Натриевая соль @ -фенилацетил- @ - @ -салицилиденэритро- @ - фенилсерина,проявляющая противовоспалительное действие

 

Натриевая соль К-фенилацетил-Н- П-салицилиденэритро-ВЬ-фенилсерина формулыН И-\ I IVC-C-Cooua 'ОН a«(!oCuf^_^проявляющая противовоспалительное действие.Р &QС

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHONIY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП ИЙ (21) 2624205/23-04 (22) 05.06.78 (46) 15.12.83. Бюл. )) 46 (72) Ю.Ю.Страукас, Д.A.Каэлаускас, Э.Н.Срюбайте и В.Й.Астраускас (71) Институт биохимии AH Лит.CCP и Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины Министерства эдравоохранения.

Литовской CCP (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.I, N., 1972, с.82.

3(51) С 07 С 101/32; A 61 К 31/195 (54) HATPHEBAH СОЛЬ N ÔÅÍÈËM1ÅTHËN-п.-САЛИЦИЛИДЕНЭРИТРО-DL-ФЕНИЛСЕРИНА, ПРОЯВЛЯЮЙ(АЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ

ДЕЙСТВИЕ (57) Натриевая соль N-фенилацетил-N(1-салицилиденэритро-DL-фенилсерина формулы

М. Н

I (.m--х / С вЂ” С-С0ома

ОМ 0Н КМОСН, / проявляющая противовоспалительное действие.

689139

Изобретение относится к фенилсеринам, конкретно к натриевой соли

N-фенилацетил-N-g- салицилнденэритро-DL-фенилсерина структурной формулы:

Н Н

I I Сн= г С-С-(,OOXa — I

0Н ОН НМОСН2

10 обладающей противовоспалительной активностью.

Известны и широко применяются противовоспалительные средства, такие как Фенилбутазон, индометацин

11) . Однако эти препараты имеют нежелательное действие.

Целью изобретения является расширение арсенала веществ, проявляющих противовоспалительное действие.

Цель достигается синтезом натриOC евой соли N-фенилацетил-N-и-салицилиденэритро-DL-фенилсерина, прояв- 25 ляющей противовоспалительную активность.

Для получения натриевой соли

N ôåíèëàöåòèë-N-и-салицилиденэритроDL-фенилсерина П -нитро-эритро-DLфенилсерин ацилированием хлорангидридом фенилуксусной кислоты в воднощелочной среде превращают в И-феО нилацетил-ti-нитро-эритро-DL-фенилсерин. Полученное ацильное производ- 35 ное без дополнительной очистки каталитическим восстановлением превращают в натриевую соль аминосоединения, которую без выделения нз раствора конденсируют с салициловым 40 альдегидом и получают конечный продукт. Очистка и выделение промежуточных продуктов нецелесообразна, так как все примеси отделяют в последней стадии.

Пример. К раствору 4,52 Г (20,0 ммоль) и -нитро-эритро-DL-фенилсерина в 24,5 мл (45,0 ммоль)

1,84 н-.едкого натра в воде добавляют около 20 г льда и 20 мл эфира.

При энергичном перемешивании к полученной смеси добавляют сразу 3 мл (22,7 ммоль) хлорангидрида фенилуксусной кислоты и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Затем эфирный слой отделяют, а к водному раст- 55 вору при охлаждении ледяной водой прибавляют 23 мл (23,6 ммоль)

1,028 н,моляной кислоты. Выделившееся маслообразное вещество вскоре кристаллизуется, его измельчают, 60 тщательно промывают водой и высушивают в вакуум-эксикаторе. Получают

5,3 г (773) ацильного производного в виде белого аморфного порошка (т.пл. 65-75 С), который без дальнейшей очистки используют для следующей стадии.

5,3 r (15,4 ммоль) полученного ацильного производного растворяют в 6,7 мл (15,4 ммоль) 2,296 н-метилата натрия в метаноле, прибавляют еще 10 мл метанола и в присутствии около 0,1 г палладиевой черни перемешивают в атмосфере водорода при

40-45 С до поглощения теоретического количества водорода. Затем катализатор отделяют фильтрованием, а аминосоединенне без выделения из раствора используют для следующей стадии. К полученному раствору ами-

/ нссоединения добавляют 2,0 мл (19,0 ммоль) салицилового альдегида. Через несколько минут начинает выпадать продукт. Выделившееся вещество хорошо промывают холодным метанолом, эфиром и высушивают в вакуум"эксикаторе. Получают 5,6 r (64Ъ, считая на исходный и-нитроэритро-DL-фенилсерин) конечного продукта, т.пл. 248-250,С (разл.).

Продукт представляет порошок желтоватого цвета, растворим в воде, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, бутилцеллозольве, слабо в метаноле, очень слабо в этиловом спирте, нерастворим в алифатических и ароматических углеводородах, хлоруглеводородах, ацетоне, ацетонитриле, сульфолане, растительных маслах.

ИК спектр: валентное колебание

CH=N появляется в виде изгиба при

1,625 см на интенсивной полосе СО °

УФ спектр: h мдкс 271 нм (E =

11700 л.мол.. см ), A „ 345 нм (f = 12600 л.мол.- см. ). Спектр

ПИР: 8,86 с (CH=N), 7,68 м (NH), 7,14 м (Н, ароматические), 4,73 д ((3-СН, Jg g 7 Гц), 4,11 м (ь ;СН);

3,32 м (СН ) .

Найдено, В: С 65,70; Н 4,90;

N 6,32; Na 5,42.

С 4 Ну NgN>Dg

Вычислено, В: С 65,45; Н 4,81; ,N 6,36, Na 5,22.

Биологическая активность соединения исследовалась в .Лаборатории экспериментальной патологии НИИ экспериментальной и клинической медицины МЗ Литовской CCP. Опыты про- водились на беспородных белых крысах и мышах. Токсичность препарата определяли на здоровых белых мышах при пероральном введении, а противовоспалительную активность на крысах-самцах весом 120-160 г, у которых воспроизводили адъювантный артрит путем введения в подошву левой лапы 0 1 мл адъюванта фройнда.

Препарат вводили при помощи зонда внутрижелудочно в виде суспензии в 1%-ном крахмальном клейсте689139

Препарат Н Н

/ СН М / e-С-СООЯа

ОН ОИ НЯСООН, / фенилбутазон

П1(-4о i мг/кг

880

2450

Терапевтическая доза, мг/кг

300

1 д х

1

i Щ

-31,54 рс0,01,-31, 82 р сО, 001

-31, 75 рсО, 01

-44,44 рс0,001

5-й

Ц .о а х о

-11,27 — 11,73

9-й

-38,74 рс0,02

-18,78

11-й

-52,82 рс0,05

-31,44 рсО, 05

+0,47 х х

Я о

Ц

Ы

1ч о

17-й

+11,80 рс0,05

-10,66 тела

1 Ю о е

1 III

-1

+ селезенки -6,04 печени +19,32

+16,64 рс0, 05

РОЭ -44,79

-1 89 числа лейкоцитов крови

-9, 55

+8,05

Редактор П.Горькова Техред А.Ач Корректор И.Эрдейи <

Заказ 10692/6 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

111илиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ре ежедневно, кроме выходных, в течение 16 дней (всего ll введений).

Контрольная группа крыс аналогично получала 1%-ный крахмальный клейстер. Для сравнения провели исследование, где крысам вводили фенилбутазон. В течение опытов следили за динамикой веса тела и опухания конечностей животных (опухание определяли по объему вытесненной воды при погружении опухшей конечности в градуированную пробирку).

I х о ох

» н

o y во х х

rd х

» х о

Результаты биологических испытаний представлены в таблице. Экспе» риментальные исследования показали, что соединение обладает выраженным противовоспалительным действием.

Иэ таблицы видно, что предла гаемое соединение является менее токсичным, т.е. не дает побочных явлений и превосходит известный активный препарат фенилбутазон по торможению

0 опухания суставов при зксгериментальном адъювантном артрите.