д.).

X дополнительно может быть углеродной цепью, содержащей двойную связь, или -L-CH(OH)- (L представляет собой связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь). Упомянутая только что выше углеродная цепь, содержащая двойную связь, является предпочтительно углеродной цепью, чья прямая цепь состоит предпочтительно из 1 - 7 и более предпочтительно из 1 - 4 атомов углерода, и может иметь боковую цепь. Двойная связь в вышеназванной углеродной цепи может иметь место или в прямой цепи, или в разветвленной части цепи, или в обеих частях, но предпочтительно присутствует в прямой части цепи. Не существует особого ограничения на количество двойных связей, присутствующих в углеродной цепи, но предпочтительно присутствуют 1 - 2 двойные связи.

Углеродная цепь, содержащая двойную связь, включает метин, винилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен, метилпропенилен, этилпропенилен, пропилпропенилен, метилбутенилен, этилбутенилен, пропилбутенилен, метилбутадиенилен, этилбутадиенилен, пропилбутадиенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, пентадиенилен, гексадиенилен, гептадиенилен и т.д., предпочтительно является метином, виниленом, пропениленом, бутениленом и бутадиениленом. Когда углеводородная цепь является трехвалентной, происходит связывание наподобие двойной связи к замещаемому кольцевому атому углерода кольца J'.

Прямая или разветвленная алкиленовая цепь, обозначенная L, включает, но не ограничивается этим, прямые или разветвленные C_1-6-алкиленовые цепи. Таким образом, могут быть упомянуты, например, такие двухвалентные группы, такие как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, пропилен, этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен, метилтриметилен и т.д. Предпочтительными являются C_1-3-алкиленовые цепи, такие как метилен, этилен, триметилен и пропилен.

Среди различных видов, упомянутых для X, X', предпочтительной является группа формулы (b)
-X₁-Y, (b)
где X₁ означает связь или двухвалентную цепочку атомов;
Y представляет собой карбоксильную группу, которая может быть этерифицированной, карбамоил группу, которая может быть замещенной, гидроксильную группу, которая может быть замещенной, аминогруппу, которая может быть замещенной, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую атом водорода, который может депротонироваться.

Двухвалентная цепь атомов X₁ в формуле (b) может быть такой же двухвалентной цепью атомов, что и указанная ранее для X.

Ссылаясь на формулы (a) и (b), двухвалентная цепь атомов X или X₁ является предпочтительно прямой или разветвленной алкиленовой цепью, в которой прямая часть цепи состоит из 1 - 7 (более предпочтительно 1 - 4) атомов углерода. Алкиленовая цепь таким образом включает такие двухвалентные группы, как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, пропилен, этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен, метилтриметилен и т.д. и среди других предпочтительными являются C_1-4-алкиленовые цепи, такие как метилен, этилен, триметилен и пропилен.

В формулах (a) и (b) вышеназванная карбоксильная группа, которая может быть этерифицированной, обозначенная Y, включает низший(C_2-7)алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и т. д.) и C_7-14-арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил), C_8-12-аралкил карбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.). Особенно предпочтительными являются карбоксил, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Заместитель для вышеназванной "карбамоил группы, которая может быть замещенной", обозначенной Y, включает низший(C_1-6)алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и т.д.), который может быть замещенным, C_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. д.), который может быть замещенным, C_6-14-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т. д. ), который может быть замещенным, и C_7-11-аралкил (например, бензил, фенэтил и т.д.), который может быть замещенным. Эти заместители для карбамоил группы могут иметь один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Заместитель для вышеназванного низшего (C_1-6)алкила, который может быть замещенным, или для вышеназванного C_3-6-циклоалкила, который может быть замещенным, включает среди других карбоксил, который может быть этерифицированным, низшим(C_1-5)алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и т.д.), 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие 1 - 4 гетероатомов (например, фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, имидазолил и т.д.), амино, гидроксил и фенил, может присутствовать 1 - 3 таких заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Заместитель для вышеназванного арила, который может быть замещенным, и для вышеназванного аралкила, который может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и карбоксил, который может быть этерифицированным низшим(C_1-4)алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.) и другие. Два заместителя на атоме азота в вышеназванной карбамоил группе, которая может быть замещенной, связанные вместе с атомом азота образуют циклоамино (циклический аминогруппу) и могут быть представлены как 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино, тио-морфолино и 1-пиперазинил в качестве примеров вышеназванного циклоамино.

Заместитель для вышеназванного "гидроксила, который может быть замещенным", обозначенного Y, включает, но не ограничивается этим, низший(C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т. д. ), C_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), C_6-10-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д. ), который может быть замещенным, и C_7-11-аралкил (например, бензил, фенэтил и т.д.), который может быть замещенным. Заместитель для вышеназванного арила, который может быть замещенным, или для вышеназванного аралкила, который может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и карбоксил, который может быть этерифицирован низшим(C_1-4)алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.) и другие.

Вышеназванная "амино, которая может быть замещенной", обозначенная Y, включает монозамещенную и дизамещенную аминогруппу. Заместитель для вышеназванной "амино, которая может быть замещенной", обозначенной Y, включает, но не ограничивается этим, низший(C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.), C_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), C_6-10-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т. д. ), который может быть замещенным, и C_7-11-аралкил (например, бензил, фенэтил и т.д.), который может быть замещенным. Заместитель для вышеназванного арила, который может быть замещенным или для вышеназванного аралкила, который может быть замещенным, включает 1 - 4 (предпочтительно 1 - 2) заместителя, выбранных из группы, включающей галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и карбоксил, который может быть этерифицирован низшим(C_1-4)-алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом и т.д.). Два заместителя на атоме азота в вышеназванной аминогруппе, которая может быть замещенной, связанные вместе с атомом азота, могут образовывать циклоамино группу и примерами таких циклоаминогрупп среди других являются 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино и 1-пиперазинил.

Гетероциклическая группа вышеназванной "замещенной или незамещенной гетероциклической группы, содержащей атом водорода, который может депротонироваться", обозначенной Y, включает 5 - 7-членные (предпочтительно 5-членные) моноциклические гетероциклические группы, содержащие, по крайней мере, один член, выбранный из N, S и O (предпочтительно азотсодержащие гетероциклические группы), имеющие атом водорода, который может депротонироваться, а именно имеющие активный протон. Таким образом, являются предпочтительными, например, тетразол-5-ил и группы формулы

где i представляет собой -O- или -S-; j представляет собой >C=O, >C=S или >S(O)₂ (например, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил и 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил) предпочтительны.

Гетероциклическая группа, упомянутая выше, может быть защищена низшей алкильной группой (предпочтительно C_1-4-алкил), которая может быть замещенной, или ацил группой. Низшая алкильная группа, которая может быть замещенной, включает C_1-4-алкильную группу, необязательно замещенную фенилом, который может быть замещенным C_1-3-алкил, нитро или C_1-3-алкокси, или C_1-3-алкокси, такую как этил, трифенилметил, метоксиметил, этоксиметил, п-метоксибензил и п-нитробензил среди других. Ацил группа включает низший(C_2-5)алканоил, бензоил и т.д.

Среди разных типов X' предпочтительными являются алкильная группа, замещенная карбоксильной группой, которая может быть этерифицированной, алкильная группа, замещенная замещенной или незамещенной гетероциклической группой, содержащей атом водорода, который может депротонироваться, или алкильная группа, замещенная карбамоильной группой, которая может быть замещенной.

Ссылаясь на формулу (I), гетероциклическое кольцо, обозначенное A, включает "гетероциклические группы", упоминаемые так же, как и заместители углеводородной группы для R₁, является предпочтительно группой следующей формулы

Заместитель для вышеназванного бензольного кольца, которое может быть замещенным, или для вышеназванного гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), низший (C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и т.д.), который может быть замещенным, низший(C_1-4)-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.), который может быть замещенным, гидроксил, нитро, циано и др. Кольцо A может иметь 1 - 3, предпочтительно 1 - 2 таких заместителей. Эти заместители, размещенные смежно один к другому, могут образовывать между собой кольцо. Заместитель для вышеназванного низшего алкила, который может быть замещенным, или для вышеназванного низшего алкокси, который может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и в различных положениях могут присутствовать 1 - 3 таких заместителя. Заместитель в кольце A является предпочтительно метокси или хлором и более желательно хлор.

Ссылаясь на формулу (I'), заместитель для вышеназванного "бензольного кольца, которое может быть замещенным", обозначенного кольцом B, включает галоген (фтор, хлор, бром, иод), низший(C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и т. д. ), который может быть замещенным, низший(C_1-4)алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т. д. ), который может быть замещенным, гидроксил, нитро и циано и др. Кольцо B может иметь 1 - 3, предпочтительно 1 - 2 таких заместителя. Кроме того, такие заместители, размещенные смежно один к другому, могут образовывать между собой кольцо. Заместитель для вышеназванного низшего алкила, который может быть замещенным, или для вышеназванного алкокси, который может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и может присутствовать в 1 - 3 желательных положениях. Заместитель в кольце B является предпочтительно метокси или хлор и более предпочтительно хлор.

Ссылаясь на формулу (I), гетероцикл вышеназванного 7- или 8-членного гетероциклического кольца, содержащего самое большее 3 гетероатома в кольце, обозначенном кольцом J', включает 7- или 8-членные насыщенные или ненасыщенные гетероциклы, содержащие, по крайней мере, один член, выбранный из O, S(O)_q (q = 0, 1 или 2) и N. Однако предполагается, что количество гетероатомов, содержащихся в кольце (кольцевые атомы), не больше 3.

В дополнение к группам R₁, R₂, R₃ и X' кольцо J' может иметь 1 - 2 заместителя в замещаемых положениях. Среди таких заместителей заместитель, прикрепленный к кольцевому атому азота кольца J', включает алкил (например, C_1-6-алкил, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т. д. ) и ацил (например, C_1-4-ацил, такой, как формил, ацетил, пропионил, бутироил и т.д.) и др. Алкил или ацил, упомянутые только что выше, могут быть замещены галогеном (например, фтором, хлором, бромом, иодом) в 1 - 5 положениях. Когда заместитель прикрепляется к к кольцевому атому углерода кольца J', это могут быть, например, оксо, тиоксо, гидроксил, который может быть замещенным, или амино, которая может быть замещенной. Гидроксил, который может быть замещенный, и аминогруппа, которая может быть замещенной, упомянутые только что выше, могут быть такими же, как гидроксил, который может быть замещенный, и аминогруппа, которая может быть замещенной, соответственно, как определено ранее для Y.

В дополнение к группам R₁, R₂, R₃ и X' кольцо J' замещается предпочтительно оксо или тиоксо в замещаемые положения.

Конденсированное кольцо, включающее кольцо A и кольцо J' может быть, например, следующим





Предпочтительная разновидность формулы (I) представляет собой следующую формулу (Ia):

где R₁, R₂, R₃, X' и кольцо A имеют значения, определенные ранее; кольцо J' представляет собой 7-членный гетероцикл; Z₁ представляет собой -N(R₇)- (R₇ представляет собой водород, алкил или ацил), -S(O)_q- (q = 0, 1 или 2), -CH₂- или -O-; K означает C или N; G представляет собой O или S.

Ссылаясь на вышеприведенную формулу (Ia), алкил, представленный R₇, является прямой или разветвленной низшей(C_1-6)алкильной группой (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), которая может быть замещенной 1 - 5 заместителями, такими как галоген (например, фтор, хлор, бром, иод).

Ацил R₇ может быть C_1-4-ацилгруппой (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил и т. д.), которая может быть замещенной 1 - 5 заместителями, такими как галоген (например, фтор, хлор, бром, иод).

В формуле (Ia) Z₁ является предпочтительно S(O)_q (q = 0, 1 или 2) или O. K является предпочтительно C и G является предпочтительно O.

Среди соединений формулы (Ia) соединения формулы (Ib) все же более предпочтительны.

где R₁, R₂, R₃, X₁, Y и кольцо A имеют значения, определенные ранее; Z₂ представляет собой S(O)_q (q = 0, 1 или 2) или O.

Ссылаясь на формулу (I), разновидность формулы (I') предпочтительна.

Для формулы (I') все же более предпочтительна разновидность формулы (I'').

где R₁ и кольцо B имеют значения, определенные ранее; Q представляет собой водород или ион металла; кольцо C представляет собой фенил, который может быть замещенный. В формуле заместители в 3- и 5-положениях являются трансориентированными по отношению к плоскости 7-членного кольца и (R) означает R-конфигурацию.

В вышеприведенной формуле (I'') ион металла Q включает ион натрия, ион калия, ион кальция, ион алюминия и др. Предпочтительными являются ион натрия и ион калия.

Заместитель фенила, который может быть замещенный, обозначенного кольцом C, может быть таким же, как и заместитель арильной группы, которая может быть замещенной, так упоминается, как пример углеводородной группы, которая может быть замещенной, определенной для R₂ и R₃.

Соли соединений, представленных формулами (I), (Ia), (Ib), (I') и (I''), включают фармакологически приемлемые соли, например, соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д., соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота и т.д., соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций, алюминий и т.д., и соли с основаниями, такими как триэтиламин, гуанидин, аммоний, гидразин, хинин и др., в частности, предпочтительными являются натриевые соли.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения следующие:
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-метилендиоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-этилендиоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,4-диметоксифенил)-1-изобутил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-метилендиоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-этилендиоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-метилендиоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-этилендиоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-изобутил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-метилендиоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-этилендиоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-метилендиоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-этилендиоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,4-диметоксифенил)-1-изобутил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-метилендиоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2,3-этилендиоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-метилендиоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-этилендиоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-изобутил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-метилендиоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-этилендиоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2-хлорфенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2-хлорфенил)-1-изобутил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-изобутил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2-хлорфенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-циано-5-(2-хлорфенил)-1-изобутил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-изобутил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-изобутил- 2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1-изобутил-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-уксусная кислота
N-[(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-ацетил]глицин
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-диметиламинокарбонилметил-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-изобутил-2-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1H-[1] -бензазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-неопентил-1,2,3,5- тетрагидро-2-тиоксо-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-тиено[2,3-e]оксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-метоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-тиено[2,3-e]оксазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-1-изобутил-5-(2-метоксифенил)-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-тиено[2,3-e]оксазепин-2-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(3-гидрокси-2-метоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(3-гидрокси-2-метоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(3-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(3-этокси-2-метоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлор-3-гидроксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлор-3-гидроксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота
(3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-изобутил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепин-3-уксусная кислота и их фармакологически приемлемые соли.

Соединения формул (I), (Ia), (Ib), (I') и (I'') и их соли [далее называемые кратко, включая соли, соответственно соединениями (I), (Ia), (Ib), (I') и (I'')] описаны в EPA 567026, WO 95/21834 (заявка JP 15531/1994), EPA 645377 (заявка JP 229159/1994) и EPA 645378 (заявка JP 229160/1994) и др. и могут быть получены по методикам, описанным в них.

Соединения (I), (Ia), (Ib), (I') и (I'') настоящего изобретения обладают активностью, снижающей содержание триглицеридов в плазме, низкой токсичностью или безопасны и поэтому имеют значение для профилактики и лечения гиперлипемии, такой как гипертриглицеридемии у млекопитающих (например, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, свиней, человека).

Кроме того, эти соединения пригодны для профилактики или лечения нефропатии, такой, как нефрит и нефроз, атеросклероза, ишемических болезней, инфаркта миокарда, стенокардии, аневризмы, церебрального артериосклероза, периферического артериосклероза, тромбоза, диабета (например, резистентного к инсулину), расстройства поджелудочной железы и рестеноза с последующей коронарной недостаточностью (РТСА).

Так как соединения (I), (Ia), (Ib), (I') и (I'') обладают активностью, снижающей содержание триглицерида в плазме, они могут использоваться с успехом для лечения или профилактики гиперлипемии, связанной с повышением концентрации триглицеридов, такой, как гипертриглицеридемия.

Соединения общей формулы (I) являются агентами, снижающими содержание триглицеридов в плазме. Их биологические свойства предполагают, что соединение (I) особенно пригодно для терапии и профилактики гиперлипемии, особенно гиперглицеридемии, гиперлипопротеинемии и гиперхолестеролемии, родственных атеросклеротических сосудистых болезней и вторичных заболеваний, таких как коронарные болезни сердца, церебральная ишемия, нарушения ходьбы, гангрена и другие болезни.

Для лечения этих болезней соединение (I) может использоваться одно или в комбинации с другими препаратами, включая агенты, снижающие в плазме липиды или холестерол. При таком использовании соединение (I) вводится предпочтительно в форме для орального введения или, если необходимо, в форме суппозиторий для ректального введения. Далее приведены некоторые типичные лекарственные препараты, которые могут использоваться в вышеназванной комбинационной терапии:
- фибраты (например, клофибрат, безафибрат, гемфиброзил и т.д.), никотиновая кислота, ее производные и аналоги (например, аципимокс, пробукол и т.д.),
- смолы, связывающие желчную кислоту (холестирамин, холестипол и т.д.),
- ингибиторы абсорбции холестерола (ситостеролы, неомицин и т.д.),
- ингибиторы биосинтеза холестерола (например, ингибиторы HMG-COA редуктазы, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин и т.д.),
- ингибиторы сквален-монооксигеназы (например, NB-598 и аналоги и т.д.).

Среди других активных лекарственных препаратов, которые могут использоваться в вышеназванной комбинационной терапии, 2,3-эпоксисквален ланостеролциклазы, например, производные декалина, азадекалина и производные индана.

Кроме того, соединение (I) пригодно для лечения болезней, связанных с гиперхиломикронемией, такой как острый панкриатит. В качестве патогенного процесса панкриатита, по мнению некоторых, является то, что хиломикроны вызывают микроэмболию в капиллярных сосудах поджелудочной железы, в то время как другие приводят взгляд, что в присутствии гиперхиломикронемии содержание триглицеридов в плазме разрушается липазой поджелудочной железы и результирующее повышение концентрации свободной кислоты дает в результате интенсивное местное раздражение. Соединение (I) этого изобретения с активностью, снижающей содержание триглицеридов в плазме, обеспечивает лечение панкреатитов и может использоваться одно или в комбинации с известными терапевтическими агентами. Для лечения вышеприведенных болезней соединение (I) может вводиться орально или при местном применении или одно, или в комбинации с известными активными веществами. Такой сложный агент антиферментной терапии может включать любой из следующих ингибиторов ферментов:
- апротинин (например, Trasylol)
- меаилат габексата (например, FOY)
- цитиколин (например Nicholin) и
- мезилат нафамостата (например, Futhan) и
- уринастатин (например, Miraclid) и другие.

При снятии боли могут использоваться также антихолинергические препараты, ненаркотические анальгетики и наркотики.

Дополнительным интересным применением соединения (I) может быть вторичная гиперлипемия. Такое состояние может развиваться из-за диабета, понижения функции щитовидной железы, синдрома нефроза и хронической почечной недостаточности. Эти болезни связаны с гиперлипемией достаточно часто и говорят, что гиперлипемия в свою очередь усиливает эти болезни, таким образом образуется порочный цикл. Ввиду своей активности, снижающей содержание липидов в плазме, соединение (I) дополнительно пригодно для лечения и предотвращения прогрессирования вышеназванных заболеваний. Для таких целей соединение (I) может вводиться одно или в комбинации со следующими препаратами.

- Антидиабетические препараты: эпалрентат (например, Kinedak), полусинтетический инсулин человека (например, Penfill), рекомбинантный инсулин человека (например, Humulin), глубурид (например, Euglucon), гликлазид (например, Glimicron), глибенкламид (например, Daonil), ксилометазолин (например, Novorin), инсулин, суспензия (например, Monotard), аналоги инсулина (например, Basen (Takeda)), акарбоз (например, Glucobay), ацетогексамид (например, Dimelin), толбутамид (например, Rastinon), Bumilcon; 1-бутил-3-метанилилмочевина, гликопирамид (например, Deamelin-S), инсулин в инъекциях (например, Iszilin) и т.д.

- Терапевтические препараты для случая понижения функции щитовидной железы; сухой тиреоидин (например, Thyreoid), левотироксин натрия (например, Thradin-S), лиотиронин натрия (например, Thyronine, Thyronamin);
- Терапевтические препараты для синдрома нефроза: для стероидной терапии, которая обычно прописывается, как терапия первого выбора:
преднизолон (например, Prednine), преднизолон-сукцинат натрия (например, Prednine для инъекций), метилпреднизолон-сукцинат натрия (например, Solumedrol), бетаметазон (например, Rinderon) и т.д.

- Кроме того, для антикоагулирующей терапии: дипиридамол (например, Persantin), дилазеп дигидрохлорид (например, Comelian), и т.д. могут использоваться.

- Для лечения хронической почечной недостаточности используют диуретики, такие как фуросемид (например, Lazix), буметанид (например, Lunetoron), азосемид (например, Diart), и противогипертонические препараты, например, ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов, такие как делаприл гидрохлорид, аналаприл малеат (например, Renivace), вещества, блокирующие кальциевый канал, такие как манидипин, α- адренергические антагонисты и т.д.

Еще одно применение соединения (I) этого изобретения является ингибирование образования тромбов, так как концентрация триглицеридов в плазме несомненно коррелирует с фактором VII, включенным в коагуляцию крови, поглощение W-3 жирных кислот дает в результате снижение концентрации TG и подавление коагуляции, обычно считают, что гипертриглицеридемия стимулирует образование тромбов. Кроме того, VLDL пациентов, больных гиперлипемией, более заметно повышает выделение ингибиторов активатора плазминогена из эндотелиальных клеток сосудов, также предполагают, что TG снижает фибринолитическую способность. Поэтому при рассмотрении TG-снижающей активности соединений (I), они рассматриваются пригодными для профилактики и терапии тромбоза. С этой целью соединения (I) могут вводиться одни или предпочтительно в комбинации со следующими известными препаратами.

- Профилактические и терапевтические препараты для тромбоза,
- антикоагулянты, такие как гепарин натрия, гепарин кальция, варфарин калия (например, Warfarin),
- тромболитики (например, урокиназа),
- противотромбоцитные препараты, такие как аспирин, сульфинпиразон (например, Anturan), дипиридамол (например, Persantin), тиклопидин гидрохлорид (например, Panaldine), цилостазол (например, Pletaal).

Соединения (I), (Ia), (Ib), (I') и (I''), включая их соли, могут использоваться орально или неорально, например, с помощью инъекций, вливаний, ингаляций, ректального введения или при местном применении. Они могут использоваться сами по себе или в качестве фармацевтических композиций или в дозированных формах (например, порошки, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы, инъекции, сиропы, эмульсии, эликсиры, суспензии, растворы и т.д.), причем такие композиции и дозированные формы могут быть приготовлены при использовании, по крайней мере, одного вида соединения изобретения с или без фармакологически приемлемого носителя, адъюванта, эксципиента, связующего вещества и/или разбавителя.

Фармацевтические композиции могут быть получены в дозированных формах с помощью разработанных или обычных фармацевтических методик. Приготовление в дозированной форме этих фармацевтических композиций может проводиться смешением и/или перемешиванием активных ингредиентов с добавками, такими как эксципиенты, разбавители и носители. Используемый здесь в описании термин "неоральный" означает любой подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, вливанием, капельным вливанием и другие пути введения. Дозированные формы для инъекций, такие как стерильные водные суспензии или масляные суспензии для инъекций, могут быть приготовлены c помощью методик, известных по предшествующим работам, при помощи пригодного диспергирующего или смачивающего агента и суспендирующего агента. Такие стерильные дозированные формы для инъекций могут быть также стерильными вводимыми растворами или суспензиями в нетоксичных изначально вводимых разбавителях или растворителях, например, водные растворы. Среда или растворитель, который может быть использован, включает воду, раствор Рингера и изотонический раствор и другие. Кроме того, стерильные нелетучие масла могут также использоваться в качестве растворителя или основы суспензии. Для таких целей могут оказаться пригодными все типы нелетучих масел и жирных кислот, могут быть использованы природные, синтетические или полусинтетические жирные масла или жирные кислоты и природные, синтетические и полусинтетические, моно-, ди- или триглицериды.

Суппозитории для ректального введения также могут быть приготовлены смешением активного вещества с пригодным нераздражающим эксципиентом или носителем, который является твердым при обычной температуре и жидким при температуре внутри кишечника или расплавляется в прямой кишке для высвобождения активного вещества, обычно это масло какао, полиэтиленгликоль и т. д.

Твердая дозированная форма для орального введения включает порошки, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы и т.д. при получении по описанному способу. Препараты и фармацевтические композиции в таких дозированных формах могут быть получены смешением или перемешиванием активного вещества c, по крайней мере, одной добавкой, такой как эксципиент или носитель, например, сахароза, лактоза, целлюлозный сахар, маннит (например, D-маннит), мальтитол, декстран, крахмал (например, кукурузный крахмал) и его производные, микрокристаллический целлюлозный агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакант, аравийская камедь, желатин и его производные, коллаген и его производные, казеин, альбумин, синтетические или полуcинтетические полимеры и глицериды. Препараты в таких дозированных формах могут дополнительно содержать и другие обычные добавки, например, разбавители, смазывающие вещества, такие как cтеарат магния, предохраняющие вещества, такие как парабены, cорбиновая кислота и т.д., антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, α- токоферол, цистеин и т. д. , разрыхляющие вещества (например, кроcкармеллоза натрия), связывающие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза), загустители, буферы, подслащивающие агенты, вкусовые добавки, отдушки и т.д. Таблетки и пилюли могут быть с покрытием. Оральные жидкие дозированные формы представляют собой медицински приемлемые эмульсии, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы и т.д., причем они могут содержать инертные разбавители, которые обычно используются, такие как вода, и если требуется, добавки (например, глюкоза, таурохолевая кислота, Tween 80). Эти оральные жидкие дозы могут быть получены обычным методом, например, смешением активного вещества с разбавителем и, если требуется, добавками.

В зависимости от дозированной формы препараты для орального введения содержат активное вещество обычно в количестве 0,01 - 99 мас.%, предпочтительно 0,1 - 90 мас.%, обычно 0,5 - 50 мас.%.

Доза для обычного клинического случая или пациента определяется в зависимости от возраста, веса тела, основного состояния, пола, диеты, перечня доз, метода введения, ожидаемой скорости выведения, режима лечения (комбинации с другими препаратами), текущей тяжести болезни и других факторов.

Композиции против гипертриглицеридемии, включающие соединения (I), (Ia), (Ib), (I') и (I'') настоящего изобретения, обладают низкой токсичностью и поэтому могут безопасно использоваться. В то время как суточная доза зависит от состояния пациента и веса тела, типа активного соединения, пути введения и т. д. , рекомендованная суточная доза для взрослого, весящего примерно 60 кг, по активному ингредиенту для гиперлипемии составляет примерно 1 - 500 мг, предпочтительно примерно 10 - 200 мг, для орального введения и примерно 0,1 - 100 мг, предпочтительно примерно 0,5 - 50 мг, более предпочтительно 1 - 20 мг, для неорального введения. Не ожидается проявление токсичности внутри приведенного выше ряда доз.

Следующие примеры предназначены для описания настоящего изобретения более детально и не ограничивают область изобретения.

Соединения, используемые в следующих примерах, (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (далее обозначаемое так же как соединение A'), ее натриевая соль (далее обозначаемая так же как соединение A), (3R,5S)- 7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5- тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат (соединение B'), его натриевая соль (соединение B), (3R, 5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)- 1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (соединение C'), ее натриевая соль (соединение C), (3R,5S)-7-хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (соединение D'), ее натриевая соль (соединение D), получают по методам, приведенным в EPA 567026 и WO 95/21834, как упомянуто выше. Например, соединение A получают приготовлением оптически активного изомера в соответствии с примером 2 из WO 95/21834 из соединения 12, которое получают гидролизом соединения 11 в примере 72 в EPA 567026 в соответствии с примером 74, с последующим превращением в его натриевую соль по примеру 5 из WO 95/21834.

Другие соединения A', B, B', C, C', D и D' получают подобным способом.

Примеры форм применения
Различные дозированные формы для лечения гиперлипемии могут быть получены при использовании соединений (I), (Ia), (Ib), (I') или (I'') в соответствии с настоящим изобретением с помощью следующих типичных методик.

1. Капсулы, мг:
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение A) - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10 - 180 на капсулу
(1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют соотношение (4) и готовой смесью заполняют желатиновые капсулы.

2. Таблетки, мг:
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение A) - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Кукурузный крахмал - 150
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5 - 230 на таблетку
(1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют соотношение (4) и (5), готовую смесь прессуют в таблетки.

3. Инъекции, мг:
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение A) - 10
(2) Инозитол - 100
(3) Бензиловый спирт - 20 - 130 на ампулу
(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекций до получения 2 мл и заполняют раствором ампулу. Вся процедура проводится асептически.

4. Капсулы, мг:
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение B) - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10 - 180 на капсулу
(1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют соотношение (4) и смесью заполняют желатиновые капсулы.

5. Таблетки, мг:
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение B) - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Кукурузный крахмал - 150
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5 - 230 на таблетку
(1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют соотношение (4) и (5) и готовую смесь таблетируют.

6. Инъекции, мг:
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение B) - 10
(2) Инозитол - 100
(3) Бензиловый спирт - 20 - 130 на ампулу
(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекций до получения 2 мл и раствором заполняют ампулы. Вся процедура проводится в стерильных условиях.

7. Капсулы, мг:
(1) (3R, 5S)-7-Хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение D) - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10 - 180 на капсулу
(1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют соотношение (4) и всю смесь помещают в желатиновые капсулы.

8. Таблетки, мг:
(1) (3R, 5S)-7-Хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение D) - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Кукурузный крахмал - 150
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5 - 230 на таблетку
(1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют соотношение (4) и (5) и всю смесь таблетируют.

9. Инъекции, мг:
(1) (3R, 5S)-7-Хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетат натрия (соединение D) - 10
(2) Инозитол - 100
(3) Бензиловый спирт - 20 - 130 на ампулу
(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекций до получения 2 мл и заполняют раствором ампулы. Вся процедура проводится асептически.

10. Капсулы, мг:
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (соединение A') - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10 - 180 на капсулу
(1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют соотношение (4) и всей смесью заполняют желатиновые капсулы.

11. Таблетки
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (соединение A') - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Кукурузный крахмал - 150
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5 - 230 на таблетку
(1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют часть (4) и (5) и всю смесь таблетируют.

12. Капсулы, мг:
(1) (3R,5S)-7-Хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (соединение B') - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10 - 180 на капсулу
(1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют часть (4) и всей смесью заполняют желатиновые капсулы.

13. Таблетки, мг:
(1) (3R, 5S)-7-Хлор-5-(2,4-диметокси)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (соединение B') - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Кукурузный крахмал - 150
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5 - 230 на таблетку
(1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют часть (4) и (5) и всю смесь таблетируют.

14. Капсулы, мг:
(1) (3R, 5S)-7-Хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (соединение D') - 10
(2) Лактоза - 90
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70
(4) Стеарат магния - 10 - 180 на капсулу
(1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют часть (4) и всей смесью заполняют желатиновые капсулы.

15. Таблетки, мг:
(1) (3R, 5S)-7-Хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил-2- оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусная кислота (соединение D') - 10
(2) Лактоза - 35
(3) Кукурузный крахмал - 150
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30
(5) Стеарат магния - 5 - 230 на таблетку
(1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивают и гранулируют. До гранулирования добавляют части (4) и (5) и всю смесь таблетируют.

16. Таблетки
Согласно препаративной форме, приведенной ниже, смесь 175 г соединения A, 175 г D-маннита, 118,65 г кукурузного крахмала и 106 г кроскармеллозы натрия тщательно перемешивают в вертикальном грануляторе (модель PM-VG-10, Powrex), смешивают с водным раствором 19,25 г гидроксипропилцеллюлозы (условия смешивания: 400 об/мин, 10 мин). Белую смешанную композицию сушат в сушилке с кипящим слоем (модель FD-3S, Powrex) при подаче воздуха с температурой 60^oC в течение 30 мин, после чего просеивают через сито с отверстиями 1,5 мм (диаметр) при использовании мельницы (модель P-3, Showa Chemical Machinery Worket) для проведения гранулирования. К 525,14 г гранулированной массы добавляют 31 г кроскармеллозы натрия и 1,86 г стеарата магния, затем всю композицию перемешивают при использовании смесителя (модель TM-15, Showa Chemical Machinery Works) в течение 5 мин для получения гранул для пресс-формы. Гранулы 180 мг таблетируют на машине для таблетирования (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) при использовании 8,0 мм (диаметр) плоско-ребристого штампа под давлением 0,7 · 10³ кг/см² с получением 2350 таблеток.

Соединение A, мг - 50
D-Маннит, мг - 50
Кукурузный крахмал, мг - 33,9
Кроскармеллоза натрия, мг - 40
Гидроксиметилцеллюлоза, мг - 5,5
Стеарат магния, мг - 0,6
Общее количество, мг - 180 на таблетку
Примеры испытаний
Биологическая активность соединений (I), (Ia), (Ib), (I') и (I'') согласно изобретению описана с помощью примеров испытаний.

Пример испытаний 1 (Активность, снижающая концентрацию липидов в плазме, у игрункообразных)
[Метод] Через желудочный зонд самцам обыкновенной игрунки (возрастом 19-68 месяцев, приобретенных у Japan ЕДМ) в течение 4 дней вводят водный раствор (3R,5R)-7-хлор-5- (2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1- бензоксазепин-3-ацетата натрия (соединение A), (3R,5S)-7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5- тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетата натрия (соединение B) или (3R,5S)-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- 4,1-бензоксазепин-3-ацетата натрия (соединение C). При неустойчивых условиях отбирают из бедренной вены кровь
и измеряют ферментативно при использовании набора анализа (Wako Pure Chemical Industries) общее содержание в плазме холестерола, HDL (липопротеид высокой плотности)-холестерола и триглицерида. He-HDL - холестерол рассчитывается вычитанием HDL - холестерола из общего содержания холестерола.

[Результаты] результаты приведены в таблице 1.

Исходные данные до обработки: общее содержание холестерола = (169 ± 29 мг/дл, He-HDL - холестерол = (98 ± 19) мг/дл, триглицерид = (253 ± 17) мг/дл. Величины показывают настоящее снижение в процентах от исходных данных до обработки и выражаются в средних величинах ± SD.

Звездочка описывает значительное изменение (p < 0,05) в сравнении с исходными данными с помощью парного t-теста Student.

Концентрация в плазме общего холестерола, He-HDL - холестерола и триглицеридов значительно снижаются и зависят от дозы.

Пример испытаний 2 (Активность, снижающая концентрацию липидов в плазме у ожиревших крыс линии Вистер)
[Метод] Самцам ожиревших крыс линии Вистер (возраста 30 недель; Ikeda, H. , Shino, A., Matsuo, T., Iwatsuka, H., и Suzuoki, Z: Diabetes, 30, 1045 (1981)) в течение 2 недель вводят при использовании желудочного зонда раствор (3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5- тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетата натрия (далее обозначается как тестируемое соединение) в 0,5% метилцеллюлозе. При нефиксированных условиях, отбирают кровь из сплетения глазничных вен и определяют ферментативно при использовании набора анализа) Wako Pure Chemical Industries) содержание в плазме общего холестерола и HDL - холестерола. Содержание He-HDL - холестерола определяют вычитанием HDL - холестерола из общего холестерола. Триглицерид определяют ферментативно при использовании набора анализа ( Iatron Labratories Ins).

[Результаты] Результаты приведены в таблице II.

Различные надписи вверху, приведенные в тех же рядах таблицы, показывают значительную разницу (p < 0,05) между соответствующими величинами многорядового теста Duncan.

Содержание общего холестерола, He-HDL - холестерола и триглицерида в плазме значительно снижается доза-зависимо с помощью тестируемых соединений.

Соединения общих формул (I), (Ia), (Ib), (I') и (I'') настоящего изобретения обладают активностью по снижению триглицеридов в плазме и поэтому пригодны для профилактики или лечения гиперлипемии, такой, как гипертриглицеридемия, у млекопитающих (например, обезьяны, мыши, крысы, кролики, собаки, кошки, крупный рогатый окот, свиньи, человек).

Рабочий пример 1
Метиловый эфир N-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)- 1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин- -3-ацетил] пиперидин-4-карбоновой кислоты

К раствору (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусной кислоты (0,5 г) и 0,25 г гидрохлорида метилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты в диметилформамиде (10 мл) добавляют при комнатной температуре диэтилцианофосфонат (0,28 г) и триэтиламин (0,38 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывают 1 н. HCl и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток очищают способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюенты:гексан/этилацетат= 1:1 (объем/объем)), получая 0,62 г бесцветного кристаллического продукта, т. пл. 124-126^oC.

Элементный анализ для C₃₁H₃₉ClN₂O₇·0,3H₂O:
Рассчитано: C 62,84; H 6,74; N 4,73.

Найдено: C 62,78; H 6,69; N 4,72.

Рабочий пример 2
По методике, по существу такой же, как в примере 1, получают соединения, показанные в Таблице 1.

Рабочий пример 3
N-[(3R,5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетил]пиперидин-4- карбоновая кислота

Соединение, полученное в примере 1 (0,5 г), растворяют в смеси 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (5 мл). Раствор перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и добавляют к нему 1 н. HCl (50 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют, а остаток перекристаллизовывают из смеси гексан/диэтиловый эфир, получая 0,47 г бесцветных кристаллов, т.пл. 145-147^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₃₇ClN₂O₇·0,3H₂O:
Рассчитано: C 62,29; H 6,55; N 4,84.

Найдено: C 62,20; H 6,65; N 4,83.

Рабочий пример 4
Обрабатывая соединение, полученное в примере 2, по методике, по существу такой же, как в примере 3, получают соединения, показанные в Таблице 2.

Рабочий пример 5
Для получения соединений, показанных в Таблице 3, проводят процедуру, по существу такую же, как в примере 1, используя (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5- тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусную кислоту.

Рабочий пример 6
(3R, 5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-1,2,3,5-тетрагидро- 3-[1H- (или 3H)-тетразол-5-ил]метил-4,1-бензоксазепин-2-он

(1) Диметилформамидный раствор (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)- 1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1- бензоксазепин-3-уксусной кислоты (2,0 г), хлорида аммония (1,2 г) и триэтиламина (1,0 мл) охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют диэтилцианофосфонат (0,85 г) и триэтиламин (0,5 мл). Смесь перемешивают еще 20 минут, добавляют к ней воду со льдом, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат его над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая 1,0 г (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетамида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 170-172^oC.

(2) Соединение, полученное в (1) (3,2 г), и тионилхлорид (1,8 мл) суспендируют в толуоле (40 мл). Эту суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре 110 - 120^oC. Растворитель удаляют. К остатку добавляют этилацетат (100 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюенты: гексан/этилацетат=3:1 (объем/объем)), получая 1,7 г (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-1,2,3,5- тетрагидро-3-цианометил-4,1-бензоксазепин-2-она в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 193-194^oC.

(3) К раствору соединения, полученного в (2) (1,7 г), в толуоле (20 мл) добавляют триметилсилилазид (0,45 г) и оксид дибутилолова (IV) (30 мг). Смесь перемешивают в течение 24 ч при 110 - 120^oC. Реакционную смесь концентрируют, добавляют к ней диэтиловый эфир (20 мл), а затем промывают водным раствором гидроксида натрия. Водный слой подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют его этилацетатом. Органический слой промывают водой, а затем сушат его над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/гексан, получая бесцветные кристаллы, т.пл. 148-150^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈ClN₅O₄·0,5H₂O:
Рассчитано: C 58,24; H 5,91; N 14,15.

Найдено: C 58,43; H 6,18; N 13,76.

Рабочий пример 7
(3R,5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-3-(2,5- дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил-1,2,3,5-тетрагидро- 4,1-бензоксазепин-2-он

К этанолу (15 мл) добавляют соединение, полученное в примере 7-(2) (0,5 г), гидроксиламин гидрохлорид (0,25 г) и карбонат натрия (0,55 г). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют к ней этилацетат (20 мл) и воду (20 мл). Органический слой промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют. Остаток (0,55 г), карбодиимидазол (0,5 г) и триэтиламин (0,3 мл) растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют. Остаток очищают способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюенты: дихлорметан/метанол/H₂O= 250: 5: 0,5 (объем/объем)), получая 0,44 г бесцветных кристаллов, т.пл. 130-133^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₈ClN₃O₆:
Рассчитано: C 59,82; H 5,62; N 8,37.

Найдено: C 59,57; H 5,78; N 7,97.

Рабочий пример 8
(3R, 5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2- диметилпропил)-1,2,3,5-тетрагидро-3-[1H (или 3H)-тетразол-5- ил]метил-4,1-бензоксазепин-2-он

(1) К раствору (S)-4-[хлор-2-[α-гидрокси-(2,3-диметоксифенил) метил] анилина (2,0 г) и гидрокарбоната натрия (0,86 г) в этилацетате (20 мл) добавляют по капле раствор моноэтилового эфира хлорангидрида диметилмалоновой кислоты (1,3 г) в этилацетате (20 мл). Смесь перемешивают в течение 3 часов при охлаждении на льду. Добавляют к этому раствору воду (30 мл) и сушат органический слой над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, а остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, получая этиловый эфир (S)-2-[N-[2-(2,3-диметокси -α- гидроксибензил)-4-хлорфенил]- карбамоил]-2,2-диметилуксусной кислоты (2,92 г) в виде бесцветного маслянистого соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ:1,22 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,37 (3H, с), 1,42 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,05-4,19 (3H, м), 6,01 (1H, с), 6,61 (1H, дд, J=1,8 и 7,4 Гц), 6,90-7,05 (3H, м), 7,28 (1H, дд, J=3,0 и 8,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,49 (1H, широкий).

(2) К раствору соединения, полученного в (1) (2,83 г), в тетрагидрофуране (30 мл), добавляют при охлаждении на льду литийалюминийгидрид (0,5 г). Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. К этой реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (13 мл) и воду (50 мл), затем отфильтровывают нерастворимые вещества. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, а затем отгоняют растворитель. Остаток очищают способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюенты: гексан/этилацетат=1:1 (объем/объем)), получая (S)-[5-хлор-2-(2,2-диметил-3-гидроксипропил)аминофенил] (2,3-диметоксифенил) метанол (0,88 г) в виде бесцветного маслянистого соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,91 (3H, с), 0,93 (3H, с), 2,95 (2H, с), 3,37 (2H, с), 3,83 (3H, с), 3,88 (3H, с), 5,99 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,77 (1H, дд, J=1,6 и 7,6 Гц), 6,90 (1H, дд, J=1,6 и 7,6 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,03 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,13 (1H, дд, J=2,6 и 8,8 Гц).

(3) К раствору соединения, полученного в (2) (0,88 г), в этилацетате (10 мл) добавляют гидрокарбонат натрия (0,39 г). К этой смеси добавляют раствор моноэтилового эфира хлорангидрида фумаровой кислоты (0,45 г) в этилацетате (10 мл) и перемешивают ее в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой и сушат, а затем отгоняют растворитель. Остаток растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют карбонат калия (0,70 г). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл), промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая этиловый эфир (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметил-3- гидроксипропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусной кислоты (0,57 г) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 188-190^oC.

(4) Соединение, полученное в (3) (0,5 г), растворяют в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (3 мл). К этому раствору добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивают в течение 20 мин при 60^oC. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл), экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт сушат и отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3- уксусную кислоту (0,33 г) в виде бесцветных кристаллов, т.пл.199-202^oC.

(5) К раствору соединения, полученного в (4) (2 г), и 3-аминопропионитрила (0,29 г) в диметилформамиде (20 мл) добавляют при комнатной температуре диэтилцианофосфонат (0,75 г) и триэтиламин (0,51 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют эфир этилацетат (100 мл). Эту смесь промывают водой и сушат. Затем отгоняют растворитель, а остаток перекристаллизовывают из гексана, получая 3-[[(3R,5S)-7- хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетил] амино] пропионитрил (2,25 г) в виде бесцветных кристаллов, т. пл.118-121^oC.

(6) Соединение, полученное в (5) (2 г), и уксусный ангидрид (0,39 г) растворяют в пиридине (20 мл). К этому раствору добавляют диметиламинопиридин (0,1 г) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают 1 н. HCl и водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получая 3-[(3R, 5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5- (2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3- ацетил] аминопропионитрил (2,2 г) в виде бесцветного аморфного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,55-2,71 (2H, м), 2,92 (1H, дд, J=8,0 и 14,4 Гц), 3,41-3,59 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,90 (3H, с), 4,33 (1H, дд, J= 5,0 и 8,0 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,26 (1H, с), 6,50-6,60 (1H, широкий), 6,64 (1H, с), 6,97-7,38 (5H, м).

(7) Раствор соединения, полученного в (6) (2,2 г), трифенилфосфин (2,0 г) диэтилазидокарбоксилат и (0,87 г) и триэтилсилилазид (1,3 г) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в течение 2 ч при 60^oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрат чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюенты: гексан/этилацетат=1:1 (объем/объем)), получая (3R, 5S) -7-хлор-3-[1-(2-цианоэтил)-1H-тетразол-5-ил]метил-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметил-3-гидроксипропил)-1,2,3,5-тетрагидро- 4,1-бензоксазепин-2-он в виде бесцветного маслянистого соединения. Данное соединение растворяют в смеси метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) и добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (8 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 60^oC. К этой реакционной смеси добавляют воду (50 мл), подкисляют 1 н. HCl, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая 0,96 г бесцветных кристаллов, т.пл. 158-160^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈ClN₅O₅:
Рассчитано: C 57,43; H 5,62; N 13,95.

Найдено: C 57,55; H 5,58; N 13,75.

Рабочий пример 9
Соединение, полученное в примере 8-(4), обрабатывают по методике, по существу такой же, как в примере 1, получая соединения, показанные в Таблице 4.

Рабочий пример 10
Соединение, полученное в примере 9, обрабатывают по методике, по существу такой же, как в примере 3, получая соединения, показанные в Таблице 5.

Рабочий пример 11
N-Толуолсульфонил-(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1 неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетиламид

К раствору (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил- 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусной кислоты (0,5 г) и паратолуолсульфонамида (0,22 г) в дихлорметане добавляют 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил) карбодиимид (0,27 г) и диметиламинопиридин (20 мг). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают водой и сушат, а затем отгоняют растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюенты: дихлорметан/метанол/вода= 200:10:1 (объем/объем)), получая 0,6 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110-113^oC.

Элементный анализ для C₃₁H₃₅ClN₂O₇S·3H₂O:
Рассчитано: C 58,81; H 5,89; N 4,42.

Найдено: C 58,73; H 5,73; N 4,62.

Рабочий пример 12
N-Метилсульфонил-(3R, 5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1- неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетиламид

(3R, 5S)-7-Хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо- 1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусную кислоту и метансульфонамид обрабатывают по методике, по существу такой же, как в примере 11, получая бесцветные кристаллы, т.пл.212^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₃₁ClN₂O₇:
Рассчитано: C 55,70; H 5,80; N 5,20.

Найдено: C 55,95; H 6,01; N 4,99.

Рабочий пример 13
(3R, 5S)-N-Метилсульфонил-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1- (3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- 4,1-бензоксазепин-3-ацетамид

Используя соединение, полученное в рабочем примере 8-(4) (0,4 г), и метансульфонамид (0,1 г), следуют методике, по существу такой же, как в рабочем примере 11, получая 0,075 г бесцветного кристаллического продукта, т.пл. 221- 223^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₃₁ClN₂O₈S:
Рассчитано: C 54,10; H 5,63; N 5,05.

Найдено: C 54,30; H 5,69; N 4,87.

Рабочий пример 14
Этиловый эфир N-[(3R, 5S)-1-(3-ацетокси-2-ацетоксиметил- 2-метилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5- тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетил]пиперидин-4-уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в рабочем примере 18 (0,5 г), в пиридине (5 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,20 г) и диметиламинопиридин (10 мг). Смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл). Смесь промывают 1 н. HCl и водой, затем сушат и отгоняют растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат), получая 0,50 г бесцветного аморфного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (3H, с), 1,00-1,40 (2H, м), 1,25 и 1,26 (всего 3H, каждый т, J=7,2 Гц), 1,60-1,80 (2H, м), 1,92-2,05 (1H, м), 2,00 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,16-2,26 (2H, м), 2,46-2,65 (1H, м), 2,67-2,77 (1H, м), 2,99-3,19 (2H, м), 3,60 (3H, с), 3,64-4,19 (6H, м), 3,89 (3H, с), 4,44-4,54 (2H, м), 4,67 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,23 (1H, с), 6,65 (1H, с), 6,96-7,34 (5H, м).

Рабочий пример 15
N-[(3R, 5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3- диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин- 3-ацетил] пиперидин-4-уксусная кислота

Используя соединение, полученное в рабочем примере 13-(1) (0,37 г), следуют методике, по существу такой же, как в рабочем примере 14, получая 0,35 г бесцветного кристаллического продукта, т.пл. 194-196^oC.

Элементный анализ для C₃₃H₄₁ClN₂O₉:
Рассчитано: C 61,44; H 6,41; N 4,34.

Найдено: C 61,23; H 6,18; N 4,39.

Рабочий пример 16
(3R, 5S)-N-Метилсульфонил-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7- хлор-5-[2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1- бензоксазепин-3-ацетамид

Соединение, полученное в рабочем примере 13 (1,2 г), обрабатывают по методике, по существу такой же, как в рабочем примере 14, получая 1,01 г бесцветного кристаллического продукта, т.пл. 108-112^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₃₃ClN₂O₉·1,5H₂O:
Рассчитано: C 51,96; H 5,81; N 4,49.

Найдено: C 52,01; H 5,82; N 4,30.

Рабочий пример 17
Этиловый эфир N-[(3R,5S)-7-хлор-1-(2,2,5-триметил-1,3- диоксан-5-илметил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5- тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ацетил]пиперидин-4-уксусной кислоты

(1) К раствору оксалилхлорида (2,2 мл) в дихлорметане (120 мл) по каплям при температуре -78^oC добавляют раствор диметилсульфоксида (2,4 мл) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивают при -78^oC в течение 10 мин, затем к ней добавляют раствор 5-(гидроксиметил)-2,2,5-триметил-1,3- диоксана (2 г) в дихлорметане (40 мл). Смесь перемешивают при -78^oC еще 15 мин. К этому раствору добавляют триэтиламин (13,2 мл). Смесь нагревают до 0^oC, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (40 мл). Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей отгонкой растворителя. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем [элюенты: гексан-этилацетат (3:1)] с получением 2 г альдегида бесцветного маслообразного соединения. К раствору указанного альдегида (2 г) в метаноле добавляют (S)-4-хлор-2-[ α-гидрокси-(2,3-диметоксифенил)метил] анилин (3,3 г) и уксусную кислоту (0,75 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют цианоборгидрид натрия (0,8 г). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 60^oC, затем добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюенты: гексан-этилацетат (2:1)) с получением 3,7 г (S)-[2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-илметил)амино-5- хлорфенил] (2,3-диметоксифенил)метанола в виде бесцветного маслообразного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃з) δ: 0,81 (3H, с), 1,38-1,45 (6H, м), 3,22 (2H, с), 3,30-3,40 (1H, ушир.), 3,60 (4H, с), 3,83 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,90-5,00 (4H, ушир.), 5,97 (1H, с), 6,71-7,27 (6H, м).

(2) К раствору в этилацетате (40 мл) соединения, полученного на стадии (1) (3,7 г), добавляют гидрокарбонат натрия (1,78 г). К полученной смеси при 0^oC добавляют моноэтиловый эфир хлорангидрида фумаровой кислоты (1,41 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному раствору добавляют воду. Органический слой промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия с последующей отгонкой растворителя. Полученный остаток (5,2 г) растворяют в этаноле (100 мл) и к этому раствору добавляют карбонат калия (1,1 г). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюенты: от смеси гексана-этилацетата (2:1) до этилацетата) с получением 2,65 г этилового эфира (3R,5S)-7-хлор-1-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5- илметил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1- бензоксазепин-3-уксусной кислоты (A) и 1,12 г этилового эфира (3R,5S)-7-хлор-1-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил)-5- (2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин- 3-уксусной кислоты (B), оба продукта в виде бесцветных аморфных твердых веществ.

A: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,36 и 1,39 (каждый 3H, с), 2,77 (1H, дд, J=5,8, 16,4 Гц), 3,04 (1H, дд, J=7,8 16,4 Гц), 3,29 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,40 (1H, д, J = 12,2 Гц), 3,58 (3H, с), 3,68 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,07-4,19 (3H, м), 4,40 (1H, дд, J=5,8, 7,8 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,16 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,95-7,45 (6H, м).

В: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,62 (3H, с), 1,25 (3H, т, J= 7,0 Гц), 2,78 (1H, дд, J=5,2, 16,6 Гц), 3,07 (1H, дд, J= 8,2, 16,6 Гц), 3,39-3,80 (4H, м), 3,60 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,13 (2H, дкв, J=1,8, 7,0 Гц), 4,20-4,28 (1H, м), 4,41 (1H, дд, J=5,2, 18,2 Гц), 4,85 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,12 (1H, с), 6,63 (1H, с), 6,89-7,39 (6H, м).

(3) К раствору соединения (A), полученного на стадии (2) (2,25 г), в этаноле добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл). Смесь перемешивают 1 ч при 60^oC, добавляют воду с последующей нейтрализацией смеси при помощи 1 н. HCl. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и после отгонки растворителя получают 2,3 г (3R,5S)-7-хлор-1-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-илметил)-5- (2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин- 3-уксусную кислоту в виде бесцветного аморфного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,35 и 1,39 (каждый 3H, с), 2,84 (1H, дд, J=5,4, 16,4 Гц), 3,08 (1H, дд, J=7,8, 16,4 Гц), 3,28 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,41 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,58 (3H, с), 3,69 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,16 (1H, д, J= 13,8 Гц), 4,35 (1H, дд, J=5,4, 7,8 Гц), 4,89 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,16 (1H, с), 6,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,96-7,47 (5H, м)
(4) К раствору соединения, полученного на стадии (3) (2 г), и гидрохлорида этилового эфира пиперидин-4-уксусной кислоты (0,7 г) с использованием по существу той же процедуры, что и в Рабочем примере 1, получают 2,4 г бесцветного аморфного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,36 и 1,39 (каждый 3H, с), 1,65-1,82 (4H, м), 1,95-2,08 (1H, м) 2,18- 2,26 (2H, м), 2,49-2,63 (1H, м), 2,73 (1H, дд, J=4,8, 15,8 Гц), 2,92-3,06 (1H, м), 3,12 (1H, дд, J= 8,2, 15,8 Гц), 3,31 (1H, д, 12,0 Гц), 3,10 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,58 (3H, с), 3,65 (1H, д, 11,8 Гц), 3,73 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,89 (3H, с), 3,94-3,99 (1H, м), 4,04-4,18 (3H, м), 4,46-4,56 (3H, м), 6,16 (1H, с), 6,60-6,62 (1H, м), 6,95-7,46 (5H, м).

Рабочий пример 18
Этиловый эфир N-[(3R,5S)-7-хлор-1-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-2- метилпропил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- 4,1-бензоксазепин-3-ацетил]пиперидин-4-уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в Рабочем примере 17 (2,0 г), в ацетоне (20 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (35 мг) и воду (2 мл). Смесь перемешивают в течение 6 ч при 50^oC. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл). Смесь промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 1,62 г бесцветного аморфного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,62 (3H, с), 1,00-1,34 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,70-1,81 (2H, м), 1,95-2,08 (1H, м), 2,19-2,28 (2H, м), 2,51-2,78 (2H, м), 3,01-3,08 (1H, м), 3,17 (1H, дд, J=9,0, 15,2 Гц), 3,40-3,74 (5H, м), 3,60 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,89-3,94 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,48-4,54 (2H, м), 4,83 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,13 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,97-7,44 (5H, м).

Формула изобретения

1. Композиция против гипертриглицеридемии, включающая в качестве активного компонента эффективное количество соединения формулы (I)

где R₁ - C_1-7-алкильная группа, которая может быть замещенной;
E - атом галогена или одна или две C_1-3-алкоксигруппы;
D - атом кислорода или серы;
Y - заместитель, включающий карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована, карбамоильную группу, которая может быть замещенной, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, имеющую атом водорода, который может депротонироваться;
W - атом галогена,
или его фармакологически приемлемой соли.

2. Композиция против гипертриглицеридемии по п.1, отличающаяся тем, что Y - алкильная группа, замещенная карбоксильной группой, которая может быть этерифицированной.

3. Композиция против гипертриглицеридемии по п.1, отличающаяся тем, что Y - алкильная группа, замещенная необязательно замещенной гетероциклической группой, содержащей атом водорода, который может депротонироваться.

4. Композиция против гипертриглицеридемии по п.3, отличающаяся тем, что вышеназванная гетероциклическая группа является


5. Композиция против гипертриглицеридемии по п.1, отличающаяся тем, что Y - алкильная группа, замещенная карбамоильной группой, которая может быть замещенной.

6. Композиция против гипертриглицеридемии по п.5, отличающаяся тем, что указанная карбамоильная группа является циклической аминокарбонильной группой.

7. Композиция против гипертриглицеридемии по п.2, 3 или 5, отличающаяся тем, что вышеназванная алкильная группа является C_1-4-алкильной группой с прямой цепью.

8. Композиция против гипертриглицеридемии, включающая эффективное количество соединения формулы (I')

где R₁ - C_1-7-алкильная группа, которая может быть замещенной;
R₂ - атом водорода;
R₃ - фенильная группа, замещенная галогеном или одной или двумя C_1-3-алкоксигруппами;
X₁ - CH₂;
Y - карбоксильная группа, которая может быть этерифицированной, карбамоильная группа, которая может быть замещенной, или необязательно замещенная гетероциклическая группа, содержащая атом водорода, который может депротонироваться;
W - атом галогена;
или его фармакологически приемлемой соли.

9. Композиция против гипертриглицеридемии по п.8, отличающаяся тем, что Y - карбоксильная группа, которая может быть этерифицированной.

10. Композиция против гипертриглицеридемии по п.8, отличающаяся тем, что Y - необязательно замещенная гетероциклическая группа, содержащая атом водорода, который может депротонироваться.

11. Композиция против гипертриглицеридемии по п.1, отличающаяся тем, что содержит (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусную кислоту или ее фармакологически приемлемую соль.

12. Композиция против гипертриглицеридемии по п.1, отличающаяся тем, что включает (3R,5S)-7-хлор-5-(2,4-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусную кислоту или ее фармакологически приемлемую соль.

13. Композиция против гипертриглицеридемии по п.1, отличающаяся тем, что включает (3R, 5S)-7-хлор-5-(4-этокси-2-метоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-уксусную кислоту или ее фармакологически приемлемую соль.

14. Композиция против гипертриглицеридемии по п.11, 12 или 13, отличающаяся тем, что вышеназванная фармакологически приемлемая соль является натриевой солью.

15. Композиция против гипертриглицеридемии по п.1 для профилактики или лечения гиперлипемии.

16. Композиция против гипертриглицеридемии по п.1 для профилактики или лечения гипертриглицеридемии.

17. Способ профилактики или лечения гипертриглицеридемии у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного количества композиции по п.1.

18. Способ получения композиции против гипертриглицеридемии, содержащей соединение по п. 1, включающий смешивание и/или перемешивание эффективного количества указанного соединения или его фармакологически приемлемой соли с фармакологически приемлемым разбавителем, наполнителем или носителем.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8