А. Н. Гринев, И. А. Харизоменова, F.. К. Панишева, Е. В. Толстикова, Н. C Богданова, И. С. Николаева, В, В. Петерс, Г. Н. Першин (71) Заявитель Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(гт,вЂ” БЕНЗОХИНОНИДИМИНО) вЂ” 4-ОКСО вЂ” 3,4вЂ”

ДИГИДРОТИИ10 (2,3-д) ПИРИМИДИНЛ,ОБЛАДАЮЩИЕ

ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

3,4-дигидротисно (2,3-d) пиримидина общей формулы

Изобретение относится к синтезу новых производных 3- (и-бснзохинонилимино) -4-оксо-3,4-дигилротиено(2,3-d) пиримидина, обладающих противовирусным действием, которые могут найти применение в медицине.

В ряду тиенопиримидинов известны соединения, действующие на центральную нервную систеиу,сердечно-сосудистую систему и др. (1), (2) и (3)

Однако среди тиснопиримидинов не обнаружены соединения, обладающие.противовирусной активностью.

Срсди веществ, обладающих противовирусным

/ действием, известен, например, 3,5,3,5-тетрабром/ /

-2,4,2,4-тетраоксидифенил, являющийся новым противовирусным средством, известный под названием теброфен (4) .

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, синтез веществ, обладающих противовирусной активностью, снижение токсичности противовирусных средств.

Поставленная цель достигается описываемыми производными 3- (и-бензохинонилимино)-4-оксоО

5 Ri N вЂ” N 0 вЂ” iт СН СОй1, (f ) 3 где п=1, R, вЂ” водород, метил, R2 вЂ” метил, зтил

Rq u Rq вместе могут означать триметилен, тетраметилен, или n = 1/2, R1 -- фенил, Яе вЂ” водород, илип=0, R, вЂ” фен ил, Яе вЂ” метил.

Способ получения указанных выше соединений основан на известном методе (5) и заключается в том, что соединение общей формулы

677345

I где R и 8> имеет укаэанные выше значения, подвергают взаимодействию с п-бензохиноном в уксусной кислоте.

Исходные соединения, используемые в данном процессе, описаны в литературе или их получают известными способами.

Конденсацию вышеуказанных исходных соединений можно проводить как при комнатной температуре, так и при нагревании до 118 С. В дан.о 15 ном процессе обычно используют уксусную кислоту с концентрацией от 40 до 100%, Предпочтительно процесс проводить при 8090 С с использованием 60%-ной водной уксусной

20 кислоты. При этом выход целевых продуктов

;составляет 60-86%. . Использование уксусной кислоты в данном процессе является необходимым условием, т.к. она играет специфическую роль, поскольку в других растворителях некислотного характера, - например, диоксане, водном диоксане, дихлорэтане, реакцию провести не удается. Реакция проходит с наибольшим выходом при использовании

60%-ной водной уксусной кислоты, при проведе нии реакции в ледяной уксусной кислоте выход производных 3- (п-бенэохинонилимино) -4-оксо-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина общей фор мулы 1 снижается до 30 o, а при использовании более разбавленной уксусной кислоты (40 o,50%) до 20-30 o.

При проведении конденсации производных

2-метил-Ç-амино-4.-оксо-3,4-дигидротиено (2,3-d)пиримидина общей формулы !! с п-бензохино, ном целесообразно брать избыток последнего, предпочтительно трехкратный. В случае использования молярных соотношений исходных соединений или двухкратного избытка п-бензохинона выход конечного продукта понижается соответ45 ственно до 50 вЂ” 55%, а при использовании четырехкратного избытка п-бензохинона выход не повышается.

Нижеследующие примеры иллюстрируют по лучение соединений формулы !.

Пример 1. Ацетат 2,5,б-триметил-3-(п-.бензохинонилимино) -4-оксо-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина.

К раствору 8,1 r (0,075 мол.) п-бензохинона в 30 мл 60 -нои уксусной кислоты прй переме 55 шивании при 80 вЂ” 90 С прибавляют раствор 5 r . (0,025 мол) 2,5,6-триметил-З-а!инно-4-оксо-3,4-дигидротиено (2,3-0)пиримидина в 50 мл 60% ной уксусной кислоты„нагретый до .80-90 С.

Реакционную массу оставляют стоять 20 часов при комнатной Температуре, Выделившийся осадок вышеуказанного ацетата отфильтровывают, промывают 60%-ной уксусной кислотой, сушат.

Выход целевого продукта 6,6 r (72%). т.пл.

190 вЂ” 191 С с разложением (уксусная кислота).

Спектр ПМР: (CDClq) 5 м.д. 2,37; 2,41;

2;47; (9Н, синглеты, 2,5,6 вЂ” СН,), 2,06 (4Н, син. глет, СНзСООН), 6,48; 6,69; 6,9; 7,47 (4Н, квартеты, 3-хинонилимино) .

ИК-спектр, vmax, см : 1690 (С=О) °

УФ-спектр, Лпщ„нм (!ЯЕ): 221(4,38)

270 (4,41), 445 (3,19)

Найдено%: С 56,46; Н 4,84; N 11,68; S 9,25, С, 7Н1 йз $04Вычислено%: С 56,81; Н 4,77; N 11,69;

S 8,92, Пример 2. Ацетат 2-метил-3-(п-бенэохинонилимино) -4-оксо- б-этил-3,4-дигидротиено. (2,3- d) пиримидина, К раствору 30,2 г (0,28 мол.) и-бенэохинона в 200 мл 60%-ной уксусной кислоты при переме цивании при 80 вЂ” 90 С прибавляют раствор

20 г (0,096 мол.) 2-метил-3-амино-4-оксо-6-этил-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина в 200 мл °

60%-ной уксусной кислоты, нагретый до 80вЂ”

90 С. Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 1, Выхо1! целевого продукта 28,6 г (83%), т.пл. 161 вЂ” 162 С с разложением (уксусная кислота) .

Спектр ПМР: (CCl4), 6 м.д: 7,08(1Н, синглет, 5H) 2,87 (2kI, квартет, б вЂ” СН2), 1,32 (ЗН, триплет, 6 вЂ” СНз), 2,41 (ЗН, синглет, 2 вЂ” СНз), 1,9 (4Н, синглет, СНзСООН), 6,46; 6,93; 7,59; 8;03 (4Н, квартеты, 3-хинонилимино) .

ИК-спектр, vmax, см : 1690 (C=O).

УФ-спектр, max> нм (ф 8 ): 221(4,43);

270(4,43); 430 (3,21).

Найдено,%: С 57; Н 4,78; и 11,29; S 8,85.

Ci н 1 !з!зО4 °

Вычислено,%: С 56,81; Н 4,77; N 11,69;

$8,92, Пример 3. Ацетат 2-метил-3-(п-.бензасинонилимино) -4-оксо-5-фенил-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина .

К раствору 9,72 (0,09 мол) п-бензохинона в 36 мл 60%-ной уксусной кислоты при переме:шивании при 80 вЂ” 90 С прибавляют раствор 6,75 r (0,03 мол.),2-метил-З-амино-4-оксо-5-фенил-3,4-дигидротиено (2,3-о) пиримидина в 70 мл 60%ной уксусной кислоты, нагретый до 80 вЂ” 90 С.

Реакцию и выделение вещества прово!гят в усло-, виях примера 1.

Выход целевого продукта 7,3 r (60%), т.пл.

121 вЂ” 122 С с разложением (уксусная кислота).

Спектр ПМР: (СС!4) 6 м.д: 7,38 (1Н,синглет.

6 вЂ” Н), 7,26 вЂ”. 7,49 (5Н, мульппшет, 5-Ph),2,42

677345

5 (ЗН, синглег, 2 вЂ” СНз) 6,41; 6,69; 7,11; 7,53 (4Н, квартеты, Ç-хинонилимино), 1,89 (4Н, синглеты, СНз СООН) .

ИК-спектр, vmsx, см : 1690 (C=O).

УФ-спектр, >max нм (4p Я ): 252 (4,43);

270 (4,40); 436 (3,21).

Найдено,%: С 64,05; Н 4,15; и 10,70; $8,38.

Сз1Н qйз$0а.

Вычислено,%: С 63,64; Н 4,03; N 11,13;

$8 49.. 1о

Пример 4. 2-метил-3-(п-бензохинонилимино) -4-оксо-5- фенил-6- метил-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидин.

К раствору 9,72 г (0,09 мол) п-бензохинона в 36 мл 60%-ной уксусной кислоты при переме- I5 шивании при 80 вЂ” 90 С прибавляют раствор 8 г (0,03 мол) 2-метил-3-амино-4-оксо-5-фенил-6-метил-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина в

160 мл 60%-ной уксусной кислоты, нагретый до 80 вЂ” 90 С. Реакцию и выделение вещества про- 20 водят в условиях примера 1.

Выход целевого продукта 11,7 г (83%),тлл.

179 вЂ” 180 С с разложением (уксусная кислота).

Спектр ПМР: (CDCI3), б м.д.: 2,35 (ЗН,синглет, 2 вЂ” СНз), 2,45 (3H, синглет, 6 вЂ” СНз), 6,36;

6,59; 6,83; 7,43 (4Н, квартеты, З-хинонилимино), 7,3 вЂ” 7,5 (5H, мультиплет, 5 вЂ” Ph), ИК-спектр, vox, см : 1700 (С=О).

Уф-спектор, Лиар<, нм (@6 ): 228 (4,43);

268 (443). 272 (421). 440 (320) 30

Найдено%: С 66,35; Н 4,40; N 11,07; $8,70.

СзоН1sйз$0з.

Вычислено,%: С 66,46; Н 4,18; N11,63; $8,87.

Пример 5. Ацетат 2-метил-3-(п-бензохино- З5 нилимино)-4-оксо-5,5-триметилен-.3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина.

К раствору 4,2 г (0,039 мол) п-бензохинона в 20 мл 60%-ной уксусной кислоты при перемешивании при 80 вЂ” 90 С прибавляют раствор 2,9r о 40 (0,013 мол) 2-метил-З-амино-4-оксо-5,6-триметилен-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина в 35 мл

60%-ной уксусной кислоты, нагретый до 80 вЂ” 90 С.

Реакцию и выделение вещества проводят в условиях примера 1. Выход целевого продукта 3,9 r (80%), t.nn.

198-199 С с разложением (уксусная кислота).

Спектр ПМР: (CDCI3), б м.д.: 2,47 (ЗН, сйн-,5, глет, 2 вЂ” СНз), 2,06 (4Н, синглет, СНзСООН), 2,95 (6Н, триплет, 5,6 вЂ” (СНз) з, 6,43; 6,76; 6,97; 7,48 (4Н, квартеты, З-хинонилимино).

ИК-спектр, vmqx, см ; 1690 (G=O).

УФ-спектр, Amax нм (ф Я ): 218 (4,33); 5у

273 (4,39); 446 (3,17).

Найдено,%: С 58,37; Н 4,10; N 11,69; S 8,37

С1 8 1 1 7 Из $04 °

Вычислено,% С 58,21; Н 4,61; N11,31; $8,63. б

Пример б. Ацетат 2-метил-3-(и-бензохино нилимино) -4-оксо-5,6-тетраметилен-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина.

К раствору 9,72 г (0,09 мол) п-бензохинона в 36 мл 60%-ной уксусной кислоты при переме шивании при 80 вЂ” 90 С прибавляют растворб,бЗг (0,03 мол) 2-метил-Ç-амико-4-оксо-5,б-тетраметилен-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина, в

66 мл 60%-ной уксусной кислоты, нагретый до

80 вЂ” 90 С. Реакцию и вьщеление вещества проводят в условиях примера 1.

Выход целевого продукта 9,9 г (86,7%); т,пл. 164 вЂ” 165 С с разложением (уксусная кис-. лота), пектр ПМР: (CDClq), б м.д, 1,84; 2,75;

2,95; (8Н, мультиплеты, 5,6 (CH )4) 2,46 (ЗН, синглет, 2 вЂ” СНз), 6,46; 6,69; 6,94; 7,46 (4Н, . квартеты, 3-хинонилимино); 2,06 (4Н, синглет, СНз С,ООН) .

ИК-спектр, vmzx см : 1690 (C=O).

УФ-спектр, Лпар, нм (@6): 221 (4,35);

270 (4,38); 300 (4,25); 446 (3,19), Найдено,%: С 58,99; Н 4,98; N 10,70; $8,31.

С) e i о Мз$0а.

Вычислено,%: С 59,20; Н 4,97; и 10,90;

$8,32.

Все соединения вЂ” производные 3- (п-бензохинонилимино) -4-оксо- 3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина обладают противовирусным действием. . Соединения этой группы были изучены в опы- тах in.vitro с вирусом гриппа А/PR 8/34 (HON1), Вещества в концентрации 1000: 100 и

10 мкг/мл соединяют с 1,10 и 100,50%-ными эмбриональными инфекционными дозами вируса (ЭИДзо). После часового контакта в пробиро ках при +14 С смесями заражают 9-ти дневные куриныеь. эмбрионы в аллантоисную полость.

Через 48 часов инкубации при 37 С результаты учитьвают в реакции гемагглютинации. Результа. ты испытаний приведены в таблице

Как видно из таблицы все вещества этой группы обладают выраженным противовирусным (вируцидным) действием в концентрации от

10 до 1000 мкг/мл и инактивируют 3,6 вЂ” 10

ЭИДзо вируса гриппа.

Токсичность веществ изучена на 135 белых беспородных мышах весом 20 r. ,Вещества вводят per os в 0,5 мл 1% крахмаль- ного геля ежедневно 1 рвэ в день в течение

5 дней. Вешества (1,2,3,5,6) переносятся без побочных явлений и не вызьвают гибели живою ных в дозах 125 вЂ” 2000 мг/кг. I Dsp для мьппей составляет 4000 мг/кг веса животного.

Для соединения У 4 вЂ” полуацетат - Meran-3(п-бензохинониламина)-4-оксо-5-фенил-3,4-дигидротиено- (2,3-d) пиримидина-максймально переносимая доза составляет 500 мг/кг. I Оз,pвЂ”

1000 мг/кг.

677345

20 единения

10 мкг/мл

ЭИД, о

10 не акт.

10 не акт. не акт.

l0 не акт. не акт.

3,6 не акт. не акт.

10 не акт.

Гаким образом, большинство изученных соединений этой химической группы мало токсичны.

Химиотерапевтическая активность веществ

in vivo изучена на модели гриппозной пневмонии мышей, вызванной вирусом гриппа А 2

5 (Бетезда (H2 N2).

Вещества вводят per os в объеме 0,5 мл 1%ного крахмального гели за 1 час до заражения и далее ежедневно 1 раз в день в течение 4 дней, Так, предварительное изучение соединения iÎ

N 3 вЂ” ацетат 2-метил-3- (п-бензохинонилимино)-4-оксо-б-этил-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина, проведенное на 100 мышах, зараженных одной 80%-ной летальной дозой вируса гриппа (11.Д„,), показало, что вещество, введенное вышеуказанным способом, обеспечивает 100%-ную выживаемость мышей при использовании вещества в дозе 2000 мг/кг и 50%-ную выживаемость в дозе 1000 мг/кг.

Нредварительное изучение соединения Р 1вЂ” ацстат 2,5,6-триметил-3- (и-бензохинонилимино)-4-оксо-3,4-дигидротиено (2,3-d) ииримидина, проведенное на 140 мышах, показало, что ве25 шество в дозе 2000 мг/кг предохраняет от гибели 50% мни ей при заражении 1LQs< в меньших дозах (1000, 500 и 200 кг/кг) не оказывает химиотерапевтического действия.

1. Ацетат 2,5,6-триметил-3- (и-бензохинонилимино) -4- оксо- 3,4- дигидротиено (2,3- с1) пиримидина

2. Ацетат 2-метил-3(п-бензохинонилимино)-4-оксо-5,6-тетраметилентиено (2,3- d) пиримидина

3. Ацетат 2- метил-3- (и- бензихинонилимино) -4-оксо-6-эгил-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина

4,Полуацетат 2-метил-3- (и-бензохинонилимино) -4-оксо-5-фенил-3,4-дигидротиено (2,34) пиримидтп а

5. Ацетат,2-метил-3- (и-бензохинонилимино)-4-оксо-5,6-триметил-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина

6. 2,6-Диметил-3- (п-бензохинонилимино) -4-оксо° 5- фенил-3,4-дигидротиено (2,3- d) пиримидина

Соединение N 6 вЂ” 2,6-диметил-3- (п-бензохинонилимино)-4-оксо-5-фенил-3,4-дигидротиено(2,3-д)пиримидина в дозе 4000 мг/кг химиотерапевтического действия не оказывает.

При сравнении с известным противовирусным препаратом теброфен (3,5,3,5-тетрабром-2,4-2,4t

-тетраоксилифенил) заявленные соединения обладают меньшей токсичпостью.

Максимально переносимая доза теброфена для белых беспородных мышей при виутримышечном введении 1 раз в день в течение 7 дней составляет 60 мг/кг вЂ” L Д о равна 125 мг/кг.

Вируцидная активность заявляемых соединений сходна с вируцидной активность тсброфсна (4).

Кроме того, теброфен в опытах in vivo c лечением пневмонии мышей, вызванной вирусом гриппа, не обладает химиотерапевтическим дей-, ствием при введении его в максимально переносимой и меньших дозах.

Среди заявленных соединений 2 вещества N 3 (Аце1ат 2-метил-3- (и-бензохинонилимино) -4-ок сь-6- этил- 3,4-дигилротиено (2,3- d) пи римидин и

N I (Ацетат 2,5,6-триметил-З- (и-бензохинонилимино) -4-оксо-3,4-дигидротиено (2,3-d) ииримидина1- оказывают химиотерапевтическое действие при гриппозной пневмонии мышей, что является их важным преимуществом перед теброфеном.

677345

Составитель В. Назина

Texpep, С. Мигунова Корректор С. Шекмар

Редактор Н. Столбова

-4.!

Тирйк 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьпий

11 3035, Москва, Ж-35,. Раушская наб., д. 4/5

Заказ 8686/74

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Формула изобретения

Производные 3- (n-бенэоинонилимино)-4-ок со-3,4-дигидротиено (2,3-d) пиримидина общей формулы

О ,я п(СН,абак}, CH где и =1, R, вЂ” водород, метил, R, вЂ” мепит, этил, R, вЂ” фенил, R> и R2 вместе могут означать триметилен, тетраметилен,илн n = 1/2, R вЂ” фенил, Rq вЂ” водород, 0ь. Я, вЂ” фенил, Я2 вЂ” метил, обладающие противовирусным действием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .. 1. Патент США Р 3635965, кл. 260-247,1, 1972, 2. Заявка ФРГ Н 2032686, кл, 12 р 7/01, 1972.

3. Заявка ФРГ У 2032687, кл. 12 р 7/01, 1972.

4. Богданова Н, С.,Першин Г. Н., Николаева

И. С. Изучение противовирусного действия теброфена, Сборник трудов ВНИХфИ "Новые,хй15 миотерапевтические препараты для лечения больных инфекционными заболеваниями", выпуск„Ч

Москва, 1976, с. 37 вЂ” 44.

5. Заявка ФРГ У 2429923, кл. С 07 0 207/50, 1975.