5=диалкиламино-3-пиридил-1,2,4-триазолы,обладающие анальгетической активностью и способ их получения

Авторы патента:

C07D401/04 - связанные непосредственно

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4196 - 1,2,4-триазолы

5-диалкиламино-З-пириднп--1,2,4-триазолы общей формулыN—^NHHelJt ^NR2NАВилиHeiRгде Hci - 3 или 4 - пиридил,R - метил или этил, А-водород, В-хлор, 4 пиридил, метил, А-метил, В-иод, обладающие анальгетической активностью. 2. Способ получения соединенийпо .п.1,отличающийся тем,что N, N -диалкил-^К -дихлорметаними-ний формулы(Л[ci,C=NRjсе.0г'Де R - метил или этил, подвергают взаимод'эйствию с амидраэоном никотиновой или изоникотиновой кислот в абсолютном хлороформе при 60-70"С с последующим .вьщеланием целевого продукта в виде гидрохлорида или переведением получаемого основания в его йодметилат действием йодистого метила в ацетоне при 50-60*С.^ГчЭО:^

СОЮЗ СОЕЕТСНИХ

«Н ЮИМ

PECflVSЛИН

„„SU „„7700 ЯЩ.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н автаюсмОмМ Сардатааатви (21) 2617205/23-04 (22) 18.05.78 (46) 15.03.85. Бюл. У 10 (72) Н.И.Мирян, Л.В.Каринская и В.П.Кухарь (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и тькси» .кологии и Институт органической химии АН Украинской CCP .(53) 547.792. 1(088.8) (56) 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. "Медицина", N. 1978 г., ч. 1, с. 176, 191.

2. Гетероциклические соединения под ред. P.Ýëüäåðôèëüäà "Мир", М., 1965, с. 327 °

4(5!) С 07 В 401/04 А 61 К 31/41 (54) 5-ДИАЛКИЛАМИНО-З-ПИРИДИЛ-1, 2, 4-ТРИАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ. (57) 5-диалкиламино-3-пиридил-1,2,4-триазолы общей формулы

N 1ЧИ

Не(4 .! NR ЛВ

Я где Не вЂ” 3 или 4 вЂ” пиридил, вЂ” метил или этил, А-водород, В-хлор, или " вЂ” 4 пиридил, вЂ” метил, А-метил, В-иод, обладающие аналь- о гетической активность0.

2. Способ получения соединений по .и 1,отличающийся тем, что М, -диалкил- К-дихлорметаниминий формулы

rpe R вЂ” метил или этил, подвергают взаимод йствию с амидраэоном никотиновой или изоникотиновой кислот в абсолютном хлороформе при

60-70 С с последующим .выделением целевого продукта в виде гидрохлорида или переведением получаемого основания в его йодметилат действием иодистого метила в ацетоне при 50-60 С.

03 3

1 при 70 $. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 4,2 г

5-диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триазола солянокислого (72%), т.нл. 277-278 С (спирт-эфир).

Пример 2. 5-Диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триазол (основание).

0,7 r солянокислой соли 5-диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триаэола растворяют в 10 мл воды и нейтрализуют водным раствором углекислого натрия. Выпадает мелкокристаллический осадок белого цвета. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 0,5 г 5-диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триазола (98%), т.пл. 177-178 С (спирт-эфир) °

Пример 3. Йодметилат 5-диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триазола.

0,6 г 5-диметил-3-/4-пиридил!-1,2,4-триазола растворяют в 10 мл ацетона и приливают 1,28 г (0,009 г моль) иодистого метила (3-х кратный избыток). Смесь греют на водяной бане при температуре

50 С в течение 30 мин. Из раствора выпадает желтый кристаллический осадок. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе, Получают 0,9 r (94%) иодметилата

5-диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триазола, т.пл. 236-238 С.

Аналогично получают и другие соеСЕ,с = NR2 се

35 где R вЂ” метил или этил, подвергают взаимодействию с амидразо" ном никотиновой или изоникотиновой кислот в абсолютном хлороформе при

60-70 С с последующим вьщелением це- 49 левого продукта в виде гидрохлорида или переведением получаемого основания в его йодметилат действием иодистого метила в ацетоне при

50-60 С. 4$

Пример 1. 5-Диметиламино-3-/4-пиридил/-1,2,4-триазол солянокислый. динения, указанные в табл.1.

При изучении фармакодинамики синтезированных препаратов исследовалась их токсичность в острых опытах и антиэкссудативное и обезболивающее действие (см. табл.2), Токсичность веществ изучалась на белых мышах весом 17-24 г в острых опытах при внутрибрюшинном введении. Так как препараты водорастворимые, то вводились они в виде водных растворов различной концентрации.

Результаты опытов обработаны статистически с использованием метода пробит-анализа. Изученные соединения относятся к умеренно- и малотоксичным веществам. Среди триазолов производные изоникотиновой кислоты быпи токсичнее своих никотиновых аналогов.

К 3,1 r (0,03 г моль) амидразана 50 изоникотиновой кислоты в 50 мл абсолютного хлороформа при энергичном перемешивании добавляют 3,75 г (0,03 г-моль) й, N-диметил- Ч -дихлорметаниминий хлорида. Реакционную И смесь кипятят при энергичном перемешивании в течение 3 ч до прекращения вьщеления хлористого водорода

4 7072

Изобретение относится к новым производным 1,2,4-триазола, обладающим анальгетической активностью, и способу их получения.

Известно применение в качестве анальгезирующих средств салицилата натрия, мефенамината натрия (1 3.

Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента средств воздействия на живой организм и способ получения этих ц> средств.

Поставленная цель достигается

5-диалкиламино-3-пиридил-1,2,4-триазолами общей формулы

N N И

Het4. 1 NRz AB

N где He< вЂ” 3 или 4 вЂ” пиридил, К-метил или этил, А вЂ” водород, В - хлор, или Hee вЂ” 4 вЂ” пиридил, P -ìåòèë, А вЂ” метил, В - иод, обладающими анальгетической активностью

Известные способы получения производных 1,2,4-триазола, в частности, конденсацией ациламиногуанидинов не позволяет получать 5-диалкиламино1,2,4-триазолы (23.

Способ заключается в том, что

Р, М -диалкил- М -дихлорметаниминий формулы

3 7

Антиэкссудативное действие изучалось на моделях острого воспалительного отека задней лапки крысы, вызванного субплантарным введением

0,1 мл 10Х-ной водной взвеси каолина. Изучаемые препараты вводились внутрибрюшинно в дозе 10Х ЛД за 30 мин до введения флогогенного агента. Объем лапки регистрировался волюметрически через 5 ч после введения каолина. Изученные производные не обладали выраженным антиэкссудативным эффектом на модели острого каолинового отека у крыс.

Анальгезирующее действие исследовали по методу термического раздра07203 4 жения. Исследуемыми животными являлись белые мыши, которые помещались в стеклянный стакан, находящийся в термостате, температура воды в котором равнялась 55 С. Показателем анальгезии являлось удлинение латентного периода проявления оборонительной реакции (облизывания задних лапок) по сравнению с исходной ве1л личиной. Исследуемые вещества вводились внутрибрюшинно в дозе ЛДр за 30 мин до опыта. Полученные данные свидетельствуют о том, что изученные

5-диалкиламино-З-пиридил-1,2,4-триазолы проявляли анаг.ьгезирующее действие (см.табл.2).

7072ОЗ

О л л сЧ

D л л

СЧ л

СЧ о л

00 л с0

СЧ

С0 л сО

D л

СЧ л (Ч ьл

М м н а