Соли тетрагидрохинолинолиновых производных гуанидина, обладающие симпатолитической активностью

Авторы патента:

C07D215/16 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K31/47 - хинолины; изохинолины

1. Соли тетрагидрохинолиновых пройзводнЬк гуанидииа общей формулы!!снгШС<''"-'^'«TS1H2где если R означает водород, метилили метоксигруппа, R - водород или нитрогруппа,то Х-НС1, п » 1; если R,R -водород, то х^Н SO. »п - 1/2,обладающие симпатолитической активностью.2. Гидрохлорид 7-нитро-1',2,3,4- - тетрагвдрохинолил - 2 - метил - гуанидина.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) 725411 А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К дВто СН0МУ СВИДЕтЯЛжтВ

СНРНСФ и н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОТ-ТЕНИй И ОТКРЫТИЙ (21) 2675949/23-04 (22) 19.10.78 (46) 23. 11.86, Бюл. У 43 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (72) В.Ф. Васильева, Б.А. Медведев, В.А. Галицина, В.И. Шведов и N.Ä.Mam" ковский (53) 547.831.7(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. 1977, с. 272. (54) СОЛИ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА, ОБПДАЮЩИЕ

СИМПАТОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) 1. Соли тетрагидрохинолиновых йройзводньм гуанидина общей формулы|:

ping. С 07 D 215/16, А 61 К 31/47 где если R означает водород, метил или метоксигруппа, R вЂ” водород или нитрогруппа, то х-НС1, и 1; если R,R -водород, то х Н 80 п * 1/2, обладающие симпатолитической актнвл ностью, 2. Гидрохлорид 7-нитро-1,2,3,4вЂ” тетрагидрохинолил вЂ” 2 вЂ” метил - гуа- Е нидина.

4 7254

Изобретение касается новых биологически активных соединений, а именно солей тетртгидрохинолиновых производных гуанидина, обладающих симпатолитическими свойствами, т.е, способностью блокировать проведение нервного возбуждения череЯ адренэргические окончания симпатических нервов. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения 10 предлагаемых веществ в медицинской практике.

Ближайшим аналогом заявляемых со.единений по структуре и фармакологивЂ” ческому действию является симпатоли- 15 тический препарат октадин вЂ” сульфат -(N-азациклооктил) этилгуанидина формулы А:

11 3 выходы предлагаемых соединений приведены в таблице 1.

Предлагаемые соединения общей фор мулы 1, где получают взаимодействием основания..

2-аминометил-1,2,3,4-тетрагидрохино« лина формулы II.

Я сн,мн, где R u R имеют указанные значеХ ния, с гидрохлоридом 3,5-диметил-)-гуанилпиразола формулы III: а) R--CH> б) В.=СН О

B) R=H

R =Н х=ЙС1 !

R =H х=НС1

К =NO х НС1

n=1

n=1 применяемый для понижения артериального давления при гипертонических состояниях t 1).

Недостатком октадина являются вызываемые им побочные явления, в частности диарея, обусловленная усилением перистальтики кишечника вследствие блокады адренергических симпатических нервных окончаний последнего.

Цель изобретения вЂ” расширение арсенала средств, обладающих симпатолитическтт свойствами с меньшими по 35 бочными явлениями,и с меньшей токсичностью.

Цель достигается новой химической структурой тетрагидрохинолиновых про40 изводных гуанидина общей формулы Т:

ЫН (x j, сн кнс

1ЯН где если R вЂ” водород, метил или метоксигруппа,!

Р вЂ водород или нитрогруппа, то х = НС1, n = 1;

I.если R,R - водород, то х = Н 80 и 1/2.

Названные соединения являются кристаллическжчи веществами, устойчивыми при хранении, растворимыми в воде, водные растворы их имеют нейт- ральную реакцию. Температуры плавления, данные элементного анализа и!

C=NH HC1

NH2

Реакцию проводят в среде безводного спирта, предпочтительно в среде абсолютного этилового спирта, в атмосфере, исключающей CO, при температуре 70-100 С.

Первичный амин берут в избытке от 1 до 207, предпочтительно 15Х.

Продукт реакции промывают абсолютным эфиром от 3,5-диметилпираэола, образующегося в качестве побочного продукта. т

Соединение формулы I где R = R = вЂ” Н, х вЂ” 1/2 Н Я04, получают взаимодействием основания 2-аминометил-1, 2,3,4-тетрагидрохинолина общей формулы II, где Г = R = Н, с сульфатом

Б-метилизотиомочевины в водно-спиртовой среде при 90-100 С.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение заявляемых соединений.

Пример 1. Получение гидрохлорида 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (Ia).

Растворяют 1,45 г (0,007 моль) очищенного 2-аминометил-7- нитро-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина в 20 мл абсолютного спирта в колбе, снабженной трубкой с натронной известью для защиты от СО воздуха. При нагревании раствора на кипящей водяной ба725411 не добавляют из капельной воронки в течение 5-10 мин раствор 1,1 г (0,0063 моль). гидрохлорида 3,5-.днметил-1-гуанилпиразоля в 10 мл абсолютного спирта. Продолжают нагревание 1,5 ч. Смесь упаривают досуха, осадок промывают абсолютным эфиром и получают. 1,67 г гидрохлорида 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (1в) (92,8X) 10 считая на гидрохлорид 3,5-диметил-1-гуанилпиразола.

Пример 2. Получение гидрохлорида б-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (1б). 15

К насыщенному водному раствору

1,97 г (0,00?45 моль) очищенного дигидрохлорида 2-аминометил-6-метокси-i,2,3,4-тетрагидрохинолина добавляют 10-20 мл бензола и затем 407. раст-20 вор Na0H до рН 9-10. Экстрагируют бензолом 3 раза, объединенный экстракт сушат над КОН и упаривают. Получают 0,91 г (0,0047 моль) оснований

2-аминометил-б-метокси-1,2,3,4-тетра- -5 гидрохинолина. Полученное основание растворяют в 15 мл абсолютного спирта, нагревают на кипящей водяной бане и добавляют из капельной ворон ки раствор 0,8 (0,0046 моль) гидро- Зо хлорида 3,5-диметил-1-гуанилпиразола в 8 мл абсолютного спирта. Смесь нагревают на кипящей водяной бане-<1,5 ч, упаривают, охлаждают1 осадок промывают абсолютным эфиром. Получают 35

1,15 г гидрохлорида б-метокси-1,2,3, 4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (1б), Пример 3. Получение гемисульфата 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-ме- 4р тилгуанидина (1г).

Смешивают 1,62 г (0,01 моль) перегнанного 2-аминометил-1,2;3,4«òåò" рагидрохинолина и 1,39 г (0,01 моль) сульфата S-метилозотиомочевийы в

15 мл 50 -ного спирта. Смесь нагреваютпри 90-100 С до прекращения выделения метилмеркаптана (< 8 ч), упаривают досуха, осадок промывают абсолютным спиртом (5-7 мл). Поручают 2,4 r гемисульфата 1;2,3,4-тетрагидрохинолил-.2-метилгуанидина (1r).

Физико-химические данные соединений по примерам 1-3 представлены в таблице 1.

У заявляемых соединений обнаруже- на способность блокировать адренергические нервные окончания, т.е. симпатолитические свойства. По сравне нию с известным препаратом октадином у всех заявляемых соединений отсут" ствует побочное действие.

В ряду предлагаемых соединений. особенно следует отметить гидрохлорид

7-нитро-1,2,3 4-тетрагидрохинолил-2:-метилгуанидина (1в), который наряду с указанной активностью обладает вдвое меньшей токсичностью, чем октадин.

Результаты изучения биологической ь активности заявляемых химических соединений представлены в таблице 2.

Положительный эффект предлагаемого изобретения состоит в том, что заявляемые новые соединения - соли тет-. рагидрохинолиновых производных гуанидина расширяют арсенал средств, обладающих симпатолитической актив.ностью и при этом имеют меньшее побочное действие.

725411 м м

° I О

О\ о л

С 1

СЧ

О1 м

О л л сО

Ф О л ч (Ч

LCI л л. (/l л (Ч л

СЧ л

ЧЭ л в О"

СО м