Способ получения пенициллинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

«и668606

Союз Советских

Социалнстическик

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 3004,74 (21) 2026174/23-04 (23) Приоритет — (32) 04. 05. 73 (!1) 21203/73 (!)) Великобритания

Опубликовано 1506.79. Бюллетень р 22

Дата опубликования описания 1®679

С 07 D 499/54

С 07 D 499/12//

61 К 31/4 3

Государственный комитет

CCCf по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.789, .932.07(088 ° 8) Иностранцы

Гарри Феррес, Адриан Виктор Кеменнои и Десмонд джон Вест (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранн ая фирма Бичам Груп Лимитед (Великобритания) (7I) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R-ÑÍ вЂ” СО

NH

С=О

R — СН вЂ” C — Rz

Е3 (t)

25 тде

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения пеницил5 линовых производных ацилированием по аминогруппе в боковой цепи карбоновыми кислотами или их активированными производными (1), Целью изобретения является получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, обладающих широким спектром антимикробного действия, Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения пенициллинов общей формулы!.

R — фенил, 4-оксифенил, 1,4-циклогексадиенил, С -С4-алкил, 3-тиенил -или циклопропил;

RZ — фенил, бензил, 4-оксифенил, 3-оксифенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-нитрофенил, 1, 4-цн клогексадиенил, С,) -C5-алкил, 3-индолил, .метилтиометнл или карбамоилметил;

R — группа формулы и или Cà» вЂ” ЯМ Н5 — HN Г

С (1 ) (Ш)

МН где R - амино моно- или ди-С -С

Р 4

-алкиламино, атом водорода, С -С -алкил или фенил; йв — амино;

R — атом водорода или С,-С -алкил, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы ()V ) или его соль, эфир или силиловый эфир» сн, R- СН вЂ” Со — Н1Г ! (m!

3fHf 0 " eOzH где R имеет укаэанные выше значения, 668606

K другим реакционноспособным Г)-ацилирукицкм производным кислоты формулы относятся реакционноспособные про- 60 межуточные продукты синтеза, образуюши .ся при реакции ю situ с карбодиимидом или карбонилдиимидазолом,или другие реакционноспособные N-ацйлирукнцке гроизводные кислот, способные соче- 65 таться с кислотой Формулы 1Ч подвергают ацилированию в органическом растворителе при пониженной температуре N àöèëèðóþøèì производным кислоты общей формулы (V ) где R«R> и R> имеют указанные выше значейия, и прй необходимости осуществляют удаление групп, блокирующих функциональные группы, при помощи гидролиза или алкоголиза и преврашают 15 эфирное соединение в свободную кисло-. ту или ее соль.

Под применяемым здесь в связи с соединением формулы Iy термином силиловое производное подразумевает- 2р ся продукт реакции соединения формулы

E с силилирующим средством, например с галокдтркалкилскланом, галоиддиалкилсиланом, галоидтриалкоксисиланом, дигcL7.oèääèàëêoêñèëàíoì, или сооТ- 25 ветствуюшим арил- или аралкклсиланом, и таким как гексамэтилдисилаз ан. В общем предпочтительны галокдтриалкилсиланы, в особенности триметклхлорсилан, 30 При указанном процессе используют

N-ацклирующее производное кислоты

Формулы Ч . Выбор реакционноспособного производного зависит от химической природы з аместителей данной кислоты, Если в кислоте формулы ф oîäåðжктся кислотонестойкая группа, то в этих случаях соответствующим N-апилирующкм производным служит смеыанный ангидрид, Особо подходяшими для этой 4р цели являются смешанные алкоксимуравьиные ангидриды.

Однако при использовании смешанного ангидрида в качестве И-ацилирующих средств может произойти рацемизацкя.

Для сведения до минимума возможностк такого нежелательного явления целесообразно. использовать в качестве N-ацилирующего средства активированный эфир. Подобные активированные эфиры, как, например, эфир, обраэуюШийся пре) почтительно с N-оксисукцинимидом, можно получить 1п situ взаимодействием;кислоты с соответствующим оксисоединением в присутствии карбодиимкда, предпочтительно N, N -дициклогек- Ы силкарбодиимида.

Представителями соответствую цих солей соединенкй формулы Т являются соли натрия, калия, кальция, магния или алюминия и аммония или замешенного а..агония, например триалкиламинов, такие как соли тризтиламкна, прокаина, дкбензиламина, триэтаноламина, 1-эфенамкна, этклпиперидина и других аминов, используемых для получения солей с бензилпенкциллинами. В случае соединений формулы I содержащих в боковой цепи основной азот, могут образоваться также аддит,.вные соли кислот, К таким солям относятся, например, неорганические соли (соли с неорганическимк кислотами), например сульфат, нктрат, фосфат, борат, тиоцк ан ат, гидро галогениды, к ак гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, или соли органических кислот, например ацетат, оксалат, тартрат, малеат, цитрат, сукцинат,бензоат, аскорбат и метансульфонат.

В ниже приведенных примерах амоксициллин означает б-(D-@-амино-и-оксифенклацетамидо)-пенициллановую кислоту;, ампициллин означает 6(D-0(;àìèнофенилацетамкдо)-пенициллановую кислоту, эгкциллин-(1) -d-аминоциклогексадиенил-1,4-ацетамкдо)-пенициллановую кислоту, Все биохрлматограммы проделаны в системе бутанол/этанол/вода.

Все соединения получены одним из наиболее, применимых способов, а строение подтверждено спектрами ПМР и ИК, Метод А. Раствор 5 ммоль гидрохло рида гуанидинокислоты в 5 мл сухого диметилформамида вносят в течение

10 мкн в перемешиваемый раствор

5 ммоль фталидкл-3-ового эфира (D-с(.вЂ

-аминофенилацетамидо) — пенициллановой кислоты и 5,8 ммоль N, N -дициклогексилкарбодиимида при 0 С в сухом метилендихлориде, После получасового перемешивания при ООС и 1,5 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до -10 С и отфильтровывают от дицик-логексилмочевины.

Раствор промывают разбавленной водой соляной кислотой (рН 1,5), рассолом, и сухой раствор упаривают под вакуумом до небольыого объема до начала кристаллиэацик, Отфильтрованное твердое вецество сушат под вакуумом над пятиокисью фосфора.

Метод Б. Смесь 0,01 ммоль уреидо-(или замешенной уреидо-) кислоты в

60 мл сухого ацетона при -10 С обраO батывают 0,015 моль тризтиламина и 0 01 моль изобутилхлорформиата и пе/ и ремешивают при -10 С не дольше 30 мин.

Раствор 0,01 моль тригидрата (П

-аминофенилацетамидо) -пенициллановой кислоты в 80 мл воды обрабатывают триэтиламином до образования прозрачного раствора (pH 8,4) . Приливают 60 мл ацетона и раствор охлаждают до О C.

Охлажденный до - 40 C раствор смешанного ангидрида фильтруют через це668606 6 лит в перемешиваемый раствор пенициллина и смеси дают постепенно в течение 20 мин нагреться до комнатной температуры.

Ацетон отгоняют под вакуумом, а водный остаток хорошо промывают эфиром и затем подкисляют до рН 2 под 5 слоем этилацетата 5 н. соляной кислотой °

Продукт получают либо в виде свободной кислоты фильтрацией водноэтилацетатной смеси, либо, осаждая из 10 этилацетатного раствора 2-этилгексоатом натрия или калия, получают соответствующую соль щелочного металла.

Метод В. Поступают так же как при методе Б, но при получении смешанного ангидрида вместо триэтиламина используют N-метилморфолин.

Метод Г Аналогичен методу Б,но вместо тригидрата (О-< -аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты испльзуют тригидрат (D-д-амино-(и-оксифенил)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты.

Метод Д. Аналогичен методу Г, но используют N ìeòèëìÎäôÎëèí ВМрсТо триэтиламина при получении смешанного ангидрида.

Метод Е. Аналогичен методу В, но с использованием (9-damr o-(3-тиенил)-ацетамидо) -пенициллановой кислоты вместо тригидрата (D-d -аминофенил30 ацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Метод Ж. Аналогичен методу В, но с использованием ())-о -амино- (1,4-циклогексадиенил) -ацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Метод 3. Аналогичен методу В, но с использованием этилхлорформи ата вместо изобутилхлорформиата и тригидрата (D-Ch-аминоциклопропилацетамидо) -пенициллановой кислоты. 40

Метод И. Аналогичен методу В, но используют (О-d -аминовалерамидо) -пенициллановую кислоту вместо тригидрата

3 -eL- амин офенил ацет амидо) -пеницилл ановой ки слоты. 45

Метод К. Аналогичен методу В, но используют этилхлорформиат вместо изобутилхлорформиата и (Q-с амино-(2-тиенил)- ацетамидо)-пенициллановой кислоты вместо тригидрата (9-д;аминофенил- 50 ацетамидо)- пенициллановой кислоты.

Метод Л. Аналогичен методу В, но используют Щ -с -аминî-Р-фенил-пропионамидо)-пенициллановую кислоту вместо

5-oL-аминофенилацетамидо) — пенициллано-55 вой кислоты.

Метод М, 5 ммоль безводной (D ck— аминофенилацетамидо) — пенициллановой кислоты в 50 мл сухого метилендихлорида обрабатывают 10 ммоль триэтиламина до получения прозрачного раствора.

Вносят 10 ммоль триметилсилилхлорида и смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота около 1 ч, затем охлаждают до 0 С. о 65

В 5 мл сухого метилена растворяют

5 ммоль C(-ãóàíèäèíîêèñëîòû, приливают 5 мл сухого диметилформамида и

50 мл сухого метилендихлорида, охлаждают до О C и перемешивают в течение

5 мин с 5,5 ммоль дициклогексилкарбодимида. Вносят бис-триме илсилилиро ванный пенициллин и перемешивают в течение 1 ч при 0 C. Смесь охлаждают о до — 20 С и отфильтровывают от дициклогексилмочевины, Фильтрат упаривают под вакуумом досуха, полученный остаток растворяют в смеси 20 мл ацетона и 20 мл воды и доводят 5н. соляной кислотой до рН 2,5, После 25-минутного перемешивания при рН 2,5 ацетон отгоняют под вакуумом, твердое вещество отфильтровыв ают. Оставшийся водный раствор сублимируют (сушат вымораживанием) и образовавшееся твердое вещество обрабатывают водой при рН 2.

Продукт фильтруют и сушат.

Метод Н. В перемешиваемый раствор

5 ммоль N-замешенной аминокислоты и

5 ммоль N-оксисукцинамида в 20 мл сухого ацетона вносят 5,5 ммоль дициклогексилкарбодимида при ООС. Смесь перемеши в ают в течение 1 5 мин при 05 С и оставляют до утра в холодильнике.

5 ммоль тригидрата 9-о(;аминофенилацетамидопенициллановой кислоты раст)воряют в 10 мл ацетона и 10 мл воды, добавляют 0,7 мл триэтиламина и оксисукцинимидовый эфир отфильтровывают через целит. После 45-минутного перемешивания ацетон отгоняют под вакуумом, остается желатинообразная масса.

При подкислении 5 н. соляной кислотой в водном этилацетате получают продукт в виде свободной кислоты (иногда лишь после упарки этилацетатного слоя и обработки эФиром), или в виде соли при обработке промытого и высушенного этилацетатного слоя 2-этилгексоатом натрия и калия.

Метод П. Аналогичен методу Н, но оксисукцинимидовый эфир образуется в сухом диметилформамиде (или в диметилформамиде, разбавленном ацетоном).

Метод Р. Аналогичен методу Н, но оксисукцинимидовый эфир образуется в сухом 1,2-диметоксиэтане.

Метод С. Аналогичен методу Н, но пенициллин растворяют в ацетоне/хлороформе, а продукт получают в виде аминосоли.

Пример 1. CI3 -А-(О-(5-(п-Окси1 фенил)-с(.-уреидопропионамидо)-фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R — ; R — n — H0-бензил;

R — н; Rz» NHcoNHz м — í, O D)

Получают методом В из 3 -5-(и-оксифенил)- ;уреидопропионовой кислоты.

Пример 2. ()) -д;(9-l3-(и-оксифенил)-

668606 8 фенил) -ацетамидо) -пенициллановая кислота (R — и — HG — фенил; R — п хлор — бензил; R — Н; RZ — NHCONH2, Ь

М вЂ” Н; с(— РЬ) .

Получают методом Г из D L-P- (и-хлорфенил) -д;уреидопропионовой кислоты и амоксициллина. Выход 45%. )рпкс (КВг) : 3360, 1770,1650, 1514 и 1230 см {

Пример 9, )1) -а(-(DL-p — (и-Фтор" фенил ) -с(.-уреидапропи он амида) -фенилацетамидо) -пенициллановая кислота (R — фенил;R — n -фтарбензил; R - Н;

R — - NHCONHg, M — - H; oL — D L).

Получают методом Б из DL-p- (п-фторфенил) -К-уреидопропионовой кислоты и ампициллина. Выход 42%.

4на„ (KBr): 3360, 1773, 1651, 1510, 1226 и 720 см 1

II р и м е р 10.j3 -А-(13 1-р-(и-Хлорфенил)-с(.-уреидопропионамидо)—

-фенилацетамидоj-пенициллановая кислота (R - фенил;R — п -хлорбенэил; (R — H; R ИНСОИНр М вЂ” Н ю o{. — D L) °

Получают методом Б из ЗЬ-р-(п-хлорфенил) -с =уреидапропиановой кислоты и ампициллина. Выход 38о, ) о р (KBr): 3 36 О, 1 770, 1 б 50, 1514 и 1230 см .

1-Пример 11. Натриевая соль

)) -di- (DL-р- (п-Нитрофенил) -cl- уреидопропионаьидо) -фенилацетамидо -пенициллановой кислоты (R — фенил; R — n нитробенэил; R - H; RZ —. NHCONH>

М - Na; с(. -))Ь) .

Получают методом В и з З L-Р— (п-ни трафенил) -ol.— óðåèäîïðoïèoíoâoé кислоты и ампициллина, выделяют в виде натриевай соли .обработкой 2-этилгексоатом натрия, Выход 555. )дв г (КВг) : 3350, 1770, 1650, 1514 и 1230 см

Пример 12. )D -d-((D-п-Фенил-с(.-уреидопропион амида) - (п-оксифенил) )-ацетаъидо -пенициллановая кислота (R — n — FIO-фенил; R" - бензил;

R - Н; RZ — NHCONHZ, М вЂ” Н; А — D ) .

Получают методом, используя

3 -P-фенил-с .-уреидопропионовую кислоту и амоксЪциллин. Выход 63%; т.пл, 235 238оС. иц с (KBr): 3360 (широк. ), 1740, 1650, 1520 и. 1230 см

Найдено, Ъ . С 55,33; Н 5,44;

И 11,99; S 5 44. с gg Hgg N5 О7 Б

Вычислено, Ъ: С 56,22; Н 5,23;

N 12 á1; S 5,77..

HO - eHa n; R - Н; R NHCONHZ

М - H; el -В).

Получают методом В из 3 -p-(и-оксифенил) — P-уреидопропионовай кислоты и амоксициллина. Выход 74%; 9 (KBr) : 3350 (широк.), 1770, 1650, 1515, 1230 и 840 см- . 5

Пример З.j3 - = (v-Ь- (п-Оксифенил) -А-уреидопропионамидо) - (3-тиенил).-ацетамидо»- пенициллановая кислота (R — 2-тиенил; R — n-HO-бензил;

R — Н; R " — NHCONHZ, М вЂ” Н; (-0), 10

Получают методом Г иэ Il -р-(и-оксиФенил ) "с = уреидапрапионовой кислоты и с - амина- (3-тиенил) — ацетамидопенициллановой кислоты. Выход 72%, (KBr) : 3350 (широк3, 1770, 1650, 1515, 1230, 845 и 780 см

Пример 4, JO -с ."(О1 -Ь-(и-нитрофенил) -с .-уреидопропионамид-(п-оксифенил)) -ацетамидо)-пенициллановая кислота (R - n — HO — фенил; R — n20 !

-N0g — бензил; К вЂ” Н; Н вЂ” МНСОКН

М - Н; с -IIL).

Получают методом Г из 3L — Ь- (и-HH Tpo(peHHJl) -А- уреидопропиочавай ки с- 25 лоты и амоксициллина. Выход 60-.. щ г (КВг) : 3350, 1770, 1650, 1514 и 1230 см 1 .

Пример 5. Натриевая соль

)) -с - (DL - -метилтио- („- уреидабутирЪ амида) -фенилаце амидо -пенициллано30 вой кислоты )R — фенил; к — сн (сн ) -; к — н; Rz - ннсоин8, Б

М вЂ” натрий, с(. — 11 Ь ) °

Получают методом Б из К -карбамаилDL-метионина и ампициллина, выделяют виде натриевой соли после обработки

2-этилгексоатом натрия. Выход 51Ъ. )мокс (KBr) : 3320 (широк.), 1775, 1650, 1530, 1310, 1230 и ?02 см 1

П р и и е р 6. Натриевая соль

D -Ы-(U L-g - метилтио-Ф;уреидобутирамидо) — (и-оксифенил) ) -ацетамидо -пенициллановой кислоты (R — n — fIO— фенил; R — CHgS(CHZ)Z, R — Н;

R " NHCONH<, M -Na; сб1- DL) .

Получают методом 1" иэ N-карбамоил-DL-метионина и амоксициллина, выделяют в виде натриевой соли после обрабоТки 2-этилгексоатом натрия. Выход 433. 50 иткс (KBr) : 3350 (широк.), 1770, 1650, 1510, 1235 см 1

Пример 7. Натриевая соль

2 .-<А.- (П Ь-Ы.-формамидо- т-метилтиобутирамидо) -фенилацетамидо{ -пенициллановой кислоты (В - фенил; R -CH S(CFI )

КЗ вЂ” Н R2 NHCHO; М - Na; Ы1 — )) Ь1

Получают методом Б из N-формил)ЭЬ-метионина и ампициллина, выделяют в виде натриевой соли после обработки 2-этилгексоатом натрия. Выход 63%. >oat (KBr) : 3300 (широк.), 1780, 1732, 1645, 1525, 1 302, 1225 и

700 см 1 .

Пример 8. 3 -« -$(DL-p-(и-Xsrqpфенил) -А-уреидопропионамидо) — (п-окси- 5

Пример 13 ° (D -д;(DL-d.-hqe - ° амида- Ь-Фенилпропионамидо) -фенилацетамидопенициллановая кислота. (R - фенил; R - бенэил; R - Н;

Э

 — МНСОСН 3р М - Н; A — 13 L) °

Получают методом В иэ Д--,).-ацетамидо- -фенилпропионовой кислоты и ампициллина. Выход 94%.

,„д (KBr) : 3360 (широк.), 1774, 1648, 1511, 1215 и 701 см . Гидрок668606 силамин - метод: 62, 1%. Биохромато; графия: 1 зона, Rg = О, 26.

Найдено, % С 57,45; Н 5,69; И 9,98;

S 6,03.

С2, Hgg И4 Об Я.

Вычислено %: С 60, 22; Н 5,58;

N 10,41; S 5,95 ° 5

Пример 14. f2 -Ch-(9-oL-(3-Метилуреидо) - -фенилпропион амидо) —.фенилацетамидо) пенициллановая кислота (R — фенил; R - бенэил; R2—

NHCONHCH y, М вЂ” H, — D L) ° 10

Получают методом В, исходя из DL-а - (2-метилуреидо) -P-ôåíèëïðoïèoíoâoé кислоты и ампициллина. Выход 75%. макс (KBr) 1775, 1637, 1560, 1490, 1297, 1219 и 702 см . Биохро- 15 матография: 1 зона, Ry = 0,47.

Вычислено,Ъ: С 58,48; Н 5,60;

N 12,64; S 5,78.

Cg) Hy) N5Og S.

Найдено,Ъ: С 56,78; Н 5,59, 20

N 12,73; S 5,05 °

Пример 15.))) -Ы;(О-р-(п-Фторфенил)-ц(.-уреидопропионамидо)-(п-оксифенил)) -ацетамидо -пенициллановая кислота (R — n — НΠ— фенил; 25

R) — п -фторбензил; R -. Н; Rz—

NHcoNHz, м — н; Я, -DL) .

Получают методом Г иэ 2 L- -(и-фторфенил) -aL-уреидопропионовой кислоты и амоксициллина. Выход 48%. 30 макс (KBr): 3360, 1764, 1650, 1510, 1224 и 838 см

Пример 16. ()) -g- (g-p-Фенил-с - (н-валерамидо) -пропионамидо) -фенилацетамидо(-пенициллановая кислота (R - фенил; Й вЂ” бензил; R>

R — NHco (сн2 Q снз, м — н; aL — D ) °

Получают методом В иэ N-валероил-Р-р-фенилаланина и ампициллина. Выход 19Ъ. Макс (KBr): 3290 (шир), 1773, 40

1635,1525, 1300 1224, 733 и 702 см, (E.нализ: 90Ъ. Биохроматография: одна зона,. R = 0,70.

Найдено,Ъ: С 60,96; H 6,05; N 9,46;

S 5,65, 45

Сьо Н в М40бБ.

Вычислено,Ъ: С 62,10; H 6,21;

N 9,66; S 5,52.

Пример 17. jU -K- (Q-P-Фенил-aL-пивалоиламинопропионамидо) -фенил- 50 ацетамидо1-пенициллановая кислота (R — фенил; R - бенэил; R — Н; !

R - -NHCOC (СН3 ),™ Н; cubi - D ) °

Получают методом В из -трет-бутирамидо-р- фенилпропионовой кислоты 55 и ампициллина. Выход 6Ъ. (КВг) : 3350 (шир), 1772, 1639, 1517, 1300, 121, 702 см

П о и м е р 18. (2-ol- (U,L-Ы;Бенэамидо-Ь-фенилпропионамидо) -фенилацетамидо) -пенициллановая кислота

60 (R — фенил; R — бензил; R — Н;

R — ЭНСОР) ; М вЂ” Н; А - З Ь).

Прлучают методом B из d-бенэамидо-)),Ь-р-фенилпропионовой кислоты и ампициллина. Выход 22Ъ °

10 макс (KBr): 3300 1775, 1635 1522, 130 2, 1220, 702 см

Пример 19. (П-А-. (Э,L- -фенил-aL-уреидобутирамидо) -п-оксифенилацетамидо) -пенициллановая кислота

{R - n — - НΠ— фенил; R(— бензил;

И вЂ” H; Rz — NHcoNHz, M — H; с{ - DL) .

Получают методом из с -уреидо-ВЬ- (-фенилмасляной кислоты и амоксициллина. Выход 35Ъ. иткс (KBr) : 3315 (шир.), 1770, 1650, 15 10, 1454, 1227, 84 2» 703 см

Пример 20.. (П-с - (З,Ь-n ."Ôîðìàмидо-(»-фенилпропион амидо) -фенил ацетамидо) -пенициллановая кислота

{R — фенил; R — бензил; R3 - Н, М - Н; - Ю,Ь) °

2 <

Получают методом В из И-фaрмил-33,L-фенилаланина и ампициллина. Выход 55 о. < „(KBr): 3242 (шир. ), 1771, 1638, 1 22, 1379, 1300, 1226, 731 и

701 см . Гидрзксиламин — анализ:

Биохроматография: одйа эойа

В, =.0,52 °

Пример 21. (D-с .— (Р-(»-Фенил-о -. про пион амидо проп.- он г мидо) -фе нилацетамидо) -пенициллановая кислзта (В т фенил;  — бензил; Н вЂ” Н;

R NHCOCH2СН3р М Ну ol Э ) °

Получают методом В из .-пропионамидо-0-Р-фенилпропионовой кислоты и ампициллина. Выход 13Ъ. нак (KBr) 3229 (шир.), 1770, 1637, 1524, 1226, 702 см . Гидроксиламиновый анализ: 75Ъ. Биохроматография: одна эона, R = О, 58.

Пример 22. (П-А-Иэобутирамидо-(-фенилпропионамидо)-фенилацетами,до)-пенициллановая кислота (R — фенил; R — бензил; R> — Н;

R2 — NHCOCH (СН ) ; М вЂ” Н; a(. - D ).

Получают методом B из а -изобутирамидо-0- -фенилпропионовой кислоты.

Выход 18%. окс (KBr) : 3300 (шир.), 1771, 1638, 1526 1300, 1222, 702 см 1

Гидроксиламин — анализ: 103%, Биохроматография: .одна зона, R = 0,66.

Пример 23. Щ-с(= (D-с(.-Метилтио-ol-уреидобутирамидо) -фенилацетамидо)-пенициллановая кислота (R — фенил; R — СН (CHZ)Z, R — Н;

R2 — -ИНСОИНд, M — Н; oL — D ) °

Получают методом Н из мкарбамоил-П-метионина. Выход 43Ъ. макг (KBr) : 3320 (шир.), 1775, 1650, 1530, 1310, 1230, 702 см

Гидроксиламин метод-анализ: 98%, Био» хроматография: одна зона, Rg = 0,34.

Найдено,%: С 49,33; Н 5,64;

N 12,94; S 11,59.

Czz Hzg N5Og S

Вычислено,ЪЪ: С 50,48; Н 5,54;

N 13, 38; S 12,24, Пример 24. (()-с - (D,Ь-pL-Метил-d-уреидовалерамидо)-фенилацетамидо)-пенициллановая кислота (в — фенил, R — (CH )ZCHCHZ —, (6686

45.ВЬ вЂ” Hf R ИНСОИН2Р М Ф

a — O,L) .

Получают методом Б из с .-метил-3,L-с =уреидовалерьяновой кислоты. Выход 36Ъ. (КВг) : 3325 (шир,), 1775, 1723, 1650, 1530, 1310s 1222, 702 см . 5

Гидроксиламин метод анализ: 79Ъ. Биоi хроматография: одна зона Rf = 0,44, Пример 25 ° (2-А- (D,L-а(.-формамидо-" t,- (п-оксифенил) -пропион амидо )—

-фенилацетамидо) -пенициллановая кис- 10 лота (R — ; R — n — - H0 — бензил;

И вЂ” н; R2 — NHcoH; м — н; Q -13 ).

Получают методом Б иэ N-формил-D,L-тирозина. Выход 23Ъ. 15 иаКс (KBr): 3290 (шир. ), 177 3, 1735, 1650, 1518, 1378, 1230 и

701 см

Гидроксиламиновый метод анализа: 105Ъ.

Биохроматограмма -одна эона, R = 20

О, 39.

Пример 26.: (D-А- (D-oL-Формамидо-р-метилтиобутирамидо) -фенилацетамидо) -пенициллановая кислота (Н - РП н" - СНЪ (СН2) —, В - Н;

R2 - -NHcHo; м - н; cA — D) ..

Получают методом Р иэ N-формил-З-метионина. Выход 5,8Ъ. (KBr) : 3300 (шир.), 1780, 1732, 1645, 1525 1302, 1225 700 см .30

Гидроксиламиновый метод анализ а:

102%, Биохроматограмма: одна зона, R = О 41.

II р и м е р 27. (П-А-(П-g-Метил-о(.-уреидо в ал ери амидо ) — фе нил ац ет амидо )—

-пенициллановая кислота (R - фенил1 R — (СН )2 СНСН2, R — Н;

R2 — NHcoNH2, м - н; d» - D).

Получают методом Tl иэ а -метил-Э -уреидовалерьяновой кислоты. Выход

28Ъ т. пл, 168-170О (с разложением) . 40 (KBr): 3315 (шир,) 1775, 1730, 1650, 1530, 1310, 1220, 700 см .

Гидроксиламиновый метод анализа:

95Ъ. Биохроматограмма: одна зона, Rj 0,45.

Найдено,Ъ! С 54,71; Н 6,15;

N 13,78; S 6,49. с2 нз1 м5О6 Б .

Вычислено,Ъ | С 54,65; Н 6,14

N 13 86, S 6,34 ° 50

Пример 28. (В-d=(L-g-Метилтио-с4-. уреидобутирамидо) -фенилацетамидо)"пенициллановая кислота (R - фенил; Rf - (СН ) S (Сн ) -,.

R — Н) R - NHCONH2 М - Н; а - L) . 55 э г

Получают методом из N-.êарбамоил-Ь-Метионина. Выход 19Ъ, т.пл. 163166 С (с разложением). .макс (KBr) 3350 (шир. ), 1775, 1650, 1522, 1305, 1220 702 см ", Гидроксиламин. Метод анализа: 100Ъ.

Биохроматограмма: одна эона, В

0;38.

Йайдено,Ъs С 49;64)i Н 5,98;

И 13,08) Б 11р72.

С22 НД МаОВБ, Об 1?

Вычислено, Ъ: С 49, б 4; И 5, 98;

N 13,.08; S 11,72, Пример 29. Триэтиламмониевая сольjQ -с .— Д)-P- (L-индолил) -с4=уреидопропион амидофенилацет амидо - пе ницилл ановой кислоты (R — фенил; R — 3-метклениндол; Р - Н)

R2 — NHCONH; М вЂ” HN (CH СН ) сА. -Э), 2

Получают методом С иэ N-к арбамоил-1)-триптофана. Выход 52Ъ, т.пл. 200203 С (с разложением). )„щ,с (KBr) : 3350 (шир»), 1767, 1660, 1640, 1610, 1530, 1458, 1392, 749 см

NH ОН вЂ” метод анализа: 94Ъ. Биохроматограмма: одна зона, R = 0,30.

Найдено,Ъ: С 59,38; Н 6,65;

N 14,35; S 4,60.

С 34 Н46 И 706 S.

Вычислено,Ъ: С 60,07; Н 6,67;

N 14,42; S 4,72, Пример 30. Триэтиламмонийная соль 11 -й. — (D,L-cl-формамидо-Р-(3-индолил)-пропионамидо) -фенилацетамидопенициллановой кислоты (R - фенил; R — 3-метилениндол;

<

Н вЂ” Н; R2 — -NHCHO, М вЂ” HN(CH СН )

2 Э 3

-ЭЬ).

Получают методом П иэ N-формил-O,L-триптофана, продукт кристаллизуется при раэбавлении эфиром. Выход

50Ъ.

1цакс (KBr) : 3310 (шир,), 1772, 1770, 1665, 1530, 1458, 1388, 1218, 748 см 1 .

NH2OH — метод анализа.. 183Ъ. Биохроматограмма: одна эона, Rg = 0,36.

П р и м е v 31. Триэтиламмонийная соль (д -(Q-y-карбамоил-,,-уреидобутириламидо)-фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты (R - фенил; R — H2CO (Снг)2 —;

R - Н; R — -NHCONHg,Ì - Н N(CH СН )

1 1))

2 3 3

Получают методом () иэ N-карбамоил-Ю-глутамина, продукт кристаллизуется при раэбавлении эфиром, Выход 77Ъ.

1 акс (КВг) : 3400 (шир,), 1773, 1698, 1660, 1603, 1532, 1458, 1397, 1314, 1220, 703 см ° Гидроксиламиновый метод анализаi 100%. Биохроматогра а: одна эона. н = О 34

Пример 32, (Q-с4;(D,L-)Ь-Фенил"Ь=уреидопропионамидо)-циклогексадиен-1,4-илацетамидо)-пенициллановая кислота (R - 1 4-циклогексадиенил, R - бенf эил; R — Н; R2 - -ИНСОИН ; М вЂ” Н;

Wi D L)

Получают методом% изЗ,L-g-фенил-с -уреидопропионовой кислоты. Выход

65Ъ. щкс,(КВг): 3340, 1762, 1720, 1650, 1530, 1230 и 703 см 1 . Гидроксиламиновый метод I анализа:. 59Ъ. Биохроматограмма: Rq = 0,56.

Пример 33. Натриевая соль (В"Ь-(Э-Ь-фенил-ф-уреидопропионамидо)668606

-ци клогек садиен-1, 4-ил ацет амидо)-пенициллановой кислоты (R - 1,4-циклогексадиенил; К вЂ” бен< э ил; В3 — Н; R — ()НСОИН2,. М вЂ” Na;

d — l) ) .

Получают методом Е иэЧ) — P-фенил-с/=уреидопропионовой кислоты и эпицил- 5 лина. Выход 45Ъ. акс (KBr): 3350, 1760, 1630, 1530, 1230 и 703 см . Гидроксиламиновый метод ан али з а: 76 Ъ . Би охромато,грамма: 1 зона, R — — 0,47 ° 10

Пример 34. (D-сА-. (D,L- -Бенэилокси: уреидопропионамидо)-фенилацетамидо) — пенициллановая кислота (R — фенил; R — бенэилоксиметилен;

Й вЂ” Н; R — NHCONH2) М вЂ” Н; a(. — l3 ), 1

Получают методом В из Р -бензилокси-с -уреидо-0,ь-пропионовой кислоты и ампициллина. Выход 56%. (KBr) : 3350, 1770, 1650, 1520, 1220 и 700 см

Найдено,Ъ: С 56,03; H 5,72;

N 11,46.

CHq NgО S Н О

Вычйслейо, o: С 55,3; Н 5, 63;

N 11,9. Гидроксиламиновый метод анализ а: 9 5% . Биохроматограмма: (зона, Rf = 0,42.

Пример 35. (2-d- (D,L-P — Бензилокси-с -уреидопропион амидо) — и-оксифенилацетамидо)-пенициллановая кисло- ЗО та (R — n — НΠ— фенил; R — бензилокси1 метилен; R3 — Н; R - -NHCONH2 ) М вЂ” Н;

e(Zl L)

Получают методом 3 иэ 13,L-р-бензилокси-с(.-уреидопропионовой кислоты

35 и амоксициллина. Выход 59Ъ. )1акс (КВг) : 3350, 1775, 1725, 1650, 1515, 1230 и 703 см . Гидроксиламиновый метод анализа: 84Ъ .Биохроматограмма: Т 7зэооннаа, R — — О, 3.

Пример 36. Ц)-А- (В-5-Фенил-d.-уреидопропион амидо) — 3-тиенилацет« амидо2-пенициллановая кислота (R — 3-тиенил; R — бензил. R3 — Н.

)

R2 — -ИНСОИН2, М вЂ” Н; — Э ) .

Получают методом Е из 1)-P-фенил-oL-уреидопропионовой кислоты. Выход

59%; т.пл. 175-177 C (c Разложением). wave (KBr> : 3360, 1750, 1650, 1525 и 704 см . Гидроксиламиновый 5() метод анализа: 100%. Биохроматограмма — 1 зона, Rg = 0,40.

Пример 37. (D-р-(0-д-уреидопропион амидо) -фен ил ацет амидо ) — пенициллановая кислота 55 (R - фенил; RI — СН3; R3 — Н;

A — Э) °

Получают методом В из 2 -d-уреидопропионовой кислоты. Выход 28%; т. пл.

176- 178 ОС (c разложением). 60 )ища (KBr) : 3350 (шир.), 1773, 1720, 1635, 1530, 1234 и 700 см 1 .

Гидроксиламиновый метод анализа: 106%.

Биохроматограмма: Т эона, R = 0,21.

Пример 38. (П -д;. (D,L-jb-фенил-65

-+-уреидопропионамидо)-фенилацетамидо)-пенициллановая кислота (R — Ph; R — PL1, СН2, R — Н; М вЂ” Н;

A — DL) .

Получают методом Б из D,L-p-фенил-с(.-уреидопропионовой кислоты. Выход

37%.

)1а г (KBr): 3350 (шар. ), 1775, 1650, 1525, 1225, 702 см, Гидроксиламиновый метод анализ а: 87 Ъ . Биохроматограмма: 1 .зона, Rf = 0,42, Пример 39. g)-d- (с =Метил-с(.—

-уреидопропионамидо) -фенилацетамидо)—

-пенициллановая кислота (R — фенил; R — R — СН3 —,. R

3 2

NHp CONH —; М вЂ” H) .

Получают методом Б иэ сС -уреидоиэомасляной кислоты. Выход б Ъ . Иаэс (КВг): 3400 (шир. ), 1785, 1715, 1650, 1535, 1225 и 700 см

Биохроматограмма: I зона, R — — О, 27.

Найдено%: С 52,60; Н 5,89; N 14,34;

S 6,88.

21 27 И506 S .

Вычислено, Ъ: С 52, 82; Н 5 „70;

N 14,67; S 6,71.

Пример 40. (Э-д-(D,Ь- ;Метил-3-фенил-< -.уреидопропионамидо) -фенилацетамидо) -пенициллановая кислота. (R — фенил; R — бензил; R — CH>,.

R — NHCONH2, о(. — D, L) .

Получают методом Б из D,L- -метил-Р— фенил- -уреидопропионовой кислоты, Выход 4 3% .

4акС (KBr): 3370 (шир, ), 1775, 1720, 1655, 1526, 1220 и 704 см

Биохроматограмма: I зона, Rg = 0,54.

Найдено,Ъ: С 56,49; Н 5,66;

N 12,16.

С27 Н 31 Боб Я.

Вычислено, Ъ: С 58, 58; Н 5, б 4;

N 12,65.

Пример 41. D -д,.— Q3,L-с4=ацетамидо- р-фенилпропион амида) -и-оксифениладетамидопенициллановая кислота (R — n — HO-фенил; R — бенэил;

R> — Н; R2 — -ИНСОСНз; М вЂ” Н;d.1 --П,Ь), Получают методом Б иэ N-ацетил-D,L-p.- фенилалаиина. Выход 40%, (KBr) : 3250 (шир.), 1760, 16 30, 1515, 1380, 1220, 710 см .

Гидроксиламиновый метод анализа: 105%.

Биохроматограмма: зона, Rj = 0,51.

Пример 42 ° (D-d-(L -(п-Метоксифенил) -о -уреидопропион амидо)-фенилацетамидо) -пенициллановая кислота (R — фенил; R -n-МеО-бенэил; R

R2 —. NHCONH2 М вЂ” Н; сС.1 — Ь).

Получают методом Б из а -уреидс

-L- P-(и-метоксифенил)-пропионовой кислоты. Выход 19Ъ. )макс (KBr): 3300 (шир. ), 1775, 1640, 1515р 1250, 700 см 1 . Гидроксиламиновый метод анализа: 81%. Биохроматограмма: I эон à, R j = О, 4 3.

Пример 43. Гидрохлорид (1)-с(.- (D-k — гуанидино-Р-фенилпропионамидо)-фенилацетамидо) -пенициллановой кислоты

1 (R — фенил; R — бен эи. - - ; — Н; ,МН

R — NH - С „ НCc"; M — H; W -13 ) .

Получают методом M из )) -дгуанинн2 дино-р-фенилпропионовой кислоты. Выход 2 1%, макс (KBr): 3330 (шир. ), 1768, 1663, 1602, 1458, 1394, ". 320, 703 см

Гидроксиламиновый метод анализа: 90%.

Биохроматограмма: Т зона, Rf = 0,52.

Пример 44. (D-K-(I3 L-(F-Ме-.окI

10 си-ol-уреидопропион амидо) -фенил ацет амидо) -пенициллановая кислота (R - фенил; R — СНЗОСН,. R

1 J

-NHCONHg, М вЂ” Н; с(. — 3,1 ) .

Получают методом Б из j3 — dcуреидо- 1-метоксипропионовой кислоты, Выход 15

23%. макс (КВг): 3350 (шир. ), 1775, 1650, 1520, 1310, 1225, 1115, 700 см -1

Гидроксиламиновый метод анализа: 984.

Биохроматограмма: 1 зона, Rf = О, 24. 20

Пример 45. Гидрохлоридфталидил-3-свого-эфира (D - (О -с -гуаниди но- -фенил пропи он амидо ) -фе нил апет амидо) -пенициллановой кислоты (R - фенил; R — бензил; R — Н;

2 Р

R — -HN-С ° НСР; М " фталидил;

А -Д).

Получают методом А из 1) -с .-гуанидиьцз-)з-фенилпропионовой кислоты. Выход

23% ° 1дцКс (Квг) : 3340 (шир.), 1785, 1660, 1510, 1285, 980, 755 и 705 см

Гидроксиламиновый метод анализа:91Ъ.

Биохроматограмма: T зона, R$ =0,87.

Пример 46. (D-д; (L- -фенил-eL- реидопропионамидо)-фенилацетамидо)-пенициллановая кислота (R — фенил1 R — бензил; R — Н;

R - -NHCONHz М вЂ” Н; - Ь) .

Получают. методом В из 3 -(-уреидофенилпропионовой кислоты. Выход 15%.. МокС (KBr) : 3360 (шир,), 1775, 1650, 1525, 1315, 1230 и 705 см

Пример 47. ()) -g- (D,L-Q- (3- 45

-этилуреидо) -(1-фенилпропионамидо) -фенилацетамидо}-пенициллановой кислоты (R — фенил; R - бензил; R> — Н;

МНСОННСН СН М - Н; Ы- - 0,1,) .

Получают методом В из D L- (3-э тил- 50 урсидо) — В-фенилпропионовой кислоты.

Выход 16%; т.пл. 174-176 Ñ (с разложением).

:- иакс (КВг) : 3380 (шир.), 1774, 1637, 1540 1299, 1218 701 cM . 55

Гидроксиламиновый метод анализа;

I 92,94. Биохроматограмма: Rf = 0,71. .

П р и и е р 48. Э -К-(D,L-Р-(2-Тиенил)-qL-уреидопропионамидо)-фенилацетаьядо)-пе ициллановая кислота бО ($ — фенин; R - 2-метилтиенил-;

R R - -NHCONHg, М - Н; & - 3 ), Получают методом В из З,L-р-(2-тиенил) -с1уреидопропионовой кислоты. Вы ход 25,9%, 65

6 16

)„„дкС (КВ:): 3355 (I;II;P. ), 1648, 1537, 1307, 1226 и 701 см

Гидрок силами новый метод анализ а:

70,6%. Биохроматограмма: Rf =- 0,41.

Пример 49. Калиевая соль

) Г -d; Д)-с/= (3-этилуреидо) — и-фениллропионамидо) -фенилацетамидо1-пенициллановой ки слоты

3 (R — фенил; Р— бензил; Н вЂ” Н;

-11НСОННС(2<.-.113,. M — K; W — D ) .

Полу ают методом В иэ () -с ; (3-этилуреидо) -5 — фенилпропионо вой кислоты.

Вьход 65 ЗЗ. ипкс (KBr ): 3350 (шир. ), 1774, 1639, 1540, 1225, 732 и 702 см

Гидроксиламиновый метод анализа:

85,4%. Биохроматограмма: Rf = 0,65.

П р» м е р 50. (П -ol ()3-Р-фенил- - (3-н-пропилуреидо) -пропионамидо)—

-фенилацетамидо) -пенициллановая кислота (R — фенилр R — бенэил; R — Н;

R — И!1СОИН< Н2СН; М вЂ” Н; сС вЂ” D ), Получают методом В из,() -а1= (3-н-пропилуреидо) -пропионовой ки слоты.

Выход 70, ЗЪ, Получают методом В иэ 2 -с ;(3-н-пропилуреидо)-пропионовой кислоты.

Выход, 70,3о, - I)MaI;c (KBr) : 3320 (шир,), 1772, 1633, 1540, 1222, 731 и 701 см

Гидроксиламиновый метод анализа:

94,7Ъ. Биохроматограмма:  — †.0,73.

Пример 51. (3 -d. — (D-1.-фенил-с ;(3-изопропилуреидо) -пропионамидо)-фен лацетамидо)-пенициллановая кислота (R — фенил; R(- бензил; R3 — H;

R — -NHCONHCH (CH3)2, M — H; с . — Э ) .

Получают методом В иэ )3 -d-фенил-cl-(3-изопропилуреидо)-пропионовой кислоты, Выход 60%. )Макс (KBr) : 3363 (шир.), 1772, 1626, 1533, 1230, 1128, 729 и 701 см

Гидроксиламиновый метод анализа:89,7%.

Биохроматограмма: Rf = 0,72.

Пример 52. Калийная соль

),() -с(.†-с -(3-циклогексилуреидо)-р-фенилпропионамидо) -фенилацетамидо —

-пенициллановой кислоты (R — фенил; R(— бензил; R3 — Н;

R — -NHCONH; М К; с1 L)) °

Е 1

Получают методом В из 37 -Ы= (3-циклогексилуреидо) -(1-фенилпропионовой кислоты. Выход 57%. макс (KBr) : 3330 (шир.), 1762, 1628, 1546, 1392, 1320 и 701 см " .

Гидроксиламиновый метод анализа:, 85,9k. Биохроматограмма: Rg = 0,73.

Пример 53. Калийная соль

Q -а(.— (D, L-d (3-трет-бутилуреидо) -Р-фенилпропионамидо) -фенилацетамидо -пенициллановой кислоты (R — фенил; R — бен вил; R3 - Н;

3)3

Получают методом В из 3),L-сС-(3-трет-бутилуреидо) -р-фенилпропионовой

Вы од 40 2Ъ, 17

668606

18 ðàõñ (КВс): 3360 (шир. ), 1 774, 1645 (шир. ), 1540 (шир. ), 1456, 1214, 733 и 702 см 1 . Гидроксиламиновый анализ: 99, 8%. Биохроматограмма: 1 зона, R) = О, 72.

Пример 54. р) -Ь- (Р,1-1- (и-Ок- 5 сифенил) -с1-уреидопропионамидо) -фенилацетамидо) -пенициллановая кислота (R — фенил; R — л — НО-бензил; R> — Н;

R2 — -NHCONH2 М вЂ” Н; + — ).) Ь) .

Получают методом Б иэ 2,L-) -(п-ок- )О сифенил)-К.-уреидопропионовой кислоты.

Выход 80%. щкс (KBr) 3350 (шир.), 1772

1650ю 1517е 1230, 703 см 1

Гидроксиламиновый анализ: 79,4%. Био- 15 хроматограмма: I зона, Rg = 0,27.

Пример 55. p -d. — (D L- б-(м-Оксифенил) -о(=уреидопропионамидо) -фенилацетамидо -пенициллановая кислота (R — фенил; R — м-OH-бензил; R — Н; 20

R - -ннсомн2, м — н; сс.1 — р,Ь) .

Получают методом Б иэ 13,L-) -(м-оксифенил) -а(=уреидопропионовой кислоты.

Выход 46%, МаКС (KBr): 3360 (шир.), 1 775, 25

1625, 1531, 1236, 1164 и 703 см

Гидроксиламиновый анализ: 93,7%. Биохроматограмма: 1 зона, R -= 0,39.

Пример 56. (Р-ос= (D-) -фенил-aL-уреидо пропион амидо ) — (2- т вен ил ) — 30

-ацет амидо ) -пеницилланов а я ки слота (R - 2-тиенил; R — бензнл; R — Н;

1 .. Ь

R2 - -NHCONH2 М вЂ” Н; с(. - П ) .

Получают методом )с из D - -фенил-oL-уреидопропионовой кислоты. Выход 35

44,8%. )щц(с (KBr) : 3310 (шир.), 1785, 1668, 1539, 1233 и 701 см=1 . Гидроксиламиновый анализ: 78,,2%. Биохроматограмма: 1 зона, кс = 0,62 (плюс меньшая зона с Rj = 0,27 иэ-эа наличия исходного аминопенициллина).

Пример 62. JD -о - (D-5- (Циклогексадиен -1,4-ил) -d.-уреидопропионамидо) — (л-ок сифенил ) -ацетамидо - пеннциллановая кислота (R — и — HO -фенил; R — 1,4-циклогексади енил; Й вЂ” H R — NHCONH2 M — Н

W1 — D), Получают методом, и с поль э у и

2 -б- (циклогексадиен-l, 4-ил) — с -уреи45 допропионовую кислоту, Выход 50%. макс (KBr): 3330 (шир. ), 17770, 1640, 1510, 1223, 961 и 840 см

Пример 63. )D -al- (Р-ф- (11икло50 гексадиен-1 4-ил) -о - (3-зтилуреидо)1

-пропионамидо) — (и-оксифенил) -ацетамидо)-пенициллановая кислота (R — и-HO-фенил; R — 1 4-циклогекса1

Ь . 2

I диенил; R — Н; R — -МНСОЫНСН СН, М вЂ” Н; ch — O) .

Получают методом Г из 3 -б- (цикло.гексадиен-1, 4-ил) — сА.— (3-этилуреидо)—

-пропионовой кислоты. Выход 20%. макс (KBr): 3350 (шир. ), 1760, 1510, 1371, 1258, 1220 и 781 см

60 Гидроксиламиновый анализ: 88% Биохроматограмма: R — — О, 4 4 (плюс 2 мен ьшие или небольшие зоны) .

Пример 64. (D-д-(D- 1 Ацетами65 до-н-гексанамидо) †(и-оксифенил)-ацетамидо)-пенициллановая кислота

Пример 57. (D-al-(0-th-Фенил-с -уреидопропионамидо) — валерамидо)-пенициллановая кислота (R - СН (СН )2 —, R1 — бензил;

o(. — 13) .

Получают методом И из Э -В-фенил-ol-уреидопропионовой кислоты. Выход

30%. макс (KBr) : 3340 (шир.), 1774, 1650, 1530, 1231, 70 3 см 1 .Гидроксил .аминовый анализ: 78%. Биохромато— грамма:), зона йс =0,59.

Пример 58. (О-о - (9-Ь-Фенил-d -уреидопропионамидо)-циклопропилацета1ядо)-пенициллановая кислота (R — D R(— бензил; R> — Н;

d.1 — D ) .

Получают методом 3 нэ 2 -р-фенил-ц -уреидопропионовой кислоты. Выход

50%. макс (KBr) : 3345 (шир,), 1772, 1645 (шир.) 1527, 1230 и 703 см 1 .

Гидрок сил амин овый анализ: 95, 6% . Биохроматограмма: Т7 ээооннаа, Ry = 0,37.

П р и м e p 59 (П -а - (Р Ь- Фенi e-.

-el-уреидопропионамидо) -р -фенилпропионамидо) -пенициллановая кислота (R RI бенэил. и H; R ,-NHCONH; H — H; ol1 — D) .

Получают методом И из с, -и-фенил-d-.уреиrunpoò1îHîíàé кислоты. Выход

40%. ма с (KBr) : 3322 (шир ), 1725с

1638, 1534, 1302, 1231, 702 см

Гидроксиламиновый анализ: 87%. Биохроматограмма: 1 зона, йу =- 0,40.

Пример 60. П)-3; Щ-с -уреида-н-гечтанамидо)-фенилацетаьидо)-пенициллановая кислота (R — фенил;  — СН3(СН1)5 R — Н;

R2 — -инсонн1;" м - н; w — и ) .

Получают методом В иэ Э -уреидогептановой кислоты. Выход 45%. )мосс (KBv) . 3380 (шир.), 1763, 1650, 1600р 1538, 1401, 1323, 12 4, 699 см . Гидроксиламиновый анализ:

37%. Биохроматограмма: Т эона, Rf

0,67.

Пример 61. (Э -d. †(D-с Уреидо-н-гексамидо)-фенилацетамидо)-пенициллановая кислота (R — фенил; R 1 — СН (СН, ),. R3 — Н;

R2 — -янсоон ; и — Й; c4 — 1)) .

Получают методом P. используя )3 -а(.-уре щогексановую кислоту „Вы;":.д 6„",%. мыс (КВт); 3340, 1772, 1640, 1312, 123., 700 .м ..;.-роксиламинсвый аны;из: 73%. Биохроматограмма:

Rx = О, 59.

668606

К 7

R — СН, — С вЂ” r.ooH г к) 20

Формула и зо бретени я — HN

45 С

II (Ш)

МН к5

Г

С

II . О

Составитель Е. Зинченко

Л Н вожилова Тех е И ° Асталош

Eo екто М, Пожо кт

Заказ 3331/54 Тираж 51 2

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ск наб, Подпи сное

4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

19 (R - и-ОН-фенилу R - СН (CHg)3

R> - Н; R - -NHCOCHo,l М вЂ” Н; W -0 ) .

Получают методом Г из 3 -А-ацетамидо-н-гексановой кислоты. Выход 30%. Мп с (Квг) г 3310 (шир. ), 1770, 1645 1510, 1374, 1210„ 1173 см

Гидроксиламиновый анализ: 1, . 5

24 6%, 5

Виохроматограмма: RI-. = О,:5 (плюс нов большая зона, связайная с наличием аминопенициллина).

Пример 65. (D-d- (g -Метил-А-уреидобутирамидо) — (п-оксифенил) -ацет- 0 амидо) -пенициллановая киспота .. (R - п-ОН-фенил- г R" - (СНг ) CH

R - H) R — -»»НСО»» »; N — Н; d 1) ) .

Получают методом Г из В -г -метил-oL-уреидомасляной кислоты. Выход 65%. )5

"waI..e (ХВг) г 3350 (шир,), 1770, 1640 (шир.), 510, 1227 и 841 см

1. Способ получения пенициллинов общей формулы Т

СН

R — 0Н вЂ” CO — НN

СН г

КН

0 0гН =о

К,-СИ; С-В

k, где R — фенил, 4-оксифенил, 1,4-циклогексадиенил, С»-С4-алкил, 3-тиенил или циклопропил; 35 фенил, бензил, 4-оксифенил;

З-оксифенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-нитрофенил, 1,4-циклогексадиенил, С»-С3- алкил, 3- 40

-индолил,метилтиометил или карбамоилметил; группа формулы Ч или Й!

I e Rg - амино, моно- или ди-С» -С4- 50

-алкиламино, атом водорода, С -C

-алкил или Фснилг R — амино; к — атом водорода или CI-С5-алкил, 3 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (W) или его соль, эфир или силиловый эфир

К вЂ” CH — С 0 — 1»» »

ЕН3 ! Нз

К 1» г С0гН (НП где R имеет указанные вале значения, подвергают ацилированию в органическом растворителе при пониженной температуре N-ацилирующим производным кислоты общей формулы У где »»1, R и В3 имеют указанные выше значения, и при необходимости осуществляют удаление групп, блокирующих функциональные группы при помощи гидролиза или алкоголиза и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли, 2. Способ пои. 1, о тли ч аюшийся тем, что в качестве N-ацилирующего производного используют смешанный ангидрид кислоты общей формулы с алкилхлорформиатом, а ацилированйе проводят в водном органичес- ком растворителе.

3. Способ по и. l, о т л и ч а юшийся тем, что ацилирование проводят в присутствии конденсирующего средства, например N,N -дициклогексил-! к арбодиимида, в бе з водном органическом растворителе.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве N-ацили рующе го прои з в одно го используют сложный эфир кислоты общей формулы V с N-оксисукцинимидом, а ацилирование проводят в органическом растворителе.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии Р 1057697, кл. С 2 А, 1967.