-(2-метил-4-замещенный бензенсульфонил)- - бутилмочевины(тиомочевины),проявляющиемутагенную активность

 

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Со(оэ Советскии

Социапистическии

Республик

< 677301

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

i (61) Дополнительное к авт, саид-ву (51)М. Кл.

С 07 С 143/833 (22) Заявлено 21. е07. 77 (21) 2511855/23-04 .

1Ъеудирстееииый кемитет

СССР ив делам иаебретеиий и еткрмти11 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Опубликовано 07. 07. 81. Бюллетень № 25 (53) УДК547.495. . 2 (088. 8) Дата опубликования описания17 .07. 81 (72) Авторы изобретения О.Л.Мнджоян, В.А.Шкулев, Г.M.Ïàðîíèêÿíи Г.А.Дарбинян

Ордена Трудового Красного Знамени институт тонкой органической химии им. А..Л.Мнджояна АН Армянской CCP (71) Заявитель

1 (54) N" (2-МЕТИЛ-4-ЗАМЕЩЕННЬ1Е БЕНЗЕНСУЛЬФОНИЛ)- N -БУТИЛМОЧЕВИНЫ (ТИОМОЧЕВИНЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ МУТАГЕННУВ АКТИВНОСТЬ

Х

И

80 m-e-жн „н ск, Изобретение относится к областй сйнтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синте» зу й-(2-метил-4-замещенные бензенсульфонил)-М -бутилмочевин (тиомо(5 чевин), проявляющих мутагенную активность °

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в селекции, в создании новых полезных форм растений и животных и в по. лучении новых мутантных штаммов микроорганизмов для микробиологической промышленности.

Известные бензолсульфонилмочевины обладают биологической активностью (17.

В частности бензолсульфонилмочевины общей формулы

О

1l у„ / @) - -С 3K-E |

2 где R — пропил, бутил, циклогексил. (R — водород, галоген, алкил

С„-С1 и т.д. являющиеся наиболее близкими по струк. туре к новым соединениям, проявляют фармакологическую активность.

Однако указанные новые соединения обладают мутагенной активностью.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются химической структурой производных бензенсульфонилмочевины (тиомочевины), которая выражается следующей общей формулой. где R-СН, CH 0 - С.т,Н,(0, изо-С Н тО

-изо-С Н.О, проявляющие мутационную

677301.3 активность,Х - О,S. N-(2-метил-4-замещенный бензенсульфонил)-й -6yтю1тиомочевины получают взаимодействием 2-метил-4-алкоксибензенсуль ,фамидов с бутилизотиоцианатом в водно-ацетоновом растворе в присутствии гидроокиси натрия.

Индивидуальность полученных бензенсульфонилтиомочевин доказана ТСХ (sllufol ОЧ 254, элюент бутанол, аммиак 7:3, проявление - реактивом

Грота). В ИК-спектрах полученных соединений наблюдаются следующие полос поглощения; 1140, 1320 см-" (SO@)

3360-3340, 3100-3120 см-"(И-Н). й-(2-метил-4-алкоксибензенсульфонил)-й-бутилмочевины получают оки- слением соответствующих бензенсульфонийтиомочевин в водно-щелочной среде перекисью водорода. 20

В ИК-спектрах полученных бензенсульфонит1мочевин вь1явлены следующие полосы поглощения: 1660 см 1(C=O), 3360-3340, 3100-3120 см-"(й-Н);

1140, 1320 см " (SOg). Индивидуальность25 полученных соединений доказана ТСХ (элюент бутанол, аммиак — 7:3, проявление — УФ-светом).

Пример 1. ((-метился-метоксибензенсульфонил)-N-бутил-тиомоче- у0 вина (2). К раствору 8,05 г (0,04 моль)

2-метил-4-метоксибенэенсульфонамида в 70 мл ацетона прибавляют 10 мл

16%-ro раствора едкого натра и

5,07 г (0,044 моль) бутилизотиоциа- З5 ната. Смесь кипятят б ч, отгоняют ацетон и оставшуюся сиройообразную массу растворяют в 100 мл воды. Раствор подкисляют соляной кислотой до рН 2-3.

Выпавший .осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 70% этанола. Выход 8,74 г (69 1%) РГ=0,40, Т. пл. 73-4 . Анализ: Йайдено, %:

С 49,13; H 6,43; и 9,21; S 19,86, 45 C<+P 0 S,1. Вычислено, %: С 49,31, Н 6,37; и о9,21; S 20,06. Остальные бензолсульфонилтиомоче-: вины синтезированы аналогично. Харак, теристика их дана в табл. 1.

4.

П,р и м е р 2. й-(2-метил-4-ме1 токсибензенсульфонил) -й -бутилмочевина (13) .

К раствору 6,33 r ((00,02 моль) й-(2-метил-4-метоксибензенсульфонил)-й -бутилтиомочевины в 100 мл 0,5 н раствора едкого натра при перемешивании прикалывают 16 мл перекиси водорода (30%).Прикапывание ведут с такой скоростью, чтобы температура не превышала 40-50 С. По окончании о прикапывания раствор выдерживают при этой температуре 30 мин, и подки сляют соляной кислотой до рН 2-2,5.

Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 70% этанола. Выход 5,0 r (84,4%). Pf=0,34.

Т. пл. 164-165 С. Анализ: Найдено,%:

С 51,88; Н 6,50; N 9,02; S 10,84;

С„.ф М 0,15. Вычислено, %: С 51,98, Н 6,71; S 10,67; N 9,33.

Остальные бензенсульфонилмочевины синтезированы аналогично. Характеристика их дана в табл. 2.

В качестве химических мутагенов широкое применение имеют этиленимин (ЭИ) и й-нитрозометилмочевина (HMN).

Однако ЭИ обладает сравнительно невысокой активностью и, кроме того, незаметно испаряясь, он оказывает через дыхательные пути очень сильное токсическое действие. НММ хотя и является очень активным мутагеном, йредставляет собой неустойчивое соединение. Заметное разложение его наблюдается при хранении в течение 2-3 мео сяцев при температуре ниже 20 С, а при комнатной температуре может произойти внезапное взрывоподобное разложение 2

Результаты изучения мутагенного деиствия двух гомологических рядов й-(2-метил-4-алкоксибензенсульфонил) "

"N -бутилтиомочевин и бутилмочевин

I приведены соответственно в табл. 3 и 4. Как видно из этих таблиц, все исследованные соединения обладают в той или иной степени мутагенным действием.

677301

СЧ О

«3 л л о о

0О 3 а л о о о сч м "Ф л л л о о о л О

«Ф «Ф л л л о о о

° ч о

Ф ф л л

09 б О м о

° \ ° в о

СЧ СЧ

Q ° °

ОО CV

° в л л ю ° О1 °

СЧ Ю Q л л л

LO вО О сО ° л, 0O ф м

СЧ «б . л л ° в

Ch 00 ф

М ве

ОО л л

0О

СЧ

00 Ф л л л

СЧ о м л л !

««

° ° м an

° в л л л « ° ° м л л О О

00 Q

Ф М 00 М л л л л

Э Ь СЧ м -0 и м о о

М О л л

Сч М и о

° °

Ф 0О Й л л л м .Ф 1 в в о

И 0О СЧ л л л

О Ch (Ч

О - О е а ф л л л вС в ю

ССЪ л л л о о л л л

«ь и CO

0o сп а

° в л л л О

0О О

«и О л л !

«« л о

0О С! л л ф г1 О сч о . и л: л л !

« л м

КР л л л :> О вО

0О л О сi 00 00

О О л л л

СЛ О СЧ а

СЧ

Ф о

С \

«О

З О

l I

00 00 л О л

«!\

1 о сь м л . л л О м а л . л !

С! О

М в« л . л а в

iО аО о о g 1 (.Э М о р: ОД, ф о и и u Ж о

an a I 0O Oi

СЧ м л

О в, СЬ

00 л ю

О л

О

СЧ о л л

° Ф

00 л

00

СЬ

«« о

«Ф л

СО

° ф л

СЧ с м о

СЧ о

СЛ О л м е О л м ю

О о л л

СО л л

00 м л л

С> л л

»в

С!

490

C«I с л л л

М л

С«

О1 л сО л.4 О сч Ch л л О сч an

0О О л л

CO ъО

СЧ О л л вО л а сч О

<л б л л а

И !С! О СЧ а

1 I и 3 ф ф л л О !с ! о х ж

О I» и о

677301

CO м л ° ь о о

«Ч Ф б л л л о о о

«Ч к ьО СП

М Саа л ° ь

Э 00

В а О

Ch ьФ М л л л

Ф 00 00

О л

00 в

О1

° ь л

CV СЬ

М О л л

Ch СО

«Ч л

C) л л о

00 л л л л

«Ч л

«0 в л

О

О «Ч О л л л ° 00

СО, Л CO л е. ж

1 о

«Ч М

1 м

1 л

«ч м о .о л

СЧ л л о м

Со л ° ь

О О1

О\ юе о л л л сО

00 00

О1 Cal

° ь л

° ф а ю

Ф

Ch 00 л л о о аО «Ч

О О л л

CO O

О О а

° ь л аСа

0О 00

° ь Л

Щ ь °

an a л an

ЦЪ

1 I О

В О

00 м

A о

О л о и о л О

«Ч л л

«Ч

Щ

° ь м

an аГ1

1 м м о

Ф л о

Ф Ъ

v7

00 3 л л О

° ь

4 л 3 ю ю

1 О а О м л о О л л

О1

М 00

;ь

* A

40 CO

Ю

М О л л л л ь аа0 «Ч

CO в . л

1О и а

° " С 1 сО an л л Ь О1

Л 00

° ю

° ь л

СО 00

CV «ь1

00 .л л О

00 О

Ф л л ьО а а

00 СЧ сО

1 1 ев 3 О

СО

° ь

«Ч л О м

Ci л

CO л О

М1 л л

1 Ф л О

СО л л

«Ч л л

М

СЬ

Ч0 л л е

00 О

I л сО

«Ч л л л О

«О в

1 о л

О

С>

O«1 ь во

М 1 ьО л л л

Щ м л

00 и

«Ч

О л

СЧ л . в л

Саа

«Ч л

00 ю о

0О

1.

О« л

00 л

М л о ж о

«Ч л

1 с О м в

in м л

О и м О л

«О

00 л

1Л л

« м л

00 л

677301

3 120 3000

1 0 05 е15

0,2 24

0,2 24

1250 25000

0,3

5 74 1850

20, О, 1

4375 87500

2 0,05

24 . 5 - 48 1200

2343,5 46870

40 0,08

3 0,05

4 О 05 10

5 0 05 80

6 0 05 80

6: 48 1200

18 28 700

0,09 4444 111100

1;4 80 2000

0,2 400 100ОО

-1 114,4 2860

437,5 8750 0,2 24

0,02 9375 187500 0,2

0,2 24

0,2 24

5715 114300

0,1

17500 350000

7 0,05

8 005

0 04

0,2

0,2

0,25 1000 20000

9 005

0,08 4464 89280

20

0,2 24 7 22,4 560

3570 71400

925 18500

0,04

10 0,05, 1l 0,05

2 85,6 2140

100 4 100

160

0,2

1,3

24

5 - 100

100

Контроль

Таблица 3

Мутагенное и леталвкое действие проиэводных й-(2-метил-4-эамещенный бенэенсульфонил)-й -бутилтиомочевин

4 ф

677301

Таблица 4

Мутагенное и летальное действие производных Й-(2-метил-4-замещенный бензенсульфонил)-Й -бутилмочевин

13 .О,l . 4

14 011 4

26,4

15, 2 380

24 20

)1,2 140, 0,2

24 16 18 450

39,2 490 0,2 24 54

400

15 01 2 о

350 0,2 24 33

300

16 O,l 2

21

0,5,600 7500 0,2 24 0,5 200

5000

0 05 1,5

4500 0,2 24 . 66

18 0,1

220

8,8

360

1 0,9

19 0,1

634;4 7930 0,2 24 42,150

20 0,1 l 5

0,06 2048 25600 0,2 24 60 10

250

2000 25000 0,2 24 40

500

0 05

1,5

0,05

0,05

400 10000

3432 42900 О, 2 24

0,5 0,13

Контроль

180 8

100

100 4

100

Формула изобретения

Составитель В.Жидкова

Техред Н. Вабурка

Корректор М.Демчик

Редактор Т.Морозова

Заказ 5 О 16 Тираж 43 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, И-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород» ул. Проектная, 4

«й емМ

Й-(2-метил-4-замещенный бенэеисульфонил) -N -бутнлмочевины (тиомочевины) общей . форму

ll. к О о-ък-с-ън-сд „

СИ где X=O,S, RCH CH>O=C

45 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

Ф 1348065, кл. С 2 С, опублик, 197ф. 2. Фенштейн Л.N. и др. - Генетика, 1976 Xll, В 5, с. 119-125.