1-метил-2,3(2,6)-эндо-циклогексилено1-он-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин, обладающий анальгетической активностью, и способ его получени

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ ""69I449

Союз Соватскик

Социалистических

Республик (б1) Дополнительное к авт. саид-ву(22) Заявлено 2002.78(21) 2582093/23-04 (я)М. К„.2

С .07 D 241/38//

A 61 К 31/495 с прмсоединением заявки Hо

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (23) Приоритет —.

Опубликовано 151079. Бюллетень ИУ 38 (53) УДК 54 7. 85 3 (088.8) Дата опубликования описания 20.10.79 дЫдьъоЫ; Ф

В. Н. Чарушин, О. H. Чупахин, Е. О. и Т. П. Пастухова

1 (72) Авторы изобретения нический (71) Заявитель

Уральский ордена Трудового Красного институт им. С. N. Кирова

Знамени (54 ) 1-METH JI-2, 3- (2, б )- задо-ЦИКЛОГЕКСИЛЕНО-1 -oH-1, 2, 3, 4ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИН, ОБЛАДАЮЦИй АНАЛЬГЕТИЧЕСКОй

АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ, ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ.

ЦА

20

0 недостатком метеда является необходимость использования более труднодоступных и нестойких, чем четвер- 30

Изобретение относится к новому химическому соединению, обладающему биологической активностью, конкретно к

1-метил-2,3-(2,б )-зкбо-циклогексилен-1 -он-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалину формулы и к новому способу его получения.

Известно взаимодействие енаминов циклогексанона или циклоалкиламинов с N-окисями пиридина или хинолина в присутствии галоидангидридов кислот в среде органического растворителя, которое после кислотного гидролиэа приводит к получению 2"гетарилэамещенных циклогексанонов (1J формулы тичные соли, N-окисей. Кроме того, в реакциях И-окисей с енаминами не наблюдается образование циклических зддукт ов.

Цель изобретения — получение нового соединения, расширяющего арсенал средств воздействия на живой организм, Указанное соединение формулы (I) получают взаимодействием четвертичной соли 0-метилхиноксалиния формулы

Я

+ (») !

5 сн где Х вЂ” иодид или тоэилат; с енамином циклогексанона формулы ,/ Ъ („,) где Y — СНз или -Ов растворе пиридина преимущественно при комнатной температуре. Целевой продукт выделяют известными приемами.

Полученное соединение хорошо растворимо в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе и не растворимо в воде.

Строение целевого продукта подтверждено ИК-, УФ- и ЛМР- спектрами.

691449

Св Н18 М20. 35

Вычислено, %: С 74, 34; Н 7, 48; в

N 11,56 с

Пример 2. Смесь 1 г (0,0032 моль) тозилата N-метилхино- в ксалиния, 1,5 мл (0,009 моль) 1-пипе- в ридиноциклогексена и 5 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре 12 ч, разбавляют 1U мл этанола и

1 оставляют на ночь для кристалли.зации. р

Выпавший осадок 1-метил-2,3-(2,б )—

;эндо-циклогексилено-1 -он-1,2,3,4- 25 r

-тетрагидрохиноксалина отфильтровыва- и ют и перекристдллизовывают из этанола.,ж

Выход 0,56 г (73%), т. пл. 183 С. Хро- о матографически идентично веществу, з полученному по методике, описанной в 3О с примере 1. R f = О, 52 (на пластинках г

SiIufoI UV-254, элюент — этанол).

Фармакологические испытания предлагаемого соединения показывают, что r препарат обладает выраженным анальге- Д н тическим действием (на уровне амидопирина) и малой токсичностью.

Анальгетическую активность препарата исследуют методикой теплового раздражения на белых мышах и методи- 4О кой болевого раздражения на белых кры- о сах. Препарат вводят внутрибрюшинно в виде равномерной взвеси в 2%-ной и крахмальной слизи. Сравнительную оцен- ч ку анальгетических свойств преПарата проводят по отношению к активности 45 амидопирина.

Методикой теплового раздражения установлено, что под влиянием исследуемого препарата время экспозиции г животного на тепловой пластинке уве- 50 в личинается по сравнению с контрольным, как при введении дозы 100 r/кг, ци так и при введении дозы 200 мг/кг..

Обезболивающий эффект проявляется через 15 мин, после введения препарата, 55 г максимум его выражен в течение 30- в

60 мин, общая продолжительность действия — 90 мин. Активность препарата щ возрастает с увеличением дозы. Токси- п ческих проявлений в изучаемых дозах у подопытных животных не наблюдалось. в

Сравнить эффективность соединения формулы (1) с обезболивающей эффектив- к ц1ИИПИ Заказ 6143/18 Тира филиал ППП Патент .,;, Ужгород, ул, Проектная, 4

Пр имер. Смесь 1 r (0,00367 моль) йодида N-метилхиноксалиния, 1, 5 мл (О, 009 моль) 1-морфолиноциклогексена и 5 мл пиридина выдерживают при комнатной температуре 20 ч, разбавляют 10 мл этанола и оставляют на 10 — 20 ч для кристаллизации. Выпавший осадок 1-метил-2,3- (2, б )-экю

-циклогексилен-1 -он-1, 2, 3, 4-тетрагидрохиноксалина отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Получают бесцветные кристаллы, выход 0,7 г (76%), т. пл. 183-185 С.

Наидено, %: С 74,35; Н 7,79;

N 11,47. ностью амидопирина при равноценном— пути введения не представляется возможным, так как внутрибрюшинные инъекции амидопирина вызывают у подопытных животных клоникотонические судороги, что исключает применение методики теплового раздражения,0коло 15% опытных животных после введения амидопирина в дозе 100 мг/кг погибло,в дозе

200мг/кг гибель животных составила 50%.

Изучение анальгетических свойств препарата на крысах при использовании методики механического раздражения указывает, что анальгетическая активность соединения проявляется через

5 мин после введения и удерживается течение 90 мин. Изменений .в общем остоянии животных не отмечалось.

Амидопирин при внутрибрюшинном ведении в дозе 200 мг/кг обладает

ысокой токсичностью, что проявилось сильном судорожном возбуждении и ибели 5U% опытных животных. В дозе

00 мг/кг амидопирин дает менее ныаженные судороги.

Таким образом, проведенные биолоические исследования показали, что сследуемое соединение обладает выраенным анальгетическим действием, не бладает токсичностью в изучаемых доах, не обладает раздражающими свойтвами, имеет преимущества как анальетик перед амидопирином.

Формула изобретения

1-Метил-2,3-(2,б )-экс7о-циклоексилено-1 -он-1,2,3,4-тетрагидрохиоксалин Формулы

К ()

Си бладающий анальсесйческой активностью.

2. Способ получения соединения по

1, отличающий с я тем, то четвертичную соль И-.метилхиноксаиния формулы () ЯхЕЗ де X — иодид, тозилат; водят во взаимодействие с енамином клогексанона формулы

С О де Y — СН, -О-; растворе пиридина.

3. Способ по п. 2, о т л и ч а юи и с я тем, что процесс проводят ри комнатной температуре.

Источники информации, принятые во нимание при экспертизе

1. хамана М. химия гетероцикличесих соединений. 1973, с. 1155. ж 513 Подписное