Способ получения производных пиперидина

 

«» 646911

Союз Советсмня

Соцнаянстннесэа

Республик (61 ) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 28.09.76 (21) 2000455/

/2404895/23-04 (23) Приоритет 28.02.74 (32) 02.03.73

1авударвтввиный ввмпвт

СССР вв,авлан вввбрвтвнвй и вткрвпий (31) 3103/7 3 (33) Швейцария

Опубликовано 05.02.79.Бюллетень № 5, Дата опубликования описания 10.02.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карль Шенкер и Раймонд Бернаскони (Швейцария}

Иностранная фирма Циба - Гейги АГ" (Швейцария} (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИНИНА

А - атиленовая группа и одновременно В - метиленовая группа или

А — метиленовая группа и одновременно  — зтиленовая группа, и их со5 Лей.

Эти соединения обладают ценными биологическими активными свойствами.

Способ основан на известной реакции восстановления амидогруппы до ð аминогруппы под действием алюмогидрида (1).

Предлагаемый способ заключается в тбм, что соединение общей формулы

А, )М-К1

15 "2 H-d0 Е1 К где Р - R„содержащий на. метиленовую группу меньше, или, если по край20 ней мере один из 1Г и R не водород з н/или А не зтипеновая óïïà н одновременно В не - метиленовая группа, он не может означать также низшую алкоксигруппу, и R, R, А и В имеют вышеИзобретение относится к способу получения новых соединений - производных пиперидина общей формулы. rae R - метил, зтил, циклопропилметил или фенин-(низший алкин}, в бензольном кольце которого максимум три атома водорода могут быть замешены на хлор, фтор, бром, низший алкил или низшую алкоксигруппу, однако 1 не может представлять собой метил, если А оз- . начает зтнценовую группу,,а В - метиленовую группу и одновременно R и

М -водород;

Раи R - независимо друг от другаводород, низший алкил или низшая алкоксигруппа, или хлор, фтор или бром, или R также означает циклогексил, или

R>u Р вместе означают тримечФленовую группу; (5l) М. Кл, С 07 D 405/04

С 07 Х) 307/78

С 07 1) 211/16

А 61 К 31/34

А 61 К 31/445 (53) УДК547.728 .2.07 (088.8) 646911 указанные значения, восстанавливают апюмогидридом пития (Li AEH ) в сре,де оргвнического растворителя и выделяют цепевой продукт в свободном виде ипи в виде соли.

Процесс проводят при температуре от 20 до 100 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной среды.

В качестве органического растворитепя обычно используют диэтиповый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) ипи диэти повый эфир диэтиленгпикопя, предпочтитепьно диэтиповый эфир ипи ТГФ.

Дпя попучения соней целевых соединений можно применять например, хпористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансупьфоновую, 2-оксиэтансупьфоновую, уксусную, молочную, янтарную, фумаровую, мапеиновую, ябпочную, винную, лимонную, бензойную, сапициповую, фенипуксусную, миндальную и эмбоновую киспоту. Новые соединения можно получать в зависимости от выбора исходных веществ и способа синтеза в виде оптических антиподов ипи рацематов или, если они содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, и в вязе смесей изомеров (смесей рацема тов). Попученные смеси изомеров (смеси рацематов} можно разденить изЬест- . ным способом на оба стероизомерных (диа стерео мерных) чистых рацемата, например путем хроматографии и/ипи фракционированной кристаллизации, Полученные рацематы можно разделить известными способами, например путем перекристаппизации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов иди путем взаимодействия с оптически активной кислотой, образующей с рацематом сопи, и разделения попученных солей, например, на основе их разной растворимости на диастереомеры, из которых можно выделить антиподы путем обработки подходящими с эедствами. Особенно нримэнимы оптическй активные кислоты, например Э и L = -винная, ди-о-топуопвинная, ябпочная, миндальная, камфарсупьфоновая или хинная. Преимущественно выдепяют боiree активный из обоих антиподов.

Пример 1. К кипящему с обратным холодильником, раствору 13,5 г

4 AR H< s 200 мп ТГФ прибавляют по, каплям раствдр 14,5 r 1- щ(кпопропйпкарб они л) -4-(2-бензофу ранил)-пи пе рид ина в 100 мп ТГФ. Поспе кипячения в течение 15 ч с обратным холодильником охлаждают реакционную смесь и избыо ток Li ACH разлагают при -10 С, используя 15 мп воды, 15 мп 10%-ного

5 раствора едкого натра и 45 мп воды, Реакционный раствор отсасывают на путч-фильтре, остаток на фильтре промывают 1 и хлороформа и объединенные фипьтраты упаривают в вакууме. Оста 0 ток растворяют в 500 мп 2 g, соляной, кислоты и кислый раствор промывают эфиром. Затем к водной фазе до рН 12 прибавлякт 10-ный раствор едкого rrew ра и экстрагируют 1 и хлороформа. Экстракт сушат супьфатом натрия, отсасывают на нутч-фильтре и упаривают, попучая сырой 1-(цикпопропипметип)-4-(2-бензофуранип)-пиперидин./После перекристаппизации из гексана свободное основание плавится при 68 С. Гидрохлорид получают при обработке основания хпористым водородом в этипацетате с поспедующей перекристаппизацией из этипацетата, т,пп. 223-225 С, 25 Аналогично попучают. восстановлением

16,0 г 1-(циклопропилкарбонип)-4ф,6-циметил-2-4зензофуранил)-пиперндипа

1-(цикпопропип метил) -4-(5, 6-диме тип-2-бензофуранип)-пиперидин, т.пп. 8030 -83 С, и его гидрохпорид, т.пп. 18418д С, Применяемый в качестве исходного вещества 1-(циклопропипкарбонил) 4-(2-бензофуранил) -пиперидин. можно полу55 чать следующим образом.

12,1 r 4-(2-бензофуранип)-пипери дина растворяют в 250 мп диоксана, при бавпяют 7,35 г цикпопропанкарбонипхпорида и 50 r карбоната калия, перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, отсасывают на нутч. фипьтре, остаток на фильтре промывают

1 и хлороформа и объединенные филь раты упаривают в вакууме. Остаток

45 растворяют в 250 мп этипацетата, промывают последовательно 2 н. сопяной киспотой, водой, 2 й. гидроокисью аммония и водой, сушат супьфатом натрия, фильтруют и упаривают. Маслянистый

50 остаток представляет собой по данным хроматографии однородный 1-(цикпопролипкарбонип)-4-(2-бензофуранил)-пипери; дин, который можно применять для вос.становления.

Аналогично попучают, исходя из

13,7 г 4-(5,6-диметил-2-бензофуранип)-пиперидина, 1- (циклопропнлкарбонил)64691 1в

-4»(5,6-ди метин-2-бензофу ранил)-пиперидин, Исходный 4-(2-бенэофуранип)-пиридин можно попучить спедующим образом.

146,4 г сапицилового апьдегида„

196,8 г 4-(хлорметип)-пиридингидро хпорида, 750 г карбоната калия и 2 г йодида капия нагревают в 3 и диметипформамида {ЯМФА) с перемешиванием 6 о в течение 15 ч до 80-90 С, отсасывают на нутч-фипьтре, промывают 1 и хпороформа, объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 и хлороформа. Органическую

15 фазу промывают 1 и 2 н. едкого натра и затем 1 и воды, сушат супьфатом натрия, отсасывают на нутч-фильтре и упаривают. Сырой о- Я4-ципнридил) ™ оуксй -бензапьдегид перерабатывают 20 дапьше без очистки.

290 г оЯ4 пиридип)-метокси)-бенз аньдегида нагревают в течение 30 мин при 300 С в атмосфере азота. После охлаждения растворяют остаток в небопьшом копичестве метипенхпорида и хроматографируют над 3 кг окиси алюминия(П ст. акт., нейтрапьная). Первая фракция, эпюированная 4 и метиненхпорида, представпяет собой 4-(2-бензофу- 36 ранип)-пиридин. Соединение плавится после перекристаппиэаций иэ этанопа о при 132-133 С, 81,0 г 4-(2-бензофуранип)-пиридина растворяют в 1,5 и этанопа и гидриру- ЗЗ ют в присутствии 10,0 r паппадированного угпя (5%-ный) при 70-80 С и исходном давпении 80 бар. Через

1S ч поглощается 25,8 л водорода.

:Гидрирование прекращают, катапизатор

40 отфильтровывают и фильтрат упарива-" ют в вакууме. Остаток подвергают фрак} ционированной перегонке в высоком вао кууме Перегоняющаяся при 122-129 С/ .

/0,10 мм рт.ст ° фракция представпяет собой 4-(2- 5енэофурил)-пиперидин, Пос пе обработки раствором хлористого водо рода в этипацетате выдепяют гидрохпо рид который перекристаппизовывают из

Э о И ацетона, т.пп. 228-230 С.

Пример 2. K кипящему с образ ным хоподипьником раствору 4,0 г } ABH< в 120 мп ТГФ прибавляют по каплям раствор 27,6 г 1-(3,4,5-триметоксибензо и и) -4-(2-бе нзофу ранил)-пиперидина в 150 мп ТГФ, кипятят 4 ч с обратным холодильником, охпаждают о и избыток,1. 40Н разпагают при -10 С, 4 используя 4 мл воды. Реакционный раст-

Ij вор отсасывают Н8 путч-фильтре, остаток на фипьтре промывают 1 п хпороформа и объединенные фипьтраты упаривают

s вакууме. Остаток растворяют в 500 ми

10 / -ной водной метансупьфоновой кислоты, кислый раствор промывают эфиром,, к водной фазе прибавляют 30%ный раствор едкого натра до рН 12 и экстрагируют 1 и хлороформа. Зкстракт сушат сульфатом натрия, фипьтруют и упаривают, попучая сырой 1-(3,4,5-триметоксибенэил} -2-(2-4еиэофуранил)-пиперидин. Гидрохпорид попучают при обрабоч ке основания хлористым водородом в этипацетате. Поспе перекристапд о из этипацетата т,mr..212 С.

Анапогично путем восстановления

Rl,4 г l-бензил-4-(2-бензофуранип)пиперидина получают 1-бензин-4-(2бензофуранип)-пиперидин, т.пп. 77-79 С ,(гексан), и его гидрохпорид, т,пп. 217218 С, Исходный 1-(3,4,5-три метоксибензоил)-4-(2-бензофуранип)-пиперидин попучают следующим образом.

К раствору 72 г 4-(2-бензофуранин)-пиперидина (см. пример 1) и 50 r карбоната натрия в 100 мп диоксана прибавляют по каппам при перемешивании и охлаждении рас гвор 18,4 г . 3,4,5«триметоксибенэоипхпорида, поддерживая тем-" о пературу не выше 50 С, После этого отсасывают на ну тч-фипьтре, остаток на фипьтре промывают 500 мп хпороформа и объединенные фипьтраты упаривают в ва уме. Остаток растворяют в 250 мл этипацетата, промывают поспедовательно

2 н, соляной кислотой, водой, 2 н. гидро окисью аммония и водой, сушат супьфатом натрия, фильтруют и упаривают, Попучают 1-(3,4,5-триметоксибензоип)-4-(2-бензофуранил)-пиперидин, т.пп.

133;-134 С (гексан).

Анапогично, применяя 11,2 г бензойлхлорида, получают 1-бензоип-4-(2-бензо+PB HHlI) ПИПЕРИДИНа

Как в примере 2, восстанавливают

8,0 г 1-вцетип-4-(2-бензофуранип)-пиперидина в 100 мп ТГФ, используя

12 О гЬ А Н в 150 мп ТГФ и кипятя э реакционную смесь в течение 15 ч с обратным холодильником. Попученный сырой 1-этип-4-(2-бензофуранип)-пиперидин переводят в гидрохлорид, который после перекристаплизации из этилацетао та плавится при 198 С.

7 64

Исходное вещество получают следующим образом.

К раствору 7,0 г 4-(2-беизофураиил)

-пиперидина (см. пример 1) в 100 мп пиридина прибавляют 150 мн ацетангидрида и перемешивают 15 ч при комо

- натиой температуре и 2 ч при 45 С, После этого упаривают реакционную смесь в вакууме, остаток растворяют в этинацетате, промывают поснедоватень но дважды 2 н.соняной киспотой, 2 н. гидроокисью аммония и водой, сушат суньфатом натрия и упаривают. Остаток - сы рой 1-ацетин-4-(2-бензофуранин)-пи перидии можно непосредственно перерабатывать дальше. Проба вещества, перекристанпизованная иэ нентана, пнавится при 95-97 С.

Пример 4. Ананогично примеру

2 в 100.мн ХГФ, используя 12,0 г

Ь1АСЙ, в 150 мн ЧТФ и кипятя 15 ч с обратным холодиньником, восстанавнивают следующие исходные вещества:

8,0 г 1формин-4- (5-метил-2-бензо фуранин)-пиперидина в 1-метин-4-(5метил 2-беизофураиил-пицеридии,, т,лн. 88-90 С, т,пн, гидрохлорида

186-189 С;

8,7 г 1-формиц-4 (5-хлор-2бензофуранип)-пиперидина в 1-метил-4-(5-znop-2-бенэофуранин)-пиперидин, т.пп. 107 С, т.пп. гидрохлорида 260 С

- 8,5 г 1-формин-4-(5-метокси-2-бензофуранин}-пиперидина в 1-метин-4-(5-метокси-2-бензофуранин)-пиперидин, т.пн. 68 С, т.пп, гидрохнорида

О

282-284 С;

7 5 г 1 формин- 3 (2-бензофуранин)-: пиперидина в 1-метин-3-(2-бенэофура1 нин)-пиперидин, т.пн, гидрохнорида 193 195 С;

8,46 г 1-формин-4-(5,6-диметип-2-бенэофуранин)-пиперидина в 1«метин-4-(5 6 диметил-2-бенэофуранин)-пиI

О перидин, т,пн. 122-124 С, т.пн. гидрохпорида 205-207 С;.

8,45 г 1-формин 4-(5,7-диметин-2

-бензофу ранил).-пиперидина в 1-метин-4-(5,7 диметип-2-бенэофуранип)-пиперидин, т.пн. гидрохлорида 210-212 С;

10, 1 r 1-формин-4-(5-бром-2-бенэофуранин)-пиперидина в 1-метил-4-(5бром-2- бенэофуранин)-пиперидин„ т.пн.

116-119 С, т, пн. гидрохнорида 272275 С;

8,85 г 1-формин-4-(5,6-триметинен»2-бензофуранин)пиперидина в 1-метил6911 8

-4-(5, 6-три мети нен-2-бензофу рани н)-пинеридин, т,пп. гидрохнорида 254 С;

8,0 г 1-формип-4.-(6-метил-2-бензофуранин)-пиперидина в 1-метин-4-(6-метин-2-дензофуранин)-пиперидин, т,пн. о гидрох орида 222 С;

8,5 r 1-формип-4-(6-метокси-2

-бензофурани )-пиперидина в 1-метин

-4-(6-метокси-2-бензофуранин)-пиперидин, т.пн, гидрохпорида 205 С; . 8, 1 г 1-формил-4(5-фтор-2-беизо фуранин)пиперидина в 1«метин 4-(5-фтор-2бенэофуранин)-пипеpидин, т.пн, О гидрохнорида 227-228 С;

9, 15 r 1-формин-4-(5хлор-6-метин-2-бензофуранил)-пиперидина в 1 метил

-4-(5-хпор-6-метин-2-бензофуранип)-пиперидин, т,пн..гидрохнорида 227 С, Гидрохнориды получают, как в примере

2, из сырых оснований.

Исходные 1-формннпроиэводные син тезируют следующим образом.

Смесь 150 мп ацетангидрида и 80мп о авьиной кислоты перемешивают в те чение 15 мин при 50 С, добавляют

0,1 моль замешенного дня ацинирования

4-(2-бенэофуранин)- пиперидина, например 21,5 r 4-(5-метин-2-бензофуранин)»

-пиперидина, и перемешивают 40 мин при 50 С, охнаждают и растворяют в "

1800 мп воды.

Выделившийся сырой продукт раст. варяют в ацетилацетате, раствор сушат сульфатом магния и выпаривают и вакууме. Полученные 1-формилпро изводные можно использовать непо средственно для восстановления.

4 (2-Бенэофуранин)-пиперидины понучают иэ соответствующих замешенных сапициповых апьдегидов, 173,8 r 5-метинсаниципового аньдегида, 210 г 4-(хнорметин)-пиридин гидрохнорида, 620 r карбоната калия и 7 r йодида калии нагревают в 1000мн

ДМФА при перемешивании в течение

20 ч до 8090 С, стсасывают на нутч« фильтре, финьтрат упаривают в вакууме с 500 мц ДМФА и остаток растворяют в 1 н хнороформа. Органическую фазу промывают 1 н 1н. едкого натра и 1 н воды, сушат суньфатом йатрия отсасывают иа нутч-фильте и уцаривают. Остающееся масло представляет собой смесь

2-t(4-пиридиц)-метокси)- 5-метил-бензаньдегида и 4»(5-метил-2-бензофуранип)-пиридина его перегоняют в высоком вае

О кууме. Перегоняюшуюся при 170 190 С/

/0,1 мм рт.ст. фракцию дня дальшейшей

646911 10. очистки растворяют в небольшом копичестве метипенхпорида и хроматографи руют на 3 кг окиси алюминия (И ст. акт. нейтральная). ервая фракция, эпюиро ванная 4 п метипенхпорида, представляет собой 4-(5-метил-2-бензофуранип)-пи ридия, Соединение плавится поспе перекристаллизации из пентана при 160

162 С.

Анапогичным путем, применяя 173,8 r

4-метипсапиципового аньдегида получают 4-(6-метин:2-бензофуранип) -пиРидин.

20 г 4 (5-метил-2-бензофуранил),-пиридина растворяют в 350 мп эта.нопа и гидрируют в присутствии однойо-зквивапента хлористого водорода и 4 г палпадированного угля 5% »ныл при температуре 7О-ВО С и давлении 80бар, Через 15 ч поглощается теоретическое количество водорода, Гидрирование прекрашают, катапизатор отфипьтровывают и фипьтрат упаривают в вакууме. Оста-ток растворяют и 500 мп 10%-ного водного раствора метансупьфоиовой кислоты, кислый раствор экстрагируют эфиром, добавляют к водному раствору

30%-ный раствор едкого натра до рН

12 и экстрагируют 1 и хлороформа.

Экстракт сушат сульфатом натрия, упа.ривают и остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме.

Йерегоняюшаяся при 120-125 С/

/С,l мм рт, ст. фракция представпяет собой 4-(5-метин-2-бензофуранип)-циперидин, который поспе перекристапкизации из центана плавится при 51-53С.

При обработке основания раствором хпористого водорода в этипацетате получают гицрохпорид, т. и . 158-161 C. г

Аналогично, применяя 20 г 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиридина попучают 4-(6-метил-2-43ензофуранип)-пи перидии .и его гидрохпорид, т.пп, 22ОС.

210 г 5-хпорсапиципового аньдегида, 220 г 4-(хпорметип)-пиридингидрохпорида, 750 г карбоната капия и 3,3г йодида калия нагревают в 2 п ДМФА с перемешиванием в течение 20 ч до

80 С. Отсасывают раствор на путчфипьтре, остаток на фильтре промывают 1 g хлороформа. Объединенные фипьт раты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 и хлороформа. Органическую фазу промывают 2х1 и 2н. едкого натра и 1 и водь1, сушат суит фатом натрия, фипьтруьот и упаривают.

Остаюшийся сырой 2-.((4-пиридил)-ме-, > токси -5-хпорбензапьдегид перераба тывают дальше без очистки, 27 2 г 2- f(4-пиридип)-метокси))-5хлорбензапьдегида нагревают в течение

ЗО мин в атмосфере азота до 300С.

Роспе охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве метиленхпори-да и хроматографируют на 2 кг окиси алюминия (П ст.акт., нейтральная). Первая фракция, зпюированная 5 п метилен . хлорида, представляет собой 4 (5-хпор-2-бензофурапил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаппизации из зтанопа при 132-133 С, Испопьзуя раст15 вор хлористого водорода в зтипацетате, из основания получают;гидрохиорид,т.пл. 265 С (этипацетат).

Аналогичным образом из 269 г 5«бромсапиципового апьдегида получают

20 сырой 2- j(4-пиридип)-метокси)-5-бром сапициповый апьдегид, из 320 г которого получают 4-(5-бром=2-бензофура, нил)-пиридин, т.пл. 156-158 С.

Г ри гидрировании 22,0 г 4 (5-хпор-2-бензофуранип)-пиридина получают

4-(5-хлор-2-бензофуранип)-пиперидин, т.нп. 77-78 С (гексан), т,пп. гидрохпорида 252-254 С (этипацетат), а при гидрировании 26,3 г 4 (5-бром-2-бензофуранип)-пиридина-4-(5-бром-2.-45ензофуранип)-пиперидин, т.пп. гидрохпорида 268оС, 65,6 r 5-метоксисапиципового альдегида, 74 г 4-(хпорметил)-пиридин3$ гидрохпорида, 280 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 800 ми а

ЙМФА в течение 20 н до 100 С. Отсасывают раствор ga нутч-фильтре и про мывают остаток на фильтре 1 и хпоро40 форма. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в

1 и хлороформа. Органическую фазу про мывают сначала 500 мл 2н.едкого нат ра и потом 1 п воды, суша сульфатом

45. натрия, фильтруют и упаривают. Остаюшийся 4-(5-метокси-2-бензофуранип}-пиридин плавится после перекристаппио зации из этипацетата при 123 С. При о ра б ботке основания раствором хлорис- того водорода в этипацетате получают гидрохпорид, который перекристаппизовывают из атипацетата, т.пп. 228 С.

1 1 г 4-(5-метокси-2-бензофу ранил)-пиридина растворяют в 240 мл мета55 нона.и гидрируют в присутствии 5 г ро дия на угле (5%-ный) при температуре

40-50 С и давлении 4 бар. Через 90ч погпошается 3,3 и водорода. Гидриро1 хлорида 190 С, или 4-(5-фтор-2-бенэафуранил)-пиперидин, т.пл. гидрохлорида 235 С.

Пример 5, Аналогично примеру

2 при восстановлении 10,25 r 1-формил-4-(5-циклогексил)-2)бенэофура ниппиперидина 12,0 г 41А6Н в 150 мп

ТГФ при кипячении реакционйой смеси с обратным холодильником в течение 15 ч попучают 1 метил-4-(5«циклогексил-2

-бензофуранил) -пиперидйц,(т.пл. 8990 С (гексан), т,пл. гидрохлорида 238240 С (этилацетат).

Исходное вещество получают путем формилирования 28,3 г 4-(5-циклогексил-2-бензофуранил)-пиперидина аналогично примеру 4. Для синтеза последнего к раствору

56 г 4-(5-бром-2-бенэофуранил)-пиперидина в 300 мл диэтиловогО эфира о прибавляют по каплям при -5 С в течение ЗО мин 480 мл 1,35 н. раство ра н-бутиллития в абсолютном диэтиловом эфире, поддерживая температуру (5) - 0 С. Перемешивают раствор

90 мин при 5-10 С, прибавляют по кап пям в течение 30 мин раствор 85 мп уиклогексанона в 100 мл абсолютного диэтилового эфира, поддерживая темпео ратуру 0-5 С, перемешивают 15 ч при комнатной температуре и выливают на

300 мл льда при перемешивании, Воп;ную фазу акстрагируют Зх500 мл этилацетата, объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 300 мл

2 н.соляной кислоты и кислый раствор промывают эфиром. К водной фазе до рН 12 прибавляют 10%-ный водный раствор едкого патра и экстрагируют 1000мл хлороформа. Зкстракт сушат сульфатом натрия," упаривают и получают сырой

4-(5-(1-окси цикл огексил) «2-бе нэофу ранил)-пиридин.

20 г сырого 4- (5-(1-Оксициклогексил}-2 бенэофуранил -пиридина кипятят в 60 мл ледяной уксусной кислоты и

15 мл соляной кислоты в течение 48ч с,обратнйм холодильником, охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в

1 000 мл хлороформа и промывают

2 н.едким натром, Органическую фазу сушат сульфатом натрия и выпаривают, получая сырой 4-(5-(1-циклогексенил)-2-бензофура Ил)-пиридин который гидролизуют аналогично примеру 4, и Образующийся 4-{5-циклогексил-2-бенэо11 646911 2 ванне прекращают, катализатор отфипьт-, ровывают и фильтрат упаривают в вакууме, Остаток подвергают фракционированиоц перегонке в высоком вакууме. Оерегоняюшаясяпри 120-128 С/0,10ммрт.ст 5 франция представляет собой 4-(5-меч. онси 2 -бензофураыил 3 - пиперидин. Ис пользуя раствор хлорно гого водорода

i эчилацетате, получают гидрохлорид, . который перекристаллизовывают иэ

;ацетона, т.пл. 220-222 C., Аналогичным образом, исходя иэ

65,6 г 4-метоксисалицилового апьдегида, через 4- (6-метокси-2-бензофуранил)-

-циридин попучают 4-(6-метокси-2 15

-бензофуранип)-пиперидин, т.пл. гидро б хлориста 208 С.

3-(2 Бензофуранил)-пиперидйн, т.кип.

160-166 С/0,2 мм рт. ст., т.пл. гидрохнорида 216-218 С (этилацетат), по ,иучают гидрированием 17,9 г 3-(2," беиэафуранил) «пиридина.

58,5 г 4,5-диметилсапиципового апьдегкда, 65,0 г 4-(хлорметил)пири- дингидрохпорида, 240 г карбоната калии

25 и 2,0 г йодида калия нагревают в 500мп

ДМФА с церемешиванием в течение 20ч до 150 170 С, отсасывают на нутчфипьтре и остаток на фильтре промывают 1 л хпороформа. Объединенные филь630 рати уцарйвают в вакууме, остаток растворяют в 150 мп метиленхпорида и хроматографируют иа 2000 г окиси алюминия (II ст. акт., нейтральнаа). Пер5$ свая.фракция, влюйровап ая 2,8 ir метплеп- хпорида, представпяет собой 4-(5,6-диметил-2-(бенэофуранил)3-пиридин, т.пл.

168170 С (гексан)". При обработке раствором хлористого водорода:в метил ацетате получают гидрохпорид, т,пл.

278-280 С (этилацетат).

Аналогичным образом получают из

58,5 г 3,5-диметиисалицилового апьдегида 4-(5,7-диметил-2бенэофура45 нил) пиридин, т. пп, 107-109 С, т. лл. о гидрохлорида 285 С, и из 62,8 r

4,5»(триметилен) -салицилавого альдегида (6-окси-5-инданкарбоксапьдегида), 4"(5,6«(триметилен)-2«бензофуранил)-пиридин:, т. пл, 90-92 С.

Подобным образом, исходя из 4 метил-5-хлорсалицилового ипи 5-фторсали- ципового. альдегида, получают 4 (5-илор .-6-метил-2бензофуранип) пиридин или 55

4-(5-фтор-2-бенэофуранил)-пиридин и из поспеднего соединения путем гидрирования получают 4-(5-хлор-6-метил-2 áeíçÎô Ãp8íèë) -пинеридин, т.пл, Гидро13 64691 фуранил)-пиперидин переводят в гидрохлорид и перекристаллиэовывают из о этилацетата, т.пл. 223 С.

Пример 6, К кипящему с обрапным холодильником раствору 5,3 г 5

g ACHg 250 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям раствор 4,9 г 1-ацетил»4 (2бензофуранил)-пиперидина в

150 мп диэтилового эфира. Кипятят

40 ч с обратным холодильником охлаж t0 о дают и избыток Ь1АСН при -10 С раз лагают последовательно 6 мл воды, 6 мп 10-ного раствора едкого натра и

50 мл воды. Водную фазу отделяют, промывают 2х100 мл диэтилового эфира, объединенные эфирные растворы выпаривают, остаток растворяют в 200 мл

2 н.соляной кислоты и кислый раствор

I промывают диэтиловым эфироме Затем добавляют 10%иый раствор едкого нат1 ра де рН 12 и экстрагируют 400 мл

:хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют на путч-фильтре и упаривают в вакууме, получая сырой

1-этил-4-(2-бенэофуранил)пиперидин.

После обработки хлористым водородом в этилацетате и перекристаллиэации из этилацетата выделяют гидрохпорид, т. пп. 198 С.

Формула изобретен и я

Способ получения производных нице . ридина общей формулы

В 5 где Р - метил, этил ипи циклопронилметил или фенил-(низший алкин), в бензольном кольце которого максимум 4о три атома водорода могут быть замещены заместителями, выбранными из группы, содержащей хлор, фтор или бром, низший анкил или низшую апкоксигруп« пу, но не может представлять собой 45 метил, если А означает этиленовую груп1 )4 пу и  — метиленовую группу и одно време нно R u R — водород

R2 " Р— независимо друг от другаЭ водород, низший анкил или низшая алкоксигруппа, ипи хлор, фтор или бром, или

R также еще означает циклогексил, или R2 и R вместе означают триметипеновую группу;

А - этиленовая группа и одновременно В - метиленовая груши ипи А - метиленовая группа и одновременно В - этиленовая группа, и их солей, отличающийся тем, что. соединение общей формулы

К где 9 означает уменьшенный на мети1 леновую группу остаток, соответствующий определению дпя R4, или, если по ,крайней мере один иэ 9< и R> - не водород и/ипи,A - не означает этиленоЭ вую группу, и одновременно В означает метилеиовую группу, он не может означать также низшую алкоксигруппу, и Й

К А и В имеют вышеуказанные эначе3 ния, восстанавливают-.алюмогидридом лития в среде оргацическото растворителя и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а к шийся тем, что в качестве органического растворителя нсполызуют диэти.повый эфир или тетраридрофуран.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при температуре кипения реакционной . среды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Бюлер K. и Пирсон Q., Органичес кое синтезы, М., 1973, т. 1, с. 480.

Составитель И. Йьяченко

Редактор Т. Шарганова Техред Ю. Ниймет Корректср А. Власенко

Заказ 174/51 Тираж 512 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4