Способ получения производных 1,4-бензодиоксана в виде рацематов или оптических изомеров или их солей

 

ОПЙСА

ИЗОБРЕТ

ООО63

Сеюз Советсинк

Социалистических

Респубпнк

К ПАТЕН (61) Дополнительный к пат (22) Заявлено 280477 (21) 2497909/23-04 (23) Приоритет — (32) 30 ° 04. 76 (31) 7612941 - (33) Франция

Опубликовано 2511.79. Бюллетень Ж 43

Дата опублнковаиия описания 25.11.79 (51) М. Кл.

С 07 Э 405/12//

А 61 К 31/ 335

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

{53) УД3(547. 841 ° 07 (088.8) Иностранцы

Франсуа Клеманс и Даниель Юмбер (Франция) P2) Авторы изобретения

Иностранная фирма . Руссель-Юклаф (Франция) P3) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1, 4-, БЕНЗОДИОКСАНА

В ВИДЕ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

-Н

0 — СНг-CE-

0Н ! сн-сн, 0

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 1,4-бензодиоксана формулй 1

Х

Brg гдв R = атом водорода или галогена или низшая алкоксигруппа, R< и R — атом водорода или низ2 ший алкил;

Y u Z — атом водорода или вместе образ тют двойную связь, в виде рацематов или оптических изомеров, или их солей.

Эти соединения обладают ценными биологическими активными свойствами, Способ получения соединений формулы 1 основан на известной в органической химии реакции взаимодействия 1,2" эпоксисоединений с гетероциклическим соединением, например пиперидином, при кипячении (1), Цель изобретения — синтез новых производных 1,4-бензодиоксана формулы l, обладаюших физиологической активностью.

Это достигается тем, что соединение формулы П

К Е,т к где R, R, В2, Y и 2 имеют укаЯ эанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш где A и В вместе составляют атом кислорода или A - оксигруппа и В - атом брома или хлора, в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной среды с последуюшим выделением целевого продукта в виде рацематов или оптических изомеров, или в виде соли °

В качестве органического растворителя используют ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, .ксилол,низший алканол, такой как этиловый спирт, бутиловый спирт, "00063 амиловый спирт; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон; эфир, такой как диоксан, амид, такой как диметилформамид.

Если A - оксигруппа и  — атом хлора или брома, предпочтительно используют избыток соединения формулы П и процесс проводят в присутствии щелочного агента, такого

Как, например, карбонат калия, и щелочного галогенида, такого, например, как иодид калия.

Если A и В вместе образуют атом кислорода„ процесс предпочтительно проводят в присутствии гидрохинона.

Соединения формул 1 имеют два асимметрических атома углерода и могут находиться в различных видах стереохимической оптической изомерии. Они могут быть получены отдельно.

Диастереоизомериые рацематы, обозначенные префиксом эритро и трео, могут быть получены отдельно, например, избирательной кристаллизацией, хроматографическим способом или направленным получением данного продукта формулы 1, исходя из соответствующей формы продукта формулы ili.

Рацематы зритро и трео могут быть также расщеплены, давая оптические энантиомеры, при помощи известных способов, таких как, например, обр .зование солей с оптически активными кислотами, Согласно такому способу получают смеси различных изомеров продуктов формулы 1 и в частности смеси диастереоизомернь..х рацематов данных продуктов.

Пример 1. Хлоргидрат(df) эритро 4.— (.2, 3-дигидро-1 „4-бензоциоксин-2-ил) -4- (,(1Н) -индол-3-ил1- l-пиперндинэтанола.

Смешивают 8,5 г а(. (-хлорметил)"

-1,4-бензодиоксин-2-метанола, 16 г

4-((1Н!-индол-3-ил)-пинеридина и

150 мл аьмлового спирта и нагревают с обратным холодильником при перемешивании.

По истечении 4 ч температуру понижают до комнатной и оставляют реакционную массу в течение ночи.

Затем выливают полученный раствор в 1 л этилового эфира, удаляют полученный осадок„ концентрируют раствор, забирают остаток в 1 и. раствор соляной кислоты.

Декантируют водный слой и промывают этиловым эфиром маслянистый продукт.

Затем экстрагируют маслянистый продукт смесью хлористый метилен

2 н. раствор гидроокиси натрия и выдерживают при перемешивании в течение 2 ч, декантируют, заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом. Соединяют хлорметиленовые экстракты, промывают их водой, сушат, концентрируют и получают

9,5 г сырого продукта.

Обрабатывают сырой продукт

200 мл этилового эфира, фильтруют обрабатывают фильтрат 20 мл 5 н.. раствора соляной кислоты, отсасывают полученный осадок, промывают этиловым эфиром и получают 7 г кристаллов, которые обрабатывают активированным углем в метаноле.

Фильтруют, прибавляют 250 мл эти" лового эфира, отсасывают и получают 4,8 г хлоргидрата(Д0)эритро ((-. (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4- (.(1Н)-индоил-3-ил)-пипе ридинэтанола; т.пл. 250 С, Найдено- : С 66,4; Н 6,8;

Ct8,4; N 6,7;

Вычислено,Ъ: С 66,57; Н 6,56;

20 СЕ 8,55; N 6,75

Пример 2. Изомеры A и В (дВ)сЬ(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -4- (5-метокси-(1Н) -индол-3-ил1 — 1-пиперидинэтанола и их хлор25 гидраты.

Стадия A. d.-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4- Г5-метоксивЂ(1Н)-индол-3-ил) -1-пиперидинэта" нол (смесь двух рацематов диасте30 реоизомеров) .

В 25 мл диметилформамида вводят

4,6 г 4-(5"метокси-(1Н) -индол 3- ил)-пиперидина, 4,3 г, d -(хлорметил)—

-1,4-бензодиоксин-2-метанола, 35 4,4 г карбонвта натрия, 3,3 иодида калия и нагревают реакци онную смесь в течение 24 ч при 100 С при встряхивании в атмосфере азота.

Затем охлаждают, фильтруют, промывают диметилформамидом и удаляют растворитель выпариванием в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси воды и хлористого метилена (1:1). Декантированный, промытый, высушенный и упаренный досуха органический слой дает 9,1 г

-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2-ил)-4-(5-метокси-(1Н)-индол-3-ил -1-пиперидинэтанола в виде маслянистой смеси коричневого цвета двух рацематов диастереоизомеров которую употребляют в таком виде в следующей стадии.

Стадия Б. Разделение изомеров

Л и a (dB ) oL "(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -4- L5-метокси- (1Н) -индол-3-ил j -1 пиперидинэтанола и получение их хлоргидратов.

1. Изомер А, Полученный в предыдущей стадии

6О маслянистый остаток растворяют в смеси изопропилозый эфир-изопропанол (l:1) и получают кристаллический продукт, который выделяют, а затем первкристаллизовывают в ацетон)лтриле. Получают 1,2 г изомера

700063

А(дС) с(†(2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4- 15-метокси-(1Н)— ,.индол-3-ил)-1-пиперидинэтанЬла, де белого твердого вещества; т.пл.

214 С.

Найдено,Ъ: С 70,5; Н 6,7> N 6,8

Вычислено,Ъ: С 70,56с Н бр91;

N 6,86

2. 2 лоргидрат изомера A.

Растворяют изомер A в метаноле, прибавляют 1 мл 5 н. хлористого этила и получают кристаллический продукт, который отсасывают, последовательно промывают метанолом, эфиром, и сушат в вакууме. Выход выкристаллизованного продукта 76Ъ.

Хпоргидрат изомера A(сК) aL (2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4†(5-метокси-(1H)-индол-3-ил1 -1-пиперидинэтанола имеет вид белого твердого вещества; т.пл. 250-254 С.

Найдено,Ъ: С 64,9; Н 6,7> N 6,31

С6 8,1

Вычислено, Ъ: С 64,78; Н 6,57

N 6,30; Сб 7,97, 3. Изомер В.

Соединяют растворители кристаллизации и перекристаллизации изомера А, концентрируют их и хроматографируют остаточное масло на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленметанол (95:5) .

После концентрации 15 первых фракций дают кристаллизованный продукт, который после перекристаллизации из ацетонитрила дает 0,5 r соединения изомера А.

20 последующих фракций соединяются и упариваются.

Кристаллизованный остаток, который перекристаллизовывается иэ изопропанола, дает 1,2 г изомера В (Ж ) д — (2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -4-(. 5-метокси- (1H) -индол-3-ил) -l-пиперидинэтанола, имеющего вид белого твердого вещества; . ы. 128-130

Найдено,Ъ; С 70,3; Н 6,8;N 6,9

Вычислено,Ъ: С 70,56; Й 6,91;

N 6,86.

4. клоргидрат изомера В.

Изомер В растворяют в метаноле, прибавляют небольшое кбличество

5 н, хлористого этила, а затем. разбавляя в эфире, кристаллизуют продукт, который после выделения и перекристаллизации из изопропанола дает (выход после перекристаллизации 50Ъ) хлоргидрат изомера В (36) с(. †(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4-(5-метокси-(1Н)индол-3-ил)-1-пиперидинэтанола имеющий вид бело-желтого твердого вещества; т.пл. 200-202 С.

Найдено,Ъ; С 64,8; Н 6,7; N 6,2;

CC 8,0

Вычислено,Ъ: С 64,78; Н 6,97;

N -6,3у СС 7,97, Пример 3, ллоргидрат — (2, З-дигидро-1-,4-бензодиоксин-2-ил) -4- (б-метокси-2-метил- (1Н)—

-индол-3-ил -1-пиперидинэтанол (сме сь двух р ац ематов ди а ст ереи з омеров) .

В 35 мл бензола, содержащих

1 мл метанола, вводят 3,6 г 4- 16-метокси-2-метил- (1Н) -индол-3-ил7 -пиперидина, 2,7 г 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина, 0,1 r гидрохинона и нагревают с обратным холодильником реакционную смесь в течение 2 ч в атмосфере азота. За" тем охлаждают, наливают 3,5 мл 5 н. хлористого этила и осаждают встря15 хиванием, которое продолжают в течение 10 мин при комнатной температуре. Отсасывают, промывают. бензолом, а затем эфиром и получают

6,2 г хлоргидрата с(. †(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4-(б-метокси-2-метил-(1Н)-индол-3-ил(-1пиперидинэтанола в виде смеси двух рацематов циастереоизомеров, имеющих вид белого твердого вещества; т.пл. 200-203 C.

Найдено.Ъ: С 65,4; Н 6,9; N 6,3;

СЕ 8,0

Вычислено,Ъ: С 65,42; Н 6,81;

N 6,l0; СЕ 7,72

ЗО Пример 4. с(-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4 ((1Н)-индол-3-ил -1;2,3,б,-тетрагидро-l-пиридинэтанол.

В 100 мл диметилформамида вводят

35 5 г 4- Г(1Н) -индол-3-ил)(-1,2-,3,6-тетрагидропиридина, 5,4 г с(-(хлорметил) -1,4-бензодиоксин-2-метанола, 5,5 г карбоната натрия, 4,2 r иодида калия и нагревают реакционную смесь при 100 С в течение 24 ч в атмосфере азота. После охлаждения и фильтрации выливают на лед и экстрагируют хлористым метиленом образовавшуюся смолу, Промывают органический слой, сушаT хлористым кальцием и выпаривают растворитель.

Полученный маслянистый остаток коричневого цвета хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен-метанол (98:2) .

Соединяют злюаты, упаривают их и после перекристаллизации остатка в изопропаноле получают 2,5 r с(.(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил -4- (1Н)-индол-3-ил3-1,2,3,б-тетрагидро-l-пиридинэтанола, имеющего вид белого твердого вещества; т.пл. 177ОС.

Найдено,Ъ: С 73,5; H 6,7; N 7,4

Вычислено;Ъ: С 73,38, Н 6,43;

N 7,44.

Используемый в качестве исходного вещества 4-Yf(lH) -индол-3-ил -1, 2, 3,6-тетрагидропиридин получают следу65 ющим образом.

700063

Растворяют 10 r индола в 200 мл ук сусн ой ки слоты, н агре в ают при

95-100 С при перемешйнании и в атмосфере азата. Прибавляют 50 мл

1 н. воднога раствора фосфорной кислоты и 39,3 г хлоргидрата моногидратного пиперидона. Нагревают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают, выливают на лед, добавляют 350 мл концентрированного гидрата окиси аммония и экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты.

Промывают водой, соленой водой, сушат сернокислым магнием и упари.вают досуха. Получают 14,7 r сырого продукта, который кристаллизуют из 75 мл метанола. Фильтруют в ва" кууме, промывают метанолом и эфирам. Получают 1 7 4 2 г 4 l(1H) -индалил) -1, 2, 3, б-„тетрагидрапиридина1 т, пл. 185-18б С, Упаринают маточные растворы и очишают хроматографически на двуокиси кремния,, полученный сырой продукт элюируют смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (б:3:1).

Собирают 4,55 г продукта, R .котооага ранен 0,15, и разбавляют н эфи ре да тестоабразнага состояния..

Получают 4,295 r 4- ((1Н)-индол"

-3-ил) -1,2,3,б-тетрагидропиридина,, т.е. с первым выходом 5,715 г. Полученный продукт ачиШают, нагревая и Охлаждая в изапропанале, и получают 3,56 г 4-. ((1Н)-индолил -1,2,3,6-тетрагидрапиридина; т.пл. 190-191 С.

Пример 5..с(. †(2,3-дигидро-1,4-бензадиаксин-?-ил) -4- 11-мв" тил-(1H)-индол-3-ил7-l-пиперидичэтанал.

В 120 мл бензола и 20 мл метанола вводят 13,5 г хларгидрата 44-)1-метил-, 1H) -индол-3-ил1-пиперидина, 10,7 г 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4"бенз6диоксина, 0,1 г гидрохинона и нагревают с обратным холодильником реакционную смесь в течение 2 ч в атмосфере азота.

Затем охлаждают, выливают в

200 мл эфира, и продукт кристал мзуется. Обрабатывают смесь 100 мл .

5В-ного раствора бикарбоната натрия, декантируют органический слой и экстрагируют водный слой хлористым метиленам. Соединенные органические слои промывают да нейтральности сушат, абесцнечивают активировайным углем„ а затем упаривают для полу4ения 20 г маслянистого коричневого остатка, который хроматографируют на днуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен" метанол (95:5).

Упаринают элюаты и выкристаллизанывают остаток в этаноле. После перекристаллизации н том же раотворителе получают 8,6 г oL -(2,3"дигидро- l, 4-бен з оди Ок сии-2 ил) -4-!

Используемый в качестве исходного продукта 4- ф-хлора- (1H) "инда. L--3-ил(-пиперидин получают следую40 @им образам.

Стадия А. 1-ацетил-4ф-хларо"(1Н)-индал-З-ил -1,4-дигидропи-ридин.

К Охлажденным Рс..1.едянай бане

45 120 мл диоксана и 11„ мл ацетил-. хлорида прибавляют 27 мл повторно перегнанного пиридина, выдерживая температуру 8-15 C

К полученной суспензии прибавля50 ют 22 r 5-хлора-(1Н)-индола н

120 мл диоксана, выдерживая температуру 10-15 С, а затем встряхивают 7 ч при комнатной температуре бвз света.

Полученную суспензию нылинают в 500 мл воды, перемеши".àþò 5 мин и снова прибавляют 500 >.,л воды.

Отфильтровывают, сгущают н 40 мл ацетОнитрила фильтруют, прОпОлас

60 кивают ацетонитрилом и адин р з эфиром, . Получают 13,5 т 1-"àöàòèë-4- j5-хлора«(1Н)«индол=З-ил3-1,4-дигидропиридина в ниде твердого нецества светло+желтого цвета, 5 т.пл. 202 С, 10

30 — О-метил- (1Н) -индол-3-ил (-1-пиперидинэтанола, имеюшего вид белого твердого вещества; т.пл. 155 С.

О

Найдено Ъ: С 737; Н 7,2; N 7,1

Вычислено, Ъ: С 73, 3; Н 7, 19

N 7,14

Пример б. Хлоргидр;т d.— (2,3-дигидро-l 4-бензодиоксин-? -ил) -4— 15-хлора-(1Н) -индол-3-ил)1-1 "пиперидинэтанола (смесь двух рацематов диастереоизомвров).

В 50 мл бензола и 2 мл метанола вводят 7 r 4- (5-хлора.-(1Н) -индол-3-ил) -пиперидина, 8,43 г 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина и нагревают с обратным холодильником реакционную смесь н течение

4 ч н атмосфере азата. Затем охлаждают, прибавляют па каплям 6,5 мл

5 н. хлористого этила, собирают

Образовавшийся осадок, Отсасывают его и промывают последовательно бензолом, эфиром, а затем сушат.

После перекристаллизацйи н метаноле и абесцвечивания актинирананным углем получают 10,1 г хлоргидрата oL (2,3-дигидро-1,4-бензадиоксин-2-ил) -4- 5-хлора-(1Н) -

-индол-3-ил =1-пйперидинэтанола н виде смеси двух рацематон диасте" реоизамерав, которая имеет вид белого тнердого вешестна, т.пл.

210 С.

Найдено,-o: С 61,2; Н 5, 9> л 6,4;

С8 15 7

Вычкслена,Ъ: С 61,47; Н 5,83;

N б 3; С1 15 78, 700063

Найдено, :, С 66,0у Н 4,9у Ck 13,1у

N 10,4

Вычислено,%: С 66,06у Н 4,80у

С6 13,0у N 10,27, Стадия B. 1-ацетил-4- 5-хлоровЂ(1Н)-индол-З-илЯ-пиперидин.

В 420 мл этанола вводят 8,49 г

1-ацетил-4- L 5хлоро-(1Н)-индоп-3-ил)"1,4-дигидропиридина и

850 мг окиси платины и поглощают водород до насыщения, фильтруют, прополаскивают этанолом, упаривают досуха.

Получают 9 r сырого продукта, который растворяют в 10 мл ацетонитрила. По истечение 20 мин встряхивания при комнатной температуре фильтруют и прополаскивают ацето" нитрилом. Получают 6,99 г -1-ацетил-4-)5-хлоро-(1Н) -индол-3-илД-пиперидина, которые очищают наг" реванием и охлаждением в этаноле.

После сушки собирают 4,78 r

1-ацетил-4- (5-хлоро-(1H)-индол-3-ил1-пиперидина н виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 201 С, Найдено,% . С 65,2; Н 6,3у СЕ 12,6у

N 10,1.

Вычисленс,%: С 65,1; Н 6,19;

С612,8 t N 10,12.

С ™.".дия В. 4- (5-хлоро- (1Н) -индол ял J --пиперидин.

В-,: едят 6. 02 г 1-ацетил-4- (5-хлора- (1Ч --инд.. ::.-3-ил J-пиперидина и б г ги,-:;: сок.".си калия в 50 мл пропанола, Нагревают " "обратным холодильнико,л в течение 4 ч, После охлаждения выливают полученный раствор н 500 мл ледяной воды, встряхивают 45 мин при комнатной температуре- ф льтруют, прополаскивают водой .-даат в вакууме при 50 С, П Г хс . . j =- r 4- /5 xnopo- (1Н)-ь.=. .: -- -:..ë)-пиперидинау т.пл.

20 С. р и и в р 7. ллоргидрат(И) .эри po

: "ндол-3-ил -l-пиперидинэтанол.

B 50 мл бензола и 5 мл метанола вводят 3,4 г 4-(.2-метил=-(1H)-индол-3-ил;)-пиперидина, 3,56 г (а6) эритро 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина, 0,.1 г гидрохинона и нагренают реак- ионную смесь с обратным хо" лодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. После охлажцения и обесцвечивания обработкой актиниронанны.:. углэм к смеси прибавляют 3,5 мл 5 н. хлористого этила", отсасйвают образовавшийся

Осадок, промывают его в бвнзоле и сушат н вакууме при 50 С. Пос" лв пврекристаллизации н изопропаноле полу -:.ают 3,5 г хлоргидрата (дЕ) эритрo K- (2, 3-ди идро-1,4-бензодкоксин-2-илу-4- (2-метилвЂ(lН)-индол-3-ил7 -l-,пиперидинэтанола, имеющего нид белого твердого вещества; т.пл. 140 С (с разложением).

Найдено,%: С 67,3; Н 7,0у N 6,3у

С6 8,3

Вычислено,%: С 67,2; Н 6,81у

N 6,53; сЕ 8,27 °

Используемый в качестве исходного продукта 4-у .2-метил-(1H)-индол"

-3-ил)-пиперидин получают следующим образом.

Стадия A. Хлоргидрат 1-бензил-4-,"2-метил-(lH)-индол-З-ил)-1,2, З,б,-тетрагидропиридин.

Растворяют 13,1 r 2-метил-(lH) индола н 160 мл уксусной кислоты, в течение 10 мин и при встряхивании при комнатной температуре прибавляют 37,8 r бенэилпиперидона, а затем продолжают встряхивание н ".ечение 24 ч. Затем выливают реакционную смесь на лед, содержащий концентрированный гидрат окиси аммония, и растворяют образовавшуюся смолу в хлористом метилвне. Промывают, сушат и выпаривают растноритель. Собирают 45,6 r маслянистогo продукта, который растворяют в 200 мл хлористого мвтиле- на. Декантируют органический слой, прибавляют равное количество концентриро::анного раствора бисульфлта натрия и 800 мл воды, встряхивают в течение 2 ч. Затем двкантируют, заново =-кстрагируют водный слой хлористым метиленом, соединяют органические слои, промывают их, суМат и упаривают. Полученный остаток растворяот B 100 мл изопропанола, прибавляют 2() мл 5 н. хлористого зтанола и дают остыть н течение

2 ч. Отсасынаот образовавшийся осадок, промывают его изопропанолом, сушат н вакууме при 60 С и получают о

27,7 r хлоргидрата 1-бензил-4— (2-метил- (1Н) -индол-3-илу -1, 2уЗ, бтетрагидрспиридина, который имеет нид твердого желтого вещества, т.пл. 210 С (после разложения).

Найдена,8: С 74,6; H 6,8у

И 8р2у С6. 10,6

Вычислено,%: С 74,43у Н 6,84у

И 8,2-i СЕ 10,46..

Стадия Б. 4-у 2-метил- (1Н) -индол- 3-ил-) -пиперидин.

В водородную бомбу вводят 470 мл этанола, 23,7 г хлоргидрата 1-бензил-4-у 2-метил (1H) -индол-3-игД -1,2,3,6-твтрагидропиридина, 4,. 7 г 10%-ного палладия на угле и пропускают водород до поглощения 2910 мл газа (теоретически 3 л) . Отфильтровывают

700063

15 катализатор, выпаривают этанол в вакууме и получают после перекристалиизации остатка в ) збпропаноле

11,7 г хлоргидрата целевого продукTB ð

Растворяют 5,5 r полученного хлоргидрата н 100 мл воды, прибавляют 100 мл хлористого метилена

И 10 r карбоната калия маленькими фракциями и сильно встряхивают в течение 1 ч.

Декантируют органический слой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, соединяют все органические слои, промывают их, сушат и упаринают. После перекристаллизации остатка из иэопропанола получают

3,4 г 4-(2-метил-(1Н)-индол-3-ил)—

-пиперидина н ниде белого твердого вещества;, т.пл. 210 C.

Найдено.-:: С 78,6; Н 8,5; N 12,6

Вычислено,Ъ: С 78,46; Н 4,87;

N 13,07. (Ы)Эритро 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксин, а также вго изо;.:ер (dK)трео получают отдельно,:оматографическим путем из смеси рацематон диастереоиэомеров 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина следующим образом.. хроматографируют 4,5 r смеси рацематон диастереоиэомерон 2,3-дигицро-2-оксиранил-1,4-бензодисксин« 210 г двуокиси кремния, Элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (90:10).

Выбирают дне главные фракции, которые упаринают досуха и полу" чают:

2, 1 г (И) 2, 3-дигидро-2-оксиранил-1, 4- бенз одиоксина; т. пл.

51-52 Ñ. ЯМР-спектр одного из двух рацематов диастереоизомерон: дейтерохлороформ; основная частота 60 гц; водороды, находящиеся на углероде н положении 1 ядра

2-оксиранил; мультиплет 162-180 гц.

1„6 г (сЕ ) 2,3-дигидро-2-оксиранил-1„4-бензодиоксинf т.пл.

30 С, ЯМР-спектр другого из двух рацематсн диастереоизомеров: двй- . терохлороформ; основная частота

60 - ; водороды на. углероде в положении 1 ядра 2-оксиранил; дуплет 172-175 гц.

Структура полученных рацематов показана превращением каждого иэ двух рацематов в дна соответствующих 1 ацемата d;-аминометил-2,3"дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-метанол.

Исследование ведут следующим образом:

A. При температуре ниже 30 С и при встряхивании к 280 мл насыщенного жмиаком метанола прибавляют 14 г полученного (Ж) дигид" оо -2-оксиранил-1,4-бензодиоксина, 20

65 точка плавления которого равна

51-52 С, и выдерживают при нстряхивании и пропускании аммиака н течение б ч, перегоняют метанол и получают 15,8 г сырого продукта, который растворяют в 20 мл метанола при кипячении с обратным холодильником; концентрируют до половины объема, прибавляют 60 мл изопропилоного эфира, выдерживают, фильтруют, промывают два раза иэопропиловым эфиром. Получают 11,3 г (á(!) с(. -аминометил- 2,3-дигидро-1,4-

"бензодиоксин-2-метанола; т.пл.

98-100 С, Очищенный продукт плавится при 103-104 С.

HNP-спвктр: Постоянная связи меж,ду двумя водородами, находящимися на угле1 оде н положении 2 бензодиоксиноного ядра, и углеродом меФ танола Э = 7 гц. Эта постоянная связи является постоянной изомера эритро.

Описанный изомер (d6) 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина с т.пл, 51-52 С является изомером эритро.

Б. Аналогично описанному (способ й) и исходя из 14,5 г (dC)

2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензо" диоксина с т.пл. 30 С, получают

12 r (д8) o(-аминометил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксину2-метанола; т.пл. 86-88 C. Очищенный продукт плавится при 90-91 С (изопропилоный эфир).

ЯМР-спектр: постоянная связи между двумя водородами, находящимися на углероде в положении 2 бензодиоксинового ядра, и углеродом метанола 3 -3 гц. Эта постоянная связи является постоянной изомера трео.

Описанный изомер (Я ) 2,,3. дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина т.пл. 30 С является и ::омером трео.

Пример 8. (д ) 3pR:òpo ñÃ.

-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин -2- ил)-4- . (1Н)-индол-3-ил) -1-гиперидинэтанол и его хлоргидрат.

В 100 мл безводного бензола и

20 мл метанола вводят 5 г 4- V(1H)-индол"3-ил(-пиперидина, 4,9 г (ä6) эритро 2,3-дигидро-2-оксиранил"1,4-бензидиоксина и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Затем удаляют растнорители выпариванием, растворяют полученную смолу в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты, который выпаривают в вакууме, а затем вводят остаток в изопропилоный эфир, фильтруют, а потом упаринают н на" куумв и получают продукт, который кристаллизуется при охлаждении, После первкристаллизации этого

13

700063

14 продукта в изопропаноле собирают

8 r (ЙС) эритро с .— (2, З-дигидро-l, 4-бензодиоксин-2-ил)-4- (1H) -индол-3-ил)-1-пиперидинэтанола; т.пл.

145+C.

ЯМР-спектр: постоянная связи между протоном в положении 2 на ядре бензодиоксина и протоном, находящимся на углероде, несущем, радикал;. гидроксил,,Д = 7 гц. Эта постоянная связи является постоянной изоме" ра эритро.

Получение хлоргидрата.

В горячем состоянии растворяют

7,8 r выделенного продукта в 100 мл изопропанола, охлаждают приблизительно до 25ОC и прибавляют 6 мл 15

5 н. хлористого этила. Продукт кристаллизуется при охлаждении. Его отсасывают, сушат и после перекристаллизации в изопропаноле, а затем в метаноле получают 5,5 г хлоргид- 20 рата (Д6) зритрос(.-(2,3-дигидро-l,4-бензодиоксин-2-ил) -4- g 1H) -индол-3- ил -l-пиперидинэтанола, который имеет вид белого твердого вещества; т.пл. 250 С (с разложением) . 25

Найдено,Ъ: С 66,4 Н 6,8, N 6,61

С 8,4.

Вычислено,Ъ: С 66,57; Н 6,56;

N 6,75; С6 8,55.

Этот продукт аналогичен продукту 30 примера 1, 60

Пример 9. (8E) Трео (.-(2,3-ди гидро- l, 4- бен з одиоксин-2-ил) -4- 1 (1Н) -индоя-3-ил) -1-пиперидинэтанол и его > ""оргидрат .

В 50 мл бензола и 3 мл метанола вводят 2, 5 r 4- Г (1Н) -индол-3-илХ-пи перидина, 2,5 г (Д ) трео 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина 4

)и нагревают с обратным холодильником реакционную смесь в течение 6 ч в атмосфере а:-ота. Затем охлаждают смесь, удаляют растворители вып р:лванием и получают остаток, кот орый кристаллизуется. Перекристаллизовывают этот остаток в изопропаноле и получают 3,4 г (М) трео с((2, З-дигидро-l, 4-бензидиоксин" 2-ил )-4-I(1H) -индол-3-ил|-1-пиперидинэтанола в виде белого твердого вещества) т.пл. 138"

139 С.

Найдено,Ъ: С 73,1; Н 7,1; N 7,4

Вычислено,Ъ: С 72,99 Й 6,92;

N7,,4. 55

ЯМР-спектр: постоянная связи между протоном в положении 2 на ядре бензоксина и протоном, находящимся на углероде, несущем радикал гидроксил, J = 3 гц. Эта постоянная связи является постоянной изомера трао.

Получение хлоргидрата.

Растворяют в 50 мл метанола

3.2 г полученного основания и при- 65 бавляют 2,2 мл 5 н. хлористого этила.

Продукт осаждается, его отсасывают, промывают эфиром, сушат и получают 2,9 r хлоргидрата (df) трео с -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4- (1Н)-индол-3-ил -1-пи" перидинэтанола, который имеет вид твердого вещества, цвет крем-белый, т.пл. 260 С (с разложением).

Найдено,В: С 66,8 Н 6,6

Вычислено,Ъ: С 66,8; Н 6,6 (ДК} трео 2,3-Дигидро-2-оксиранил-1,4-бенэодиоксин получают ана" логично примеру 7 (конец примера) .

Пример 10. (ge) эритро с(,-(2,3-Дигидро-l,4-бензодиоксин-2ил) -4- ((1Н) "индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинэтанол и его хлоргидрат.

Нагревают с обратным холодильником и при встряхивании смесь

4 г (Q(.) эритро 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина, 4 г

1,2,3,6-тетрагидро-4- (3-индолил)—

-пиридина, 50 мл бензола, .5 мл метанола ° Выдерживают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, отсасывают осадок, промывают бензолом, упаривают досуха и получают 7, 1 г (М) эритро с(.- (2, 3-дигидро-l, 4-бензодиоксин-2-ил) -4†((.1Н) -индол-3-ил) -1,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридинэтанола; т.пл.

190 С.

Найде :.о, В: С 73, 1; Н 6,4у Й7,3

Вычислено, Ъ: С 73, 38; Н 6, 43;

Я7,44, Получение хлоргидрата.

6,6.r полученного продукта растворяют в 50 мл диметилформамида, прибавляют 5 мл 5 н. хлористого этила, а затем 50 мл эфира, доводят досуха и кристаллизуют из 50 мл изопропилового спирта, отсасывают, получают 7,5 г сырого продукта, который сушат, а затем перекристал" лизовывают из 100 мл метанола. Получают 7 г хлоргидрата (d8) эритро d. †(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4- (1Н)-индол-3-ил -1,2, 3,6-тетрагидро-l-пиридинэтанола; г.пл. 260 С.

Найдено,Ъ: С 67,2; H 6,0; Й6,8; СК 8,59.

Вычислено Ъ | 66,90) Н 6, 10;

N6,78; С6 8,59.

Пример 11. ьлоргидрат (ВС) эритро а.-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2ил) -4- (6-метокси-2-метил-(,lH) -индол-Зил J-1-пиперидинэтанола.

Нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч и при встряхивании смесь

7,13 г (Q8 } эритро 2,3-дигидро-20063

Формула изобретения

Способ получения производных

1,4-бензодиоксана Формулы 1 —.сн — ск—

R1 Х

2 где R атом водорода или галогена или низшая алкоксигруппа; R и R — атом водорода или низ2 ший алкил

Y и г — атом водорода или Y u

Е вместе образуют двойную связь,. в виде рацематов или оптических изомеров, или их солей, отличающийся тем, что соединение Формулы И

Составитель И.Дьяченко

Редактор T.Çàrðåáåëüíàÿ Техред O.Aíäðåéêo, Корректор И„Задерноэск я.4акаэ 7260/62

Тиоаж 513 Подписное

ЦНИИПИ:Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Па гент, r.ÓærîÐoä, ул.Проектная,4

-15. - . 70 оксиранил-1,4-бензбдй зксина, 7,33 г

4 (2-метил-):6-метоксииндол=3чщ )-пиперидина, 50 мл безводного бензола 5 мл метанола. Охлаждают до 15 С и прибавляют 7 см 5 н. раствора соляной кислоты в эфире. Фильтруют, отсасывают осадок, промывают его три раза 50 мл бенэола и сушат в вакууме при 80 С, Получают

13,4 r целевого продукта) т.пл.

140 С.

Найдено,Ъ: С 65,3; Н 6,8; N 5,9;

Cf 7,9

Вычислено,В: С 65>42> Н 6,81;

N 6,10) CB 7,72, где R, R, R, Y и Е имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ifl

5 г- СН- СН2

1 I

A В

0 где A и В вместе составляют атом кислорода или A — оксигруппа и В атом брома или хлора, в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в виде рацематов или оптических иэомеров, или в виде соли.

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что, в качестве органического растворителя используют ароматический углеводород, на2О пример бензол, спирт, например метиловый, этиловый или амиловый спирт, амид, например диметилформамид, или смесь ароматического углеводорода и алканола, такую

25 как смесь бензометанол.

3. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что в случае, когда в соединении формулы Д А - оксигруппа и  — атом хлора или брома, про30 цесс проводят в присутствии щелочного агента, такого как карбонат нат рия, и в присутствии щелочного гало генида, такого как иодид калия, в; избытке соединения формулы П.

Я 4. Способ по пп. 1 и 3, о т л,ич а ю шийся тем, что в случае, когда в соединении формулы Ш

A и В вместе представляют собой атом кислорода, - процесс проводят в присутствии гидрохинона.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы. — М., Мир, 1973( т,l, с. 211.