8-( -метил - -пропинил-2)-аминометилхинолин как ингибитор моноаминоксидазы и способ его получения

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ пп 550385

Своза Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 22.09.75 (21) 2173328/04 (51) М. Кл.з С07D 215/16;

А 61К 31/47 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 15.03.77. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 24.06.77

Государственный комитет

Совета Мииистров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.831.7.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Г. А. Давыдова, И. А. Редькин, A. И. Точилкин, В. 3. Горкин, И. В. Веревкина, К. К. Шатемирова, М. Д. Машковский и Н. И. Андреева

Институт биологической и медицинской химии АМН СССР (71) Заявитель (54) 8-(N-МЕТИЛ-N-ПРОПИНИЛ-2)АМИНОМЕТИЛХИНОЛИН

КАК ИНГИБИТОР МОНОАМИНОКСИДАЗЪ|

И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к ингибиторам моноаминоксидазы (ИМАО), применяемых в медицине при лечении сердечно-сосудистых и психических заболеваний, и принадлежит к соединениям ряда хинолина.

Новое предлагаемое соединение представляет собой 8 - (iV - метил - N — пропинил-2)аминометилхинолин (1) Соединение 1 в патентной и научной литературе не описано.

Соединение 1 проявляет значительно большую биологическую активность по,сравнению с известными соединениями аналогичного действия, такими, как например 1 - (N - метилN - пропинил - 2)аминометилнафталин, N-метил †.N - пропинил - 2 - бензиламин (паргилин) или 2 — (N - метил — Х - пропинил-2)аминометилпиридин (1, 2).

Отличительные особенности соединения I: сочетание в его строении хинолинового ядра и группировки N - метилпропаргиламина в положении 8 хинолина; высокая биологическая активность, значительно большая по сравнению с паргилином или указанным аналогом ряда нафталина (торможение окислительного дезаминирования при концентрации ингибито5 ра в 100 раз меньшей); выраженная избирательность действия — преимущественное торможение окислительного дезаминирования серотонина (IIQ сравнению с р-фенилэтиламином); последнее может иметь значение при

1О избирательном блокировании отдельных форм моноаминоксидазы.

ИМАО, обладающие таким действием, применяются при лечении заболеваний,,сопровождающихся нарушением обмена. биогенных

15 аминов (депрессивные состояния, гипертония) . Сравнительные данные ингибирующей активности и избирательности действия in

vitro соединения 1 и его прототипов приведены в таблице.

20 Фармакологическое исследование соединения 1 также указывает на его высокую активность как ИМАО. Соединение 1 оказывает значительное фармакологическое антимоноаминоксидазное действие уже в дозах 5—

25 25 мг/кг при относительно малой токсичности (ЛД1о 375 мг/кг). Так, оно усиливает судорожное действие триптамина, 5 - окситриптофана, а также прессорные эффекты биогенных аминов. Заявляемое соединение является

$50385 также сильным антагонистом резерпина, тетрабеназина и потенцирует эффекты адренергических веществ. Выраженная фармакологическая активность соединения I, по-видимому, связана с его влиянием на метаболизм биогенных аминов.

Способ получения соединения формулы 1 новый заключается в конденсации соединения общей формулы II

I JQJ

Сн,л где A — галоген или группа — iVHCH>, с соединением общей формулы III

В с Н2 С=СН где  — хлор, когда А — группа NHCHg или

 — группа формулы — NHCH>, когда

А — галоген.

Реакцию взаимодействия соединений 11 с соединениями III можно осуществлять без растворителя или в присутствии растворителя, например низших спиртов или ацетона. Полезно применять вспомогательное основание для связывания выделяющегося в результате реакции галогенводорода. В качестве такого основания могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, например углекислый калий.

Прим ер 1. К смеси 1,72 г (0,01 моля)

8 - (Ч вЂ” метил) аминометилхинолина (3) и

0,69 г (0,005 моля) углекислого калия в 50 мл ацетона прибавляют по каплям при хорошем размешивании при комнатной температуре

0,74 г (0,01 моля) хлористого пропаргила в

10 мл ацетона. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном.

Фильтрат упаривают в вакууме, получая в остатке 1,7 г (80%) 8 - (iV - метил-,N-пропинил - 2)аминометилхинолина в виде слегка желтоватых пластинок с т. пл. 55 — 57 С (из гексана).

Найдено, %: N14,,01,,13,80.

С<4Нi4Ng.

Вычислено, %: N 13,31.

Дигидрохлорид 1 (получен действием хлористого водорода в эфире) представляет собой белые кристаллы с т. пл. 189 — 190 С (c разложением из этанол — ацетона).

Найдено, %: С 59,10, 59,19; Н 6,08, 6,21;

Cl 24,59, 24,80; N 10,40, 10,11.

Ci4HigClgNg

Вычислено, %: С 59,34; Н 5,68; Cl 24,68;

N 9,88.

vc= с-н.3220 см, в таблетках НСl (3%).

П р и м ер 2. a) К IO мл этанольного раствора 1,4 r(0,,02 моля) N - метилпропаргиламина прибавляют по каплям при хорошем размешивании 0,22 г (0,001 моля) 8 - бромметилхинолина в 10 мл этанола и оставляют при комнатной температуре на 1 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 10 мл воды, подщелачивают 10%-ной водной щелочью и экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт сушат над сульфатом нат5 рия и упаривают, получая 0,2 r (95%) соединения I, т. пл. 55 — 57 С; дигидрохлорид, т. пл.

189 †1 С (с разложением из этанола †ацетона). б) Из 8 - хлорметилхинолина, пользуясь

10 теми же соотношениями реагентов, что в примере 2а и, нагревая реакционную смесь в течение 1 ч при 50 С, получают основание 8-(Nметил - N — пропинил - 2) аминометилхинолина с выходом 71%, т. пл. 55 — 57 С; дигидро15 хлорид, т. пл. 188 — 190 С (с разложением).

П р и м ер 3. К 2 г (0,3 моля) N-метилпропаргиламина небольшими порциями, хорошо размешивая, прибавляют 0,65 г (0,003 моля) 8 - бромметилхинолина и оставляют

20 реакционную смесь при комнатной температуре на 30 мин. Дальнейшая обраоотка реакционной смеси, как в примере 2. Получают основание 8 — (N - метил — N — пропинил - 2) амипометилхинолнна с выходом 80%, т. пл.

25 дигидрохлорида 189 С (с разложением из этапола — эфира) .

Формула изобретения

30 1. 8 - (N - метил - iV — пропинил - 2)аминометилхинолин формулы 1

Я3

Сн-,и-Щ;r, Ù сн, как ингибитор моноаминоксидазы.

40 2, Способ получения соединения по п, 1, отл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II сн,л где А — галоген или группа формулы

-МНСН„ подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

 — СН,— С=CH, где  — хлор, когда А — группа формулы. — ЧНСН, или  — группа формулы —,КНСНз, когда

Л вЂ” галоген, с выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. I . R. Swett и др,, Ann. N. G. Acad. Sci., 1963, 107, Art. 3, 891. «Structure — activity relations in the pargyline series», 5 50385

Составитель Ф. Михайлицын

Техред И. Карандашова

Корректор Н. Аук

Редактор Л. Емельянова

Заказ 903,2 Изд, Ко 326 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2. С. А., 1964, 61, 13290 à «N-Mebhyl-N-arylmebhyl-2-ргорупу1-amines».

3. E. P. Adams, F. P. Doyle, G. Н. Nayler, Dialkylaminoalkylquinoiines, J. Chem. S oc., 1957, 3066 .