Патент ссср 330615

 

3306l5

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ф

Союз Советских

Социалистических

Респтблик

Зависимый от патента №

Заявлено 12.Х.1966 (№ 1118481/1197401/23-4) М. Кл. С 07с 61/00

С 07с 63/00

Приоритет 14.XII.1965, ¹ 17230/65, 14703/66, 17232/65, 17229/65

Комитет па делам изобретений и открытий при Совете Министрае

СССР

Опубликовано 24.II 1972. Бюллетень ¹ 8

УДК 547.434.07(088.8) Дата опубликования описания 21.XII.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт фон Вартбург, Макс Кун, Камилла Келлер и Яни Ренц (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос А.Г.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

4 -ДЕСМ ЕТ ИЛ Э П И ПОДО Ф ИЛЛ ОТО КС И Н-P-D-ГЛ 1О КО 3 ИДА

О с, „Л ОСНз

СА "0

ОСОССЦ тСА

СН20Н

ОН

СНз0 -ССНз

ОН

Изобретение относится к получению новых йроизводных глюкозидов, обладающих выраженным фармакологическим действием.

Предлагают способ получения 4 -десметилэпиподофиллотоксин Р-О-глюкозида формулы 1 заключающийся в последовательном удалении у тетра-О-ацетил-4 -карбобензокси-4 -десметилэпиподофиллотоксин — P - D - глюкозида формулы I I карбобензоксигруппы гидрогенолизом над Pd и ацетильных групп алкоголизом в присутствии безводного ацетата цинка пли же первоначальном отщепленин ацетильных групп алкоголизом в присутствии безводного ацетата цинка или смеси безводного ацетата цинка и ацетата натрия с последующим отщеплс20 нием карбооензоксигруппы гидрогенолизом.

Пример 1. Тетра-О-ацетпл-4 - карбобензокси-4 -десметилэпиподофиллотоксин-P-D-глюкозид.

10,7 г 4 -карбобензокси-4 -десметилподофиллотоксина растворяют при нагревании в

30 мл хлористого этилена, охлаждают раствор до +15 С и прибавляют 14,0 г 2,3,4,6-тетра-Оацетил- -D-глюкозы. После пятиминутного перемешивания охлаждают без доступа влаги до — 15 С и прибавляют по каплям в течение

5 мин 7 мл охлажденного до — 10 С эфирата

BF . Перемешивают 1 час при — 15 С, затем прибавляют по каплям раствор 7 мл абсолютного пиридина в 20 мл хлористого этилена.

После разбавления 100 мл хлороформа промывают 5)(50 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и сушат остаток в вакууме при 60 С.

Полученную пену растворяют в 50 м г горячего этанола, охлаждают приблизительно до

50 С, добавляют 150 мл холодной воды и растирают до тех пор, пока бывший сначала комковатый и мазеобразный остаток переходит в пескообразный порошок. Продукт отфильтровывают, промывают 40 м г 25 /о-ного этанола и сушат в вакууме при 60 С. Потом растворяют в 200 мл горячего метанола, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме и сушат остаток в высоком вакууме при 80 С до постоянного веса. Получают тетра-О-ацетил-4 -карбобензокси-4 -десметилэпиподофиллотоксин-P-Dгл юкозид.

Пример 2. Тетра-О-ацетил-4 -десметилэпиподофиллотоксин+Р-глюкозид.

Для отщепления карбобензоксп- остатка от тетра-О-ацетил-4 -карбобензокси-4 -десметилэпиподофиллотоксин-P-D-глюкозида растворяют 13,4 г этого соединения в 100 мл смеси ацетон — этанол (1: 2), прибавляют 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и 2 г палладия на угле (10 /о Pd) и гидрируют при 20 С.

Затем отфильтровывают катализатор, промывают последней смесью ацетон — метанол и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток кристаллизуют из 100 мл кипящего этанола.

Тетра-О-ацетил -4 - десметилэпиподофиллотоксин-Р-D-глюкозид кристаллизуется в виде тонких игл с т. пл. 225 — 227 С; (а) D — 64,4 С (с 1,024; хлороформ).

Пример 3. 4 -Десметилэпиподофиллотоксин+Э-глюкозид.

25 г чистого тетра-О-ацетил-4 -карбобензокси-4 -десметилэпиподофиллотоксин- Р-D - глюкозида, 3,6 г безводного ацетата цинка и

1,45 г безводного ацетата натрия нагревают в

150 мл метанола с обратным холодильником при перемешивании. После 2 и 4 час отгоняют каждый раз по 12,5 мл метанола. Затем прибавляют каждые 2 час по 12,5 мл метанола и опять отгоняют. Через 18 час отщепление ацетильных групп заканчивается и голучается смесь, содержащая около 60 4 -карбобензокси-4 - десметилэпиподофиллотоксин - P - Dглюкозида и около 40 4 -десметилэпиподофиллотоксин+13-глюкозида, За реакцией следят по хроматограммам в тонком слое силикагеля в системе изопропилацетат — метанол (4: 1), проявление опрыскиванием 0,2% -ным

4 раствором сульфата церия в 50О/о-ной серной кислоте с нагреванием до 110 — 130" С.

К смеси добавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты, упаривают в вакууме при температуре бани 50 С и сушат 15 мин в высоком вакууме при 50 С. Остаток растворяют в 250 мл смеси хлороформ — изопропанол (4: 1) и

25 мл воды, отделяют водную фазу и промывают органическую фазу еще раз 25 мл воды.

Промывные воды экстрагиру.ют 50 мл смеси хлороформ — изопропанол и упаривают в вакууме объединенные органические фазы после просушки над сульфатом натрия. Остаток сушат в высоком вакууме при 75 С.

Из смеси 4 -карбобензокси-4 -десметилэпиподофиллотоксин+О-глюкозида и 4 -десметилэпиподофиллотоксин-p-D - глюкозида можно получить кристаллизацией из метанола в не совсем чистом виде 4 -карбобензокси-4 десметилэпиподофиллотоксин +Р— глюкозид.

Хроматография на 100-кратном количестве силикагеля дает при элюировании смесью изопропилацетат — метанол (9: 1), насыщенной водой, чистый 4 -карбобензокси-4 -десметилэпиподофиллотоксин-Р-D-глюкозид c T. 11JI.

155 — 156 С (из ацетона); (а)п — 92,0 (с 1,00, хлороформ) .

Для отщеплени я кар бобензокси- группы растворяют смесь 4 -карбобензокси-4 -десме30 тилэпиподофиллотоксин - P-D - глюкозида и

4 -десметилэпиподофиллотоксин - p-D - глюкозида в 200 мл ацетона добавляют к раствору суспензию 3 г палладия на угле (10 "/О Pd) в

50 мл воды и гидрируют до окончания отщеп35 ления защитных групп (1,5 час). Контроль реакции осуществляют хроматографией в тонком слое как описано выше. Затем отфильтровывают катализатор, промывают его 100 мл смеси ацетон — вода (4: 1) и упаривают

40 фильтрат в вакууме до объема 40 — 45 мл. При этом кристаллизуется 4 -десметилэпиподофиллотоксин-Р-Р-глюкозид. Для полной кристаллизации оставляют раствор 20 мин стоять в ледяной бане, отфильтровывают кристаллы, 45 промывают их 25 мл воды и сушат в высоком вакууме при 70 С. Кристаллизацией из метанола получают чистый 4 -десметилэпиподофиллотоксин-Р-Р-глюкозид с т. пл. 225—

227 С, (n)D — 88,6 (с 1,05, метанол), Другая

50 модификация дает т. пл. 262 — 264 С.

Пример 4. 4 -Десметилэпиподофиллотоксин-P-D-глюкозид.

2 г тетра-О-ацетил-4 -десметилэпиподофиллотоксин-Р-Р-глюкозида и 1 г безводного аце55 тата цинка нагревают 25 час в 30 мл абсолютного метанола с обратным холодильником.

Затем растворяют образовавшийся белый осадок в нескольких миллиметрах ледяной уксусной кислоты при легком подогревании, отгоб0 няют растворитель в вакууме при 40 С и растворяют остаток в 50 мл смеси хлороформ— бутанол (4: 1). Органическую фазу промывают 2)(10 мм воды, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и хроматографиру65 ют остаток на силикагеле. Элюированием на330615 сии- P- D-глюкоз и да формулы I I

С Й,ОАс — — ОЙ (и) Предмет изобретения

Способ получения 4 -десметилэпиподофиллотоксин+Р-глюкозида формулы 1

ОН ОН б -ь- -ов гт (Оп

ОСН, СН,О

ОСООСЧ2С8Н 5 нзО- . ОСНОВ

ОН

Составитель Л. Голубовская

Техред А. Евдонов

Редактор Л. Новожилова

Корректоры: Е. Талалаева и Е. Усова

Заказ 3959i6 Изд. ¹ 1691 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 сыщенной водой смесью изопропилацетат метанол (9: 1) получают чистый 4 -десметилэпиподофиллотоксин+Р-глюкозид с т. пл.

222 — 230 С, другая модификация с т. пл.

262 — 264 С, (а1 о — 88 (с=0,507, метанол) . отличающийся тем, что от тетра-0-ацетил-4 карбобензокси-4 - десметилэпиподофиллоток15 отщепляют карбобензоксигруппу гидрогенолизом над Pd и полученный тетра-0-ацетил-4 десметилэпиподофиллотоксин-P - D - глюкозид подвергают алкоголизу в присутствии безводного ацетата цинка илп же сначала отщепляют ацетильные группы в присутствии безводного ацетата цинка или смеси безводного ацетата цинка и ацетата натрия, затем удаляют карбобензоксигруппу гидрогенолизом, и целевой продукт выделяют обычным способом.